鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，β-1

异三聚体鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G 蛋白）将跨膜受体接收的细胞外信号转导至效应蛋白。G 蛋白复合物的每个亚基由 3 个相应基因家族中的一个成员编码，α、β 和 γ（Hurowitz 等人，2000）。

▼ 克隆与表达

视网膜转导素是一种鸟嘌呤核苷酸调节蛋白，可激活感光细胞中的 cGMP 磷酸二酯酶。方等人（1986）鉴定并分析了牛转导素 β 亚基的 cDNA 克隆，并推断了 340 个氨基酸的蛋白质的一级结构。发现与酵母CDC4基因产物有显着的同源性。β-亚基多肽的相对分子质量为 37,375 Da，由 2.9-kb 的 mRNA 编码。检查的所有哺乳动物组织和克隆细胞系都包含至少 2 个与 β 相关的 mRNA，通常长 1.8 和 2.9 kb。作者认为，可能存在多种与 β 亚基相关的 mRNA，它们可以编码不同的蛋白质。

科迪纳等人（1986）从人类肝脏 cDNA 文库中克隆了一个全长 G 蛋白 β-1 亚基（GNB1）。他们发现推导的 340 个氨基酸的蛋白质与转导素 β 亚基的牛视网膜视杆细胞 cDNA 编码的蛋白质相同。

▼ 基因功能

使用共沉淀分析，Rosskopf 等人（2003）表明 GNB1 形成二聚体，分析了所有的伽马亚基。相互作用的强度是可变的，并且在 GNB1 和 GNG3（ 608941 ）、GNG10（ 604389 ）、GNG12 和 GNG13（ 607298 ）之间最强。

Murakami 等人使用免疫沉淀法（2019）表明，在小鼠骨髓来源的巨噬细胞中 Nlrp3 激活后，Gnb1 与 Nlrp3（606416）的 pyrin（ 608107 ）结构域（PYD）相互作用。通过与 Nlrp3 的相互作用，Gnb1 通过抑制由 Nlrp3 诱导的 Asc（PYCARD; 606838 ）寡聚化来负调节 Nlrp3 炎症小体的激活。

▼ 基因结构

罗斯科普夫等人（2003）确定 GNB1 基因有 12 个外显子。前 2 个外显子和最后一个外显子是非编码的。

▼ 测绘

Sparkes 等人使用针对小鼠/人类体细胞杂交组的 cDNA 探针（1987）将 G 蛋白的人类 β-1 多肽对应到人类染色体1。Levine 等人（1990 年）通过对体细胞杂种的 Southern 分析证实了染色体 1 的分配，以及Levine 等人（1990）和莫迪等人（1991）通过原位杂交将分配区域化为 1pter-p31.2。

丹西格等人（1990）将小鼠 Gnb1 对应到远端 4 号染色体。

▼ 分子遗传学

智力发育障碍 42，常染色体显性遗传

在 13 名不相关的常染色体显性智力发育障碍患者 42（MRD42; 616973 ）中，Petrovski 等人（2016）在 GNB1 基因中鉴定了 9 个不同的从头杂合错义突变（参见，例如，139380.0001 - 139380.0005）。通过外显子组测序鉴定突变并通过Sanger测序确认。这些患者是从一个由 5,855 名推测为原因不明的遗传疾病的个体组成的队列中确定的。Petrovski 等人没有进行患者细胞的功能研究和研究（2016 年）。然而，彼得罗夫斯基等人（2016）指出Yoda 等人（2015）已经确定了与血液学转化相关的 GNB1 基因中的体细胞突变。Petrovski 等人报道的患者中也被鉴定为种系突变的 3 个突变（D76G，139380.0001；I80T，139380.0002；I80N，139380.0003 ）的功能研究（2016）减少了与几乎所有 G-α 亚基的结合和/或通过破坏 G-α/G-β/G-γ 相互作用界面赋予细胞因子非依赖性生长和经典 G 蛋白下游信号传导的激活。突变导致 PI3K-AKT-mTOR 和 MAPK 通路的激活，与功能获得一致。

