角蛋白 1，II 型

波佩斯库等人（1989）分离了 2 个 II 型角蛋白基因，一个编码 keratin-1，另一个紧密相连的基因，上游 10 到 15 kb，未知基因产物。

▼ 基因功能

Keratin-1 是哺乳动物表皮终末分化的特异性标志物。Lessin 等人的数据（1988）证明虽然基因 K1 和 K10（ 148080 ） 在终末分化的表皮中共表达，但它们在基因组中没有关联，这意味着存在参与调节其表达的反式作用因子。

施姆卡特等人（1990）通过人发中低硫蛋白的一维 SDS 电泳证明了 4 种异角蛋白模式。表型的频率如下：K1 = 70%、K1m = 18%、K3 = 9% 和 K3m = 3%。Schimkat 等人对观察到的和预期的表型频率进行谱系分析和评估（1990）得出结论，表型受 2 个孤立的常染色体基因座 K 和 m 的基因控制。他们认为 K3 和 m 等位基因是显性的，而 K1 和非 m 等位基因是隐性的。

▼ 测绘

在小鼠中，α-角蛋白由 15 号染色体上的一个基因编码，该基因与编码 Hox3 基因的片段密切相关（Nadeau，1987）。同线性的同源性表明，α-角蛋白由人类第 12 号染色体上的基因编码，特别是在 12q11-q21 片段中。事实上，通过使用特定的 cDNA 克隆与体细胞杂交分析和原位杂交，Lessin 等人（1988）表明他们称为 K1 的基因，一种 67 kD 的 II 型角蛋白，对应到 12q11-q13。在体细胞杂交分析中，K1基因与HOX3基因簇一致分离。

通过原位杂交，Popescu 等人（1989）将 KRT1 基因定位到 12q11-q13。

尹等人（1994）证明了 8 个先前已知的 II 型角蛋白基因位于 12q13 的一个簇中，这由对 YAC 重叠群的研究确定。II型角蛋白簇的细胞遗传学定位是通过荧光原位杂交确定的。分配给该区域的 8 个 II 型角蛋白基因是 KRT1、KRT2、KRT4、KRT5、KRT6A、KRT6B、KRT7 和 KRT8。尹等人（1994）怀疑其他角蛋白基因位于簇中。他们确定了一个 I 型角蛋白基因 KRT18，它位于该簇中的 II 型伴侣 KRT8 旁边。

▼ 分子遗传学

Pulkkinen 等人在一个患有表皮松解性角化过度（EHK; 113800 ） 的大家庭中（1993）发现与 12q 上角蛋白基因簇侧翼的标记密切相关；在 theta = 0.0 时，最大 lod = 3.61。这一发现暗示 KRT1，即基底上角质形成细胞中表达的 II 型角蛋白，是该家族中 EHK 的候选基因。

在一对患有表皮松解性角化过度的母子中，Rothnagel 等人（1992）确定了 KRT1 基因（E310Q; 139350.0001 ） 中错义突变的杂合性。KRT10 基因（ 148080 ） 中的突变也会导致 EHK，这一发现与该角蛋白对形成异二聚体并包含基底上表皮细胞中的角蛋白中间丝这一事实一致。

Compton（1994）回顾了迄今为止发现的表皮松解性角化过度、单纯性大疱性表皮松解症（见131760）和表皮松解性掌跖角化病（EPPK; 144200 ） 中的 31 种已知角蛋白突变：在 keratin-1 中有 7 个，在 keratin-5 中有 5 个（ 148040 ），角蛋白 10 中的 8 个（ 148080 ）、角蛋白 9 中的 4 个（ 607606 ） 和角蛋白 14 中的 7 个（ 148066 ）。

Kimonis 等人在一个 4 代家族中分离出常染色体显性遗传的非表皮松解性掌跖角化病（NEPPK; 600962 ），其定位于染色体 12q11-q13（1994）在 keratin-1（K73I; 139350.0004 ） 的 V1 末端结构域中发现了一个错义突变。

在 3 个患有轻度 EPPK 的苏格兰家庭中，Hatsell 等人（2001）确定了 KRT1 基因（ 139350.0014 ） 中的剪接位点突变。

▼ 等位基因变体（ 15个精选示例）：

.0001 表皮溶解性角化过度
KRT1、GLU310GLN
在一个母子患有表皮松解性角化过度的家庭（ 113800 ），Rothnagel 等人（1992）证明了 G 到 C 颠换的杂合性，预计会导致 keratin-1 蛋白 310 位上的谷氨酰胺被谷氨酸取代。突变位于蛋白质棒结构域的高度保守的羧基末端。突变的结构分析预测异二聚体的形成将不受影响，尽管细丝组装和伸长率会受到严重影响。数据暗示，维持细胞和组织完整性需要完整的角蛋白中间丝网络。这个家庭中的受影响者在新生儿期和使用类维生素A治疗期间表现出罕见的水疱。否则，他们主要患有关节、手和脚的播散性角化过度病变。

