鸟苷酸环化酶 1，可溶性，α-3

可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）是一种异二聚体蛋白，由 α 亚基如 α-1（GUCY1A3）和 β 亚基，通常为 β-1（GUCY1B3；139397 ）组成，催化 GTP 转化为第二信使 cGMP。它是一氧化氮和硝基血管扩张药物的主要受体（Zabel 等人，1998 年）。

▼ 克隆与表达

朱利等人（1992）从成人大脑中克隆了编码鸟苷酸环化酶 α-3 和 β-3（GUCY1B3）亚基的人类基因。扎贝尔等人（1998）对Giuili 等人报道的 α-3 和 β-3 cDNA 克隆进行了重新测序（1992）并更正了 α-3 亚基的序列。他们预测 α-3 和 β-3 蛋白的分子量分别为 77.5 kDa 和 70.5 kDa。基于这个修改后的序列，Zabel 等人（1998）确定 α-3 基因是大鼠和牛 α-1 基因的人类同源物。

通过免疫印迹分析，Zabel 等人（1998）表明 α-3 和 β-3 基因都在皮层和肺中表达，在小脑中表达的程度较低。

▼ 基因功能

Russwurm 和 Koesling（2002）回顾了异二聚体一氧化氮敏感鸟苷酸环化酶（NOGC）的 2 种异构体，α-1/β-1 和 α-2（GUCY1A2; 601244 ）/β-1。

Mergia 等人使用定量实时 PCR 和蛋白质印迹分析来检查小鼠中 NOGC 的表达（2003）发现 α-2/β-1 同种型在脑中的表达最高，在肺中表达显着，在所有其他检查的组织中表达较低。大脑中 α-1/β-1 和 α-2/β-1 异构体的水平相当，但 α-1/β-1 是检查的所有其他组织中的主要异构体。总体而言，肺的 NOGC 含量最高。Mergia 等人（2003）提出 α-2/β-1 异构体可能在突触传递中起作用。

GUCY1A3 在血管系统中含量丰富，可调节平滑肌细胞松弛和血管张力。在血小板研究中，Herve 等人（2014）发现 GUCY1A3 还具有调节血小板功能的作用，在不同情况下作为血小板活化的刺激物和抑制剂。

▼ 测绘

通过原位杂交，Giuili 等人（1993）将 α-3 和 β-3 可溶性鸟苷酸环化酶基因对应到染色体 4q32。贝伦兹等人（2000）通过 FISH 将 GUCY1A3 基因对应到 4q31.1-q31.2。

▼ 分子遗传学

烟雾病 6 伴或不伴贲门失弛缓症

Herve 等人在 3 个患有 moyamoya disease-6 伴贲门失弛缓症（MYMY6; 615750 ）的近亲家庭中受影响的成员（2014）鉴定了 GUCY1A3 基因中的 3 个不同的纯合截断突变（ 139396.0001 - 139396.0003）。前 2 个家族的突变是使用纯合子图谱和全外显子组测序的组合发现的。患者在婴儿期或儿童早期出现严重的贲门失弛缓症。每个家庭至少有 1 名患者随后发展为缺血性中风，脑成像与烟雾病或颅内血管病一致。更多可变的血管特征包括高血压和雷诺现象。患者血小板的功能研究表明可溶性鸟苷酸环化酶途径的功能丧失。赫维等人（2014）假设一氧化氮/鸟苷酸环化酶受体/cGMP途径的破坏可能导致敏感部位的异常血管重塑，层流中断，例如颈内动脉分叉。贲门失弛缓症可能是由于 NO 信号通路未能放松食管下括约肌所致。

通过对来自欧洲血统无关家庭的 96 名烟雾病先证者进行外显子组测序，Wallace 等人（2016）确定了 2 例 GUCY1A3 基因复合杂合、功能丧失突变的患者（ 139396.0004 - 139396.0007 ）。在这两名患者中，一个等位基因预计会导致单倍体不足，另一个预计会产生突变的蛋白质。一名患者还患有贲门失弛缓症和高血压，而另一名患者在 3 岁时患有高血压但未诊断出贲门失弛缓症。

预防高原肺动脉高压

威尔金斯等人（2014）对生活在海拔 2,400 至 3,800 米的 24 名无关的吉尔吉斯高地人进行了测序。12 人的平均肺动脉压升高，12 人的平均肺动脉压正常，平均年龄分别为 54 岁和 52 岁。通过全外显子组测序，作者确定了 33 种新的或罕见的潜在致病变异，这些变异仅在 3 名或更多患有高原肺动脉高压的受试者或 3 名或更多平均肺动脉压正常的高地人中发现。一个错义突变是由 GUCY1A3 基因中基因组坐标 chr4:156,651,348 处的 G 到 A 转换引起的，导致 ala680 到 thr（A680T）替换（rs201558687）。这种变异出现在 3 名平均肺动脉压正常的受试者中。与野生型相比，携带该变体的蛋白质在报告细胞中的表达导致更高的 cGMP 产生，并且携带该变体的纯化蛋白质在体外表现出对一氧化氮的增强敏感性。威尔金斯等人（2014）得出结论，该变体可能有助于预防高原肺动脉高压，并支持可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）作为降低高原人类肺动脉压的药理学靶标（见178400）。

