GADD45, α

电离辐射可以诱导哺乳动物和其他真核细胞中的特定基因。两个这样的基因（通常称为GADD45和GADD153（126337））在人类和仓鼠细胞中被紫外线辐射和烷基化剂强烈而协调地诱导（这些基因被命名为GADD，以“诱导生长停滞和DNA损伤”。）Papathanasiou等（1991）发现人细胞中的X射线强烈诱导了GADD45而不是GADD153。用已知的蛋白激酶C激活剂治疗后未见诱导作用（参见PKCA，176960）。因此，GADD45是唯一已知的X射线反应基因，其诱导作用不是由PKC介导的。对人和仓鼠cDNA克隆的序列分析表明，该基因已高度保守，并编码一种新的165个氨基酸的多肽，在2个物种中96％相同。Papathanasiou等在4位共济失调-毛细血管扩张患者的细胞系中（208900）（1991）证明与正常相比，X射线对GADD45 mRNA的诱导减少。

细胞遗传学位置：1p31.3
基因座标（GRCh38）：1：67,685,200-67,688,333

应激反应性p38（参见MAPK14; 600289）和JNK（参见MAPK8; 601158）丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径调节细胞周期和细胞凋亡。人类MAP3K，MTK1（MAP3K4; 602425）介导p38和JNK的激活，以响应环境压力。Takekawa和Saito（1998）通过使用酵母2杂交方法筛选胎盘cDNA文库，孤立出了编码3种相关蛋白cDNA（GADD45A，GADD45-β（GADD45B; 604948）和GADD45-γ（GADD45G; 604949）），它绑定到MTK1的N端域。GADD45A，GADD45B和GADD45G具有55至58％的氨基酸同一性。这些蛋白质在体内和体外均激活MTK1激酶活性。所有3个GADD45样基因都是由环境胁迫诱导的，包括甲磺酸甲酯，紫外线和伽马射线辐射。GADD45样基因的表达诱导p38 / JNK激活和凋亡，这可通过共抑制性抑制性MTK1突变蛋白的共表达而部分抑制。Northern印迹分析检测到心脏，骨骼肌和肾脏中1.4kb GADD45A转录本的中等表达，而在脑，胎盘，肺，肝和胰腺中几乎没有表达。竹川和斋藤（1998）有人提出，GADD45样蛋白可通过MTK1介导p38 / JNK途径对环境压力的激活。

▼ 基因功能
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史密斯等（1994年）发现GADD45结合PCNA或增殖细胞核抗原（176740），细胞周期蛋白依赖性激酶复合物的正常成分以及一种参与DNA复制和修复的蛋白质。GADD45体外刺激DNA切除修复，并抑制细胞进入S期。这些结果将GADD45建立为依赖p53（191170）的细胞周期检查点与DNA修复之间的联系。

使用针对重组蛋白的抗体，Carrier等（1994）证明GADD45主要是核蛋白。Kearsey等（1995）也显示了GADD45是一种核蛋白，在正常组织，特别是在静止细胞中广泛表达。使用细胞同步方法，他们表明GADD45水平在细胞周期的G1期最高，而在S期则大大降低。他们提供了GADD45与细胞周期抑制剂p21（Cip1）直接相互作用的证据（116899）。与PCNA的相互作用对于调节细胞周期和抑制DNA复制也可能很重要。

使用不同水平的良性痣和黑色素瘤的差异表达和免疫组化分析，Korabiowska等（1997年）观察到p53阴性和GADD34（PPP1R15A; 611048），GADD45和GADD153在所有痣中的高表达。然而，在黑色素瘤中，随着克拉克黑色素瘤厚度的增加，p53表达增加而GADD表达降低。患者生存时间与p53阳性呈负相关，与GADD45和GADD153表达呈正相关。Korabiowska等（1997年）得出结论，GADD蛋白在痣向黑色素瘤的恶性转化中起重要作用。