在 16 名 MRD42 患者中，Lohmann 等人（2017）鉴定了 GNB1 基因中的 14 个突变，包括 2 个移码（139380.0007和139380.0008）、2 个剪接（139380.0006和139380.0009）和 10 个错义（参见例如139380.0010）。通过全外显子组测序鉴定突变；1个突变是从父母那里遗传的，10个是从头遗传的，3个突变的遗传因缺乏亲本样本而无法确定。Lohmann 等人使用基于细胞的生物发光共振能量转移（BRET）测定（2017）证明，其中 7 个错义突变导致受体驱动的 G 蛋白激活不足。

赫马蒂等人（2018 年）报告了 18 名 MRD42 和 GNB1 基因从头杂合突变的患者。12 名患者具有先前鉴定的突变的杂合性，其中 8 名患者患有 I80T（ 139380.0002 ）。其中一种突变（C114Y；139380.0011）被鉴定为体细胞镶嵌状态。所有突变都是通过三重全外显子组测序发现的。

在一名患有 MRD42 的 4 岁女孩中，Szczaluba 等人（2018 年）在 GNB1 基因中发现了一个从头杂合错义突变（G77V；139380.0012）。该突变是通过三重全外显子组测序发现的，并通过 Sanger 测序确认。

癌症中的体细胞突变

尤达等人（2015）鉴定了 GNB1 基因中的杂合体细胞突变（参见，例如，D76G、139380.0001；I80T、139380.0002；I80N、139380.0003）和 GNB2（139390）基因在来自患有各种恶性肿瘤（包括实体瘤和血液系统恶性肿瘤）的患者的肿瘤组织中，包括急性淋巴细胞白血病（ALL; 613065 ）、骨髓增生异常综合征（MDS; 614286 ）和慢性淋巴细胞白血病（CLL; 151400）。体外和体内功能研究表明，所有突变都导致细胞因子非依赖性生长和经典 G 蛋白信号传导的激活。影响残基 K57、K78、I80、K89 和 M101 的经常性突变位于与 G-α 亚基和下游效应器相互作用的 G-β 蛋白表面。体外研究表明，大多数突变蛋白与 G-α 亚基的结合减少，随后激活 PI3K-AKT-mTOR 和 MAPK 信号通路。在骨髓肿瘤中发现了 11 个影响残基 K57 的突变，而在 B 细胞肿瘤中发现了 8 个影响残基 I80 的突变中的 7 个。将几个突变转染到鼠骨髓中导致了血液肿瘤的发展，PI3K-mTOR信号通路的药理学抑制导致存活率增加。然而，在一些肿瘤中，GNB1 突变与致癌激酶改变同时发生，例如 JAK2 的变化。147796 ）或 BRAF（ 164757 ），它们赋予抑制剂抗性。

▼ 动物模型

在 Rd4/+ 小鼠中，常染色体显性视网膜变性与几乎所有 4 号染色体的大倒位共同分离（Roderick 等人，1997 年）。为了确定这种表型的负责基因，Kitamura 等人（2006）专注于远端断点，发现它位于 Gnb1 基因的第二个内含子，编码转导素-β-1 蛋白，该蛋白直接参与光转导和光感受器的正常维持。北村等人（2006）确定在 Rd4/+ 视网膜开始视网膜变性之前，Gnb1 mRNA 和转导素-β-1 的水平是野生型视网膜的 50%。北村等人（2006）表明 Gnb1 基因的破坏是导致 Rd4/+ 视网膜疾病的原因。

▼ 等位基因变体（ 12个精选示例）：

.0001 智力发育障碍，常染色体显性遗传 42
白血病，急性淋巴细胞，体细胞，包括
GNB1、ASP76GLY
在一名 8.5 岁的德系犹太裔男孩患有常染色体显性智力发育障碍 42（MRD42; 616973 ），Petrovski 等人（2016）在 GNB1 基因的外显子 6 中发现了一个从头杂合的 c.227A-G 转换（c.227A-G, NM_002074.4），导致 asp76 到甘氨酸（D76G）取代。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在外显子组测序项目（2013 年 3 月）或 ExAC 数据库（2015 年 1 月）或 4,326 名对照个体中未发现。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。尤达等人（2015）发现了与急性淋巴细胞性 T 细胞白血病（ALL; 613065 ）相关的体细胞 D76G 突变）。D76G 通过破坏 G-α/G-β/G-γ 相互作用界面赋予细胞因子非依赖性生长和经典 G 蛋白下游信号传导的激活。

