鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，β-2

异三聚体 G 蛋白由一个 α 亚基（参见 GNAS，139320）、一个 β 亚基，如 GNB2（另参见 GNB1；139380）和一个 γ 亚基（参见 GNG2，606981 ）组成，将信号从细胞表面受体传递到内部效应器。α 亚基是一种在 GDP 结合状态下与 β-γ 二聚体相互作用的 GTP 酶（Rosskopf 等人总结，2003）。通常，β 亚基是直接 G 蛋白-蛋白质相互作用以启动下游细胞内信号级联反应的主要介质（Lansdon 等人总结，2021）。

▼ 克隆与表达

高等人（1987）分离出一种 cDNA，该 cDNA 编码信号转导鸟嘌呤核苷酸结合调节蛋白（G 蛋白） β 亚基的第二种形式。cDNA对应于1.8-kb的mRNA，核苷酸序列分析表明编码的多肽由340个氨基酸残基组成，分子量为37,335。尽管发现推断的多肽与先前报道的 β 亚基（β-1）的大小相同，但 10% 的氨基酸残基不同。

Stallmeyer 等人通过在各种人类心脏组织和人脑中进行 qRT-PCR（2017）观察到 GNB2 基因在所有心脏亚室和大脑中的表达。与心房中的表达水平相比，在房室结和大脑中观察到最高的转录水平。由于异源三聚体 G 蛋白由几个 α、β 和 γ 亚基组成，作者还证实了所有 5 个 GNB 基因和 3 个 GNG 基因在人类心脏隔室和大脑中的表达。

▼ 基因结构

罗斯科普夫等人（2003）确定 GNB2 基因包含 10 个外显子。第一个外显子是非编码的。

▼ 测绘

布拉特等人（1988）通过将克隆与来自体细胞杂交体的 DNA 杂交，将 GNB2 基因分配给人类 7 号染色体。通过研究含有 EPO 基因的 YAC（ 133170 ），Kere 等人（1991）证明 GNB2 基因位于 EPO 的 30 到 80 kb 范围内，并且很可能位于它的着丝粒处。GNAI1（ 139310 ）位于同一区域。

洛维特等人（1991）开发了一种快速富集和鉴定由大基因组区域编码的 cDNA 的策略。这种“直接选择”方案的基础是整个 cDNA 文库与固定基因组克隆的杂交。使用包含 EPO 基因的 550-kb YAC 克隆对该方案进行了测试。使用该克隆和胎儿肾脏 cDNA 文库，他们在一个富集循环中实现了 1,000 倍的 EPO cDNA 富集。一个由 YAC 编码的匿名 cDNA 被极大地富集并被发现代表 GNB2 基因。限制性作图将其定位在 EPO 基因的 30-70 kb 范围内。帕里莫等人（1991）还开发了一种 cDNA 选择方法，该方法基于 cDNA 片段与固定化 DNA 的杂交，并通过聚合酶链式反应（PCR）回收选定的 cDNA。这些方法解决了基因组作图和定位克隆中反复出现的问题，即识别基因组 DNA 大片段中的编码片段。

▼ 基因功能

彭等人（1992）指出尽管α亚基表现出很大的多样性，并且被认为赋予特定G蛋白功能特异性，但多样性较少的β亚基被认为在G蛋白特异性中没有作用。然而，使用免疫细胞化学，他们发现视网膜中不同 β 和 γ 亚基的分布模式不同。特别是，杆状和锥状感光器，它们都促进光转导，但光响应特性不同，在它们的外部部分具有不同的 β 和 γ 亚基。因此，介导光转导的 G 蛋白除了 α 亚基外，还显示出细胞特异性形式的 β 和 γ 亚基。这一令人惊讶的发现支持了这些亚基有助于 G 蛋白功能特异性的假设。

沃尔夫等人（2003）证明了 α-1H（Ca（v）3.2）（CACNA1H; 607904 ）的抑制作用，但不是 α-1G（Ca（v）3.1）（CACNA1G; 604065 ），低电压激活的钙通道的介导通过 G 蛋白 β-2-γ-2 亚基（GNB2 和 GNG2）亚基选择性地结合到连接通道跨膜结构域 II 和 III 的细胞内环。α-1H 通道的这个区域对于抑制至关重要，因为它的替代消除了抑制，并且它转移到非调制的 α-1G 通道赋予了 β-2-γ-2 依赖性抑制。β-γ 降低孤立于电压的通道活动，这是一种不同于已建立的β-γ 依赖性抑制 Ca（v）2 家族的非 L 型高压激活通道的机制。沃尔夫等人（2003）得出结论，他们的研究将 α-1H 通道确定为 G 蛋白 β-γ 亚基的新效应器，并强调了特定 β-γ 组合可用的选择性信号传导作用。

▼ 分子遗传学

病窦综合征 4

在一个患有病窦综合征和房室传导阻滞到染色体 7q21.1-q31.1（SSS4; 619464 ）的大型 3 代德国家庭中，Stallmeyer 等人（2017）进行了靶向外显子组测序，并鉴定了 GNB2 基因（R52L; 139390.0001 ）中的杂合错义突变，Sanger 测序证实该突变与疾病完全分离。功能分析显示，R53L 突变体持续激活心脏 G 蛋白激活钾（GIRK）通道，作者认为这可能使肌细胞膜电位超极化并减少自发活动。