Tran等（2002）证明哺乳动物FOXO3A（602681）在细胞周期的G2-M检查点起作用，并触发受损DNA的修复。通过基因阵列分析，发现FOXO3A调节了几个基因的表达，这些基因调节了细胞在G2-M检查点对应激的反应。生长停滞和DNA损伤应答基因GADD45A似乎是FOXO3A的直接靶标，它介导了部分FOXO3A对DNA修复的作用。Tran等（2002年）得出结论，在哺乳动物中，FOXO3A通过诱导DNA修复来调节细胞对应激的抵抗力，从而也可能影响生物体的寿命。

Bruemmer等（2003）提出了证据，PPARG（601487）配体通过GADD45在人冠状动脉血管平滑肌细胞中诱导胱天蛋白酶介导的凋亡。GADD45启动子的缺失分析显示，在转录起始端附近-234和-81 bp之间的区域包含OCT1（164175）元素，对于PPARG配体介导的GADD45启动子的诱导至关重要。PPARG激活诱导OCT1蛋白表达和DNA结合，并刺激由多个OCT1元件驱动的报告质粒的活性。Bruemmer等（2003年）结论认为，PPARG的激活至少可以通过诱导OCT1介导的GADD45转录而导致血管平滑肌细胞凋亡和生长停滞。

拉尔等（2006）发现AUF1（HNRNPD; 601324）和TIAR（TIAL1; 603413）与HeLa细胞中GADD45A的3-prime UTR相互作用。AUF1降低了GADD45A mRNA的稳定性，而TIAR抑制了GADD45A的翻译。在遗传毒性胁迫后，AUF1和TIAR从GADD45A mRNA解离，从而增加GADD45A mRNA的稳定性和翻译。拉尔等（2006年）得出结论，转录后的GADD45A抑制会导致DNA损伤后其上调。

Barreto等（2007年）表明，GADD45A是一种参与维持基因组稳定性，DNA修复和抑制细胞生长的核蛋白，在主动DNA脱甲基化中具有关键作用。GADD45A过表达激活甲基化沉默的报告质粒，并促进整体DNA脱甲基。GADD45A组合式沉默使基因表达沉默，并导致DNA高甲基化。在非洲爪蟾卵母细胞中oct4（164177）的主动脱甲基过程中，GADD45A被专门募集到脱甲基位。主动去甲基化通过DNA修复发生，GADD45A与DNA修复核酸内切酶XPG相互作用并需要DNA修复核酸内切酶XPG（133530）。Barreto等（2007年）结论是GADD45A通过促进DNA修复消除了表观遗传基因的沉默，从而消除了甲基化标记。

▼ 测绘
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通过分析人类/啮齿动物的体细胞杂种，Papathanasiou等（1991）证明GADD45基因位于1p34-p12。

▼ 动物模型
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Hollander等（1999）报道基因靶向产生的Gadd45a-null小鼠表现出几种缺乏p53的小鼠的表型，包括基因组不稳定性，增加的放射致癌作用和低频率的脑电图。基因组不稳定的例子有非整倍性，染色体畸变，基因扩增和中心体扩增，并伴有丝分裂，胞质分裂和生长控制异常。在几个Gadd45a-/-细胞谱系中，由于有丝分裂期间存在多个纺锤体极，导致染色体的不平等分离，并且可能导致非整倍性。结果表明，Gadd45a是p53途径的一个组成部分，有助于维持基因组稳定性。

Salvador等（2002年）表明GADD45A是T细胞增殖的负调节剂，因为与野生型细胞相比，来自Gadd45a缺陷小鼠的T细胞而不是B细胞具有较低的活化阈值，并且增殖程度更高。突变小鼠还容易出现系统性红斑狼疮（152700）样疾病，其特征在于高滴度的抗dsDNA，抗ssDNA和抗组蛋白抗体，严重的血液系统疾病，自身免疫性肾小球肾炎和过早死亡。在缺乏Gadd45a和p21的小鼠中，自身免疫的发展大大加快了。

携带Brca1基因外显子11定向缺失或Gadd45a无效突变的小鼠胚胎成纤维细胞遭受中心体扩增。Wang等（2004）发现携带这两种突变的小鼠胚胎都是脑性的，并表现出高凋亡率，并伴有Bax（600040），Bcl2（151430）和p53 水平的改变。他们得出结论，BRCA1和GADD45A在调节中心体重复和维持基因组完整性方面具有协同作用。