.0002 智力发育障碍，常染色体显性遗传 42
骨髓增生异常综合征，躯体，包括
白血病，慢性淋巴细胞，躯体，包括
GNB1, ILE80THR
在 3 名不相关的常染色体显性智力发育障碍患者 42（MRD42; 616973 ）中，Petrovski 等人（2016）在 GNB1 基因的外显子 6 中发现了一个从头杂合的 c.239T-C 转换（c.239T-C, NM_002074.4），导致 ile80 到 thr（I80T）取代。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变已针对外显子组测序项目（2013 年 3 月）和 ExAC（2015 年 1 月）数据库进行过滤。取代发生在与 G-α 亚基和下游效应器相互作用的 GNB1 蛋白表面。尤达等人（2015）已确定与血液学转化相关的体细胞 I80T 变异，包括骨髓增生异常综合征（MDS; 614286）和慢性淋巴细胞白血病（CLL; 151400 ）。I80T 被证明减少了与几乎所有 G-α 亚基的结合，这通过破坏 G-α/G-β/G-γ 相互作用界面赋予了经典 G 蛋白下游信号传导的非细胞因子依赖性生长和激活。彼得罗夫斯基等人（2016）注意到 I80T 在 ExAC 浏览器中被报告为低置信度变体，但暗示它可能是技术伪影或合子后突变。Petrovski 等人没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究（2016 年）。有关影响该残基的另一个突变，请参见139380.0003。

赫马蒂等人（2018 年）在 8 名 MRD42 患者中鉴定了 GNB1 基因中 I80T 突变的从头杂合性。

.0003 智力发育障碍，常染色体显性遗传 42
白血病，急性淋巴细胞，体细胞，包括
GNB1, ILE80ASN
在 2 名无血缘关系的常染色体显性智力发育障碍 42（MRD42; 616973 ）患者中，Petrovski 等人（2016）在 GNB1 基因的外显子 6 中发现了一个从头杂合 c.239T-A 颠换（c.239T-A，NM_002074.4），导致 ile80 到 asn（I80N）取代。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变未在外显子组测序项目（2013 年 3 月）或 ExAC（2015 年 1 月）数据库或 4,326 名对照个体中发现。取代发生在与 G-α 亚基和下游效应器相互作用的 GNB1 蛋白表面。尤达等人（2015）已经确定了与血液学转化相关的体细胞 I80N 变异，包括急性淋巴细胞白血病（ALL;613065）。I80N 被证明减少了与几乎所有 G-α 亚基的结合，这通过破坏 G-α/G-β/G-γ 相互作用界面赋予了经典 G 蛋白下游信号传导的非细胞因子依赖性生长和激活。Petrovski 等人没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究（2016 年）。有关影响该残基的另一个突变，请参见139380.0002。

.0004 智力发育障碍，常染色体显性遗传 42
GNB1, LYS78ARG
在一个 13 个月大的男孩患有常染色体显性智力发育障碍 42（MRD42; 616973 ），Petrovski 等人（2016）在 GNB1 基因的外显子 6 中发现了一个从头杂合的 c.233A-G 转换（c.233A-G, NM_002074.4），导致 lys78 到 arg（K78R）取代。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变未在外显子组测序项目（2013 年 3 月）或 ExAC（2015 年 1 月）数据库或 4,326 名对照个体中发现。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0005 智力发育障碍，常染色体显性遗传 42
GNB1，MET101VAL
在 2 名无血缘关系的常染色体显性智力发育障碍 42（MRD42; 616973 ）患者中，Petrovski 等人（2016 年）在 GNB1 基因的外显子 7 中发现了一个从头杂合的 c.301A-G 转换（c.301A-G，NM_002074.4），导致了一个从 met101 到 val（M101V）的替换。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变，针对 dbSNP、外显子组测序项目（2013 年 3 月）、ExAC（2015 年 1 月）和 1000 Genome Project 数据库进行过滤。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0006 智力发育障碍，常染色体显性遗传 42
GNB1、IVS6AS、GT、-1
在一名患有常染色体显性遗传智力发育障碍 42（MRD42; 616973 ）的 2 岁沙特阿拉伯男孩中， Lohmann 等人（2017）在 GNB1 基因的内含子 6 中发现了一个从头杂合的 c.268-1G-T 颠换（c.268-1G-T，NM_002074），预计会导致剪接异常。通过三重全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变不存在于 ExAC 数据库或包含 4,361 个外显子组的内部数据库中。未进行功能研究。