伴有肌张力减退和畸形面容的神经发育障碍

在一名 7.5 岁的日本女孩中，患有神经发育障碍伴肌张力减退和畸形面容（NEDHYDF; 619503 ），Fukuda 等人（2020）在 GNB2 基因（G77R; 139390.0002 ）中发现了一个从头杂合错义突变。通过基于三重奏的全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中不存在。未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体是有害的，因为在患有重叠神经发育障碍的患者（ 616973 ）中报告了影响 GNB1 基因（139380）中同源 Gly77 残基的突变。

在一名患有 NEDHYDF 的 15 岁女孩中，Lansdon 等人（2021）在 GNB2 基因中发现了一个从头杂合错义突变，导致 gly77 到 trp（G77W; 139390.0003 ）取代。通过基于三重奏的外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中不存在。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

在 11 名无关的 NEDHYDF 患者中，Tan 等人（2021）在 GNB2 基因中鉴定了 5 个不同的从头杂合错义突变（参见，例如，139390.0002；139390.0004 - 139390.0006）。通过 GeneMatcher Exchange 程序确定患者，并通过基因组或外显子组测序发现突变。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。然而，分子模型表明，所有突变都发生在 GNB2 共享界面区域不同部分的保守残基上，特别是破坏了对 G-α 亚基的亲和力。预计这些突变也会不同地改变与各种效应子的结合，这将影响下游信号通路。谭等人（2021）表明突变可能具有细微的功能差异，这可能解释了表型变异性。

▼ 等位基因变体（ 6个精选示例）：

.0001 病窦综合征 4（1 个家族）
GNB2, ARG52LEU
Stallmeyer 等人在患有病态窦房结综合征和房室传导阻滞（SSS4; 619464 ）的 3 代德国家庭的 11 名受累成员中（2017 年）确定了 GNB2 基因外显子 4 中 c.155G-T 颠换（c.155G-T，NM_005273.3）的杂合性，导致位于高度保守残基的 arg52 到 leu（R52L）取代就在第一个 WD 重复主题之前。该突变与家族中的疾病完全分离，并且未在 Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中发现。对转染的 HEK293T 细胞的全细胞膜片钳分析表明，当 R52L 突变体与 GNG2 共表达时，心脏 G 蛋白激活钾（GIRK）通道的激活显着增强和持续（ 606981 ）。

.0002 伴有肌张力减退和畸形面容的神经发育障碍
GNB2、GLY77ARG
在一名 7.5 岁的日本女孩中，患有神经发育障碍伴肌张力减退和畸形面容（NEDHYDF; 619503 ），Fukuda 等人（2020 年）在 GNB2 基因中发现了一个从头杂合的 c.229G-A 转换（c.229G-A，NM_005273.3），导致保守残基处的 gly77 到 arg（G77R）取代。通过基于三重奏的全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中不存在。未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体是有害的，因为在患有重叠神经发育障碍（616973）的患者中报告了影响 GNB1 基因（139380）中同源 Gly77 残基的突变）。

谭等人（2021 年）在 4 名 NEDHYDF 无关患者（P4、P5、P6 和 P7）中发现了从头杂合 G77R 突变。未进行变体的功能研究。

.0003 伴有肌张力减退和畸形面容的神经发育障碍
GNB2、GLY77TRP
Lansdon 等人对一名 15 岁患有神经发育障碍伴肌张力减退和畸形面容（NEDHYDF; 619503 ）的女孩进行了研究（2021 年）在 GNB2 基因中发现了一个从头杂合 c.229G-T 颠换（c.229G-T，NM_005273.4），导致保守残基处的 gly77 到 trp（G77W）取代。通过基于三重奏的外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中不存在。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。该患者还携带可能导致该表型的其他几个基因中意义不确定的变体。

.0004 伴有肌张力减退和畸形面容的神经发育障碍
GNB2, ALA73THR
在 3 名不相关的患者（P1、P2 和 P3）中，患有神经发育障碍伴肌张力减退和畸形面容（NEDHYDF；619503），Tan 等人（2021 年）在 GNB2 基因中鉴定了一个从头杂合 c.217G-A 转换（c.217G-A，NM_005273.3），导致 WD40 结构域中的保守残基处发生 ala73 到 thr（A73T）取代. 该突变是通过基因组或外显子组测序发现的。它在 gnomAD 数据库（3.2 x 10（-5））中以杂合子状态存在一次，作者建议对照个体可能有轻微的发育迟缓。Tan 等人报道的患者。与具有其他 GNB2 突变的患者相比，具有 A73T 突变的（2021）具有稍微温和的表型。

.0005 伴有肌张力减退和畸形面容的神经发育障碍
GNB2, LYS89GLU
在一个 14 岁男孩（P8）患有神经发育障碍伴肌张力减退和畸形面容（NEDHYDF; 619503 ），Tan 等人（2021）在 GNB2 基因中发现了一个从头杂合的 c.265A-G 转换（c.265A-G, NM_005273.3），导致保守残基处的 lys89 到 glu（K89E）取代。在一个无关胎儿（P9）中发现了相同的从头杂合突变，该胎儿有多个先天性异常，需要终止妊娠。通过基因组或外显子组测序发现的突变在 gnomAD 数据库中不存在。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0006 伴有肌张力减退和畸形面容的神经发育障碍
GNB2, LYS89THR
在 2 名无关的患者（P10 和 P11）中，患有神经发育障碍伴肌张力减退和畸形面容（NEDHYDF；619503），Tan 等人（2021）在 GNB2 基因中发现了一个从头杂合的 c.266A-C 颠换（c.266A-C，NM_005273.3），导致保守残基处的 lys89-to-thr（K89T）取代。通过基因组或外显子组测序发现的突变在 gnomAD 数据库中不存在。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。