.0002 表皮溶解性角化过度
KRT1、LEU160PRO
在一个患有表皮松解性角化过度的大家庭（ 113800 ），其中Compton 等人（1992）证明了与 12q 上的 II 型角蛋白基因簇的联系，Chipev 等人（1992）证明了密码子 160 中的 CTT 到 CCT 转换导致脯氨酸取代亮氨酸。预计 H1 亚结构域中的这种非保守替换会导致蛋白质结构发生显着变化。

.0003 表皮溶解性角化过度
KRT1、TYR481CYS
在一名患有严重表皮松解性角化过度的患者（ 113800 ） 中， Syder等人（1994）证明了 KRT1 基因中的 tyr481-to-cys 突变。

.0004 掌跖角化病，非松解性皮肤病
KRT1, LYS73ILE
在一个有多名成员患有非表皮松解性掌跖角皮病（600962） 的大家庭中， Kimonis等人（1994）证明该疾病与 12 号染色体上的 II 型角蛋白簇有关。突变是密码子 73 从 AAA 变为 ATA。序列分析确定了 keratin-1 的氨基末端 V1 可变亚结构域中的单个碱基变化，导致 lys-to-ile 取代。这种非保守突变与疾病完全共同分离，并且在 50 名无关的未受影响的人中未观察到。他们发现 V1 子域包含一个 22 个残基的窗口，该窗口在大多数 II 型角蛋白中是保守的。改变的赖氨酸是这个保守序列中的不变残基。先前描述的角蛋白突变影响对细丝组装和稳定性重要的蛋白质的中心区域，并导致以细胞变性或破坏为特征的疾病，例如表皮松解性掌跖角化病。基莫尼斯等人（1994）是第一个在角蛋白链可变末端区域中发现的。表皮松解不相关的事实支持了角蛋白的氨基末端结构域参与角蛋白丝的超分子相互作用而不是稳定性的概念。

.0005 周期性鱼鳞病伴表皮溶解性角化过度
KRT1, ILE479THR
在患有表皮松解性角化过度的周期性鱼鳞病患者（ 607602 ） 中，Sybert 等人（1999）证明了 KRT1 基因中的杂合 1436T-C 突变，预测高度保守的螺旋终止基序中异亮氨酸向苏氨酸（I479T） 的变化。

.0006 周期性鱼鳞病伴表皮溶解性角化过度
KRT1，ILE479PHE
见139350.0005。Sybert 等人在第二个家族中患有常染色体显性遗传性环状鱼鳞病伴表皮松解性角化过度（ 607602 ）（1999）发现 1435A-T 突变，预测密码子 479（I479F） 中的异亮氨酸到苯丙氨酸取代。

.0007 表皮溶解性角化过度
KRT1、VAL155ASP
Whittock 等人对一名患有表皮松解性角化过度的女性（ 113800 ）（2001）确定了 KRT1 基因中的 464T-A 颠换，导致 keratin-1 杆结构域的 H1 区域内 val155 到 asp（V155D） 取代。该缬氨酸残基在所有 II 型角蛋白中高度保守，表明该残基的微小变化可能会影响角蛋白构象。

.0008 表皮溶解性角化过度
KRT1、ASN187LYS
在一名主要患有掌跖表皮松解性角化过度（ 113800 ） 2 级的患者中， Lee 等人（2002）报道了 KRT1 基因外显子 1 中核苷酸 564 处的 C 到 A 颠换，导致 1A 杆结构域片段的第八个残基处发生 asn187 到 lys（N187K） 突变。

在一名患有严重鱼鳞状红皮病和明显掌跖角化过度并伴有手指挛缩的 19 岁男性中，Nomura 等人（2001）确定了 KRT1 基因中的 N187K 突变。这种突变仅在他母亲的白细胞 DNA 中被微弱地识别出来，母亲的表型较温和，这表明她是这种突变的嵌合体。

.0009 表皮溶解性角化过度
KRT1、LEU475PRO
在一名主要患有掌跖表皮松解性角化过度（ 113800 ） 2 级的患者中， Lee 等人（2002）报道了 KRT1 基因第 7 外显子中的 1457T-C 转换，导致 2B 杆结构域片段末端第 10 个残基处的 leu475 到 pro（L475P） 氨基酸变化。

.0010 掌跖角化病，非松解性皮肤病
KRT1，IVS1，TA，+2
Terron-Kwiatkowski 等人对一名 34 岁的男性和他的女儿进行研究，他们在出生时都有轻度弥漫性 PPK（ 600962 ） 并出现轻度弯曲受限的鳞屑（2002）在 KRT1 基因的外显子 1（591+2T-A） 中发现了一个 5 素供体剪接位点突变，该突变预测了 keratin-1 1A 结构域中的 22 个氨基酸框内缺失。在来自当地人群的 50 名对照中未发现该突变。