▼ 命名法

扎贝尔等人（1998）提出重命名人类 α-3 基因可溶性鸟苷酸环化酶 α-1。

▼ 等位基因变体（ 7个精选示例）：

.0001 MOYAMOYA 6 贲门失弛缓症
GUCY1A3，IVS7DS，GA，+1
Herve 等人在 4 名同胞中，由近亲阿尔及利亚父母所生，患有烟雾病 6 和贲门失弛缓症（MYMY6；615750）（2014）鉴定了 GUCY1A3 基因（c.1086+1G-A）的内含子 7 中的纯合 G 到 A 转换，预计会导致异常剪接。使用纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的突变通过 Sanger 测序得到证实。该突变与家族中的疾病分离，并且不存在于 dbSNP 或 Exome Variant Server 数据库中。预计该突变会导致蛋白质功能完全丧失。

.0002 MOYAMOYA 6 贲门失弛缓症
GUCY1A3、ARG349TER
Herve 等人的 2 个姐妹，由近亲出生，患有 moyamoya disease-6 伴贲门失弛缓症（MYMY6；615750）（2014）鉴定了 GUCY1A3 基因外显子 7 中的纯合 c.1045C-T 转换，导致 arg349-to-ter（R349X）取代。使用纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的突变通过 Sanger 测序得到证实。该突变与家族中的疾病分离，并且不存在于 dbSNP 或 Exome Variant Server 数据库中。

.0003 MOYAMOYA 6 贲门失弛缓症
GUCY1A3，1-BP DEL，1170A
Herve 等人的 2 个兄弟，由近亲出生，患有 moyamoya disease-6 伴贲门失弛缓症（MYMY6；615750）（2014）鉴定了 GUCY1A3 基因中的纯合 1-bp 缺失（c.1170delA），导致移码和过早终止（Glu391LysfsTer19）。来自患者的血小板裂解物未显示可检测到的 GUCY1A3 或 GUCY1B（见139397）。ADP 刺激下的血小板活化、聚集、分泌和粘附受损，表明 GUCY1A3 功能丧失。一氧化氮对 cGMP 合成没有影响，在胶原蛋白存在的情况下对血小板聚集没有抑制作用，也表明信号通路的功能丧失。

.0004 烟雾病 6
GUCY1A3、CYS517TYR
通过对一名患有烟雾病（MYMY6； 615750）和高血压但未诊断为贲门失弛缓症的欧洲血统的 3 岁女孩（MM149 家族）进行外显子组测序， Wallace 等人（2016）确定了 GUCY1A3 基因中 2 个突变的复合杂合性：一个 c.1550G-A 转换（c.1550G-A，NM_000856.5）负责在一个高度保守的残基处进行 cys517 到 tyr（C517Y）取代在鸟苷酸环化酶结构域和 2 bp 缺失（c.334_335delGA；139396.0005）负责移码（Glu112fs）。通过 Sanger 测序证实了这些突变。在 ESP 和 ExAC 数据库中未发现错义变体，预计会破坏蛋白质功能。在生化研究中，错义突变导致一种蛋白质对一氧化氮信号的反应明显减弱，并降低了 cGMP 的产生。

.0005 烟雾病 6
GUCY1A3，2-BP DEL，334GA
为了讨论 GUCY1A3 基因中的 2 bp 缺失（c.334_335delGA，NM_000856.5），导致移码（Glu112fs），这是在华莱士等人的无贲门失弛缓症的烟雾病患者的复合杂合状态下发现的（2016），见139396.0004。

.0006 MOYAMOYA 病 6 伴贲门失弛缓症
GUCY1A3、ARG42TER
通过对一名患有 6 型烟雾病（MYMY6；615750 ）的欧洲血统男性（MM041 家族）进行外显子组测序，Wallace 等人（2016）确定了 GUCY1A3 基因中 2 个突变的复合杂合性：c.1258C-T 转换（c.1258C-T，NM_000856.5），导致 arg42 到 ter（R42X）替换，以及 c. 1594G-T 颠换，导致 gly652-to-ter 取代（G652X；139396.0007）。通过 Sanger 测序证实了这些突变。R42X 变体在 ESP 数据库中的次要等位基因频率为 0.008%，预计会导致无义介导的 mRNA 衰变（NMD）。在 ESP 数据库中未发现 G652X 变体，预计不会导致 NMD。

.0007 MOYAMOYA 病 6 伴贲门失弛缓症
GUCY1A3、GLY652TER
讨论 GUCY1A3 基因中的 c.1594G-T 颠换（c.1594G-T，NM_000856.5），导致 gly652-to-ter（G652X；139396.0008），在患者的复合杂合状态下发现Wallace 等人的烟雾病和贲门失弛缓症（MYMY6; 615750 ）（2016），见139396.0006。