.0007 智力发育障碍，常染色体显性遗传 42
GNB1、4-BP DEL、NT272
在一名患有常染色体显性智力发育障碍 42（MRD42; 616973 ）的 5 岁以色列男孩中， Lohmann 等人（2017 年）在 GNB1 基因的外显子 7 中发现了一个从头杂合的 4-bp 缺失（c.272_275del，NM_002074），预计会导致移码。通过三重全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变不存在于 ExAC 数据库或包含 4,361 个外显子组的内部数据库中。未进行功能研究。

.0008 智力发育障碍，常染色体显性遗传 42
GNB1、2-BP DEL、NT915
在一名患有常染色体显性遗传智力发育障碍 42（MRD42; 616973 ）的 8 岁沙特阿拉伯患者中， Lohmann 等人（2017 年）在 GNB1 基因的外显子 10 中发现了一个从头杂合的 2-bp 缺失（c.915_916del，NM_002074），预计会导致移码。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变不存在于 ExAC 数据库或包含 4,361 个外显子组的内部数据库中。未进行功能研究。

.0009 智力发育障碍，常染色体显性遗传 42
GNB1、IVS10AS、GT、-1
在一名患有常染色体显性智力发育障碍 42（MRD42; 616973 ）的 6 岁印度女孩中， Lohmann 等人（2017）在 GNB1 基因的内含子 10 中发现了一个从头杂合的 c.917-1G-T 颠换（c.917-1G-T，NM_002074），预计会导致剪接异常。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变不存在于 ExAC 数据库或包含 4,361 个外显子组的内部数据库中。未进行功能研究。

.0010 智力发育障碍，常染色体显性遗传 42
GNB1, ARG96LEU
在 3 名以色列、印度和墨西哥种族的常染色体显性智力发育障碍 42（MRD42; 616973 ）先证者中，Lohmann 等人（2017）确定了 GNB1 基因中相同 c.287G-T 颠换（c.287G-T, NM_002074）的从头杂合性，导致 arg96 到 leu（R96L）取代。通过三重全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变不存在于 ExAC 数据库或包含 4,361 个外显子组的内部数据库中。未进行功能研究。

.0011 智力发育障碍，常染色体显性遗传 42
GNB1, CYS114TYR
在一名患有常染色体显性遗传智力发育障碍 42（MRD42; 616973 ）的 7 岁西班牙裔女孩（患者 3）中， Hemati等人（2018 年）确定了 GNB1 基因中 c.341G-A 转换（c.341G-A，NM_002074.4）的镶嵌现象，导致 cys114 到 tyr（C114Y）取代。该突变是通过三重全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的，在患者的 163 个读数中的 29 个中鉴定出，代表 18% 的等位基因部分。未进行功能研究。与 Hemati等人的其他 MRD42 患者相比，该患者的表型相对温和（2018）归因于 C114Y 突变的镶嵌状态。

.0012 智力发育障碍，常染色体显性遗传 42
GNB1、GLY77VAL
Szczaluba 等人在一名患有常染色体显性遗传智力发育障碍 42（MRD42; 616973 ）的 4 岁患者中（2018）确定了 GNB1 基因外显子 6 中 c.230G-T 颠换（c.230G-T，NM_001282539.1）的杂合性，导致 gly77-to-val（G77V）取代。通过三重全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在她的父母中没有发现。未进行功能研究。