.0011 掌跖角化病，非松解性皮肤病
KRT1, 24-BP DEL, NT1376
Terron-Kwiatkowski 等人对一名出生时患有弥漫性掌跖角化病的 8 岁女孩（ 600962 ） 进行了研究，该女孩在颈部的外侧和前部、下背部、外耳和腋窝出现了细小鳞屑（2002）在 KRT1 基因（1376del24） 的第 7 外显子中发现了一个框内缺失，该缺失预测了 keratin-1 的缩短的 2B 卷曲螺旋结构域。在来自当地人群的 50 名对照中未发现该突变。

.0012 掌跖角化病 III
KRT1，1-BP DEL，1628G
惠托克等人（2002）报道了一个受 SPPK（ 607654 ） 影响的亲属，这是由 keratin-1 的 V2 域内的移码突变 1628delG 引起的，这导致 V2 域中甘氨酸环基序的部分丢失和获得一种新的 70 个氨基酸的肽。作者指出，这种突变与Sprecher 等人描述的突变非常相似（2001）在一个有鱼鳞病的家族中，第三个甘氨酸环内的移码突变（139350.0013），在严重的鱼鳞病致残形式和较温和的 SPPK 之间在分子方面的唯一显着差异是存在的甘氨酸环的数量。惠托克等人（2002）指出由 2 个突变产生的角蛋白中间丝的变化非常不同。

.0013 鱼鳞病 HISTRIX，CURTH-MACKLIN 型
KRT1, 5191GG-A
在一个患有 hystrix 鱼鳞病的家庭中，Curth-Macklin 型（IHCM; 146590 ），Sprecher 等人（2001）报道了 KRT1 基因外显子 9 中的 5191GG-A 突变，导致移码和下游 229 bp 的提前终止密码子。该突变发生在编码 K1 的 V2 结构域的序列中，预计会导致 77 个残基的异常和截短的蛋白质尾部的移码和翻译，比野生型蛋白质短 32 个残基。结构分析揭示了角蛋白中间丝束的失败、细胞骨架从细胞核中的缩回以及 loricrin（ 152445 ） 向桥粒斑块的易位失败。

石田山本等（2003 年）通过免疫组织化学和免疫电子显微镜研究了 IHCM 患者皮肤样本中突变 K1 蛋白的分布模式以及桥粒超微结构。他们将这种突变称为 1609-1610delGGinsA。石田山本等（2003）表明，导致 IHCM 的预测突变 K1 等位基因确实在体内表达，并且不受无义介导的 mRNA 衰减。石田山本等（2003）表明这种 K1 突变体干扰了角蛋白中间丝的捆绑，可能以显性负向方式，从而扰乱了角蛋白中间丝细胞骨架。他们发现 IHCM 中桥粒形成正常，提示该疾病中导致角化过度和 PPK 的细胞病理学效应与 SPPK 不同，可能与超分子角蛋白中间丝组织和细胞质转移不溶性蛋白（如 loricrin）的异常有关，正如Sprecher 等人所建议的那样（2001 年）。石田山本等（2003）表明突变体K1也可能影响细胞的形状和其他细胞结构的完整性，如细胞器和细胞核，导致表皮整体结构的严重改变。

.0014 掌跖角化病，表皮溶解性
KRT1，IVS6，GA，+1
在 3 个患有轻度表皮松解性掌跖角皮病的苏格兰家族（ 144200 ） 中，Hatsell 等人（2001）确定了 KRT1 基因外显子 6 的剪接供体位点的 4134G-A 转换。核苷酸替换导致利用突变下游54个碱基的新型框内剪接位点，随后将18个氨基酸插入2B杆结构域。与先前描述的螺旋起始和终止序列中的突变相比，这种突变似乎对杆状结构域的功能产生了更温和的影响，就丝组装和稳定性而言。受影响的个体在掌跖表皮的棘层仅表现出轻度的局灶性表皮松解症。在 50 个不相关的对照中未发现该突变。

.0015 表皮溶解性角化过度，迟发性
KRT1，1-BP INS，1752G
斯普雷彻等人（2003）报道了一名 17 岁的中国血统男性，他有一种罕见的变异性表皮松解性角化过度（ 113800 ） 表型，发病较晚。他们确定该个体是 KRT1 中单核苷酸插入（1752insG） 的杂合子。由于 1752insG 突变，预计可变 K1 末端结构域将被 69 个氨基酸的异常序列取代，该序列非常富含精氨酸和色氨酸残基，比野生型蛋白质长 8 个氨基酸。该突变消除了 10 个甘氨酸环中的 2 个，这些环被认为对 K1 尾与角化细胞包膜蛋白质的相互作用至关重要。斯普雷彻等人（2003）得出的结论是，这些变化可能会显着改变 K1 尾巴的结构和化学特征。