鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，α-转导活性多肽 2

在感光器中，光激活的光色素（参见，例如，红锥色素，300822）与转导素（一种 3 亚基 G 蛋白）相互作用，刺激结合的 GDP 与 GTP 的交换（Morris 和 Fong，1993）。然后，与 GTP 结合的转导素 α 亚基从其 β/γ 亚基中释放出来，并通过从其中去除抑制性 γ 亚基来激活 cGMP-磷酸二酯酶。cGMP-PDE 降低 cGMP 的浓度，导致 cGMP 依赖性阳离子通道关闭和光感受器超极化。转导素 α 亚基在视杆细胞和视锥细胞中是不同的，由不同的基因编码，视杆细胞中的 GNAT1（139330 ）和视锥细胞中的 GNAT2。

▼ 克隆与表达

Morris 和 Fong（1993）分离了人类 GNAT2 基因组和 cDNA 克隆。他们证明了 GNAT2 转录单位的长度为 9,967 个碱基对。354 个氨基酸的蛋白质分别与牛 GNAT2 和人类 GNAT1 共享 97% 和 83% 的同一性。人视网膜和 WERI-RB1 RNA 的 Northern 印迹分析揭示了 1.7 kb 的主要转录本。

▼ 基因结构

Morris 和 Fong（1993）证明 GNAT2 基因包含 8 个外显子。该基因有 7 个起始位点，跨度为 31 bp。上游序列在-29 处显示TATA 框共有序列，在-58（反向）显示CCAAT 框共有序列，在-76 处显示与CCAAT 框共有序列相似的序列（CCATAT）。GNAT2 上游序列与人视杆转导素 α 亚基基因（GNAT1）的上游区域或与彩色视觉色素基因（ 300824 ）的上游区域没有显着同一性，表明 GNAT2 的表达可能受到不同的调节这些其他杆状和锥状特异性蛋白质。

▼ 测绘

斯帕克斯等人（1987）和布拉特等人（1988）使用 cDNA 探针将 α-转导 2 多肽分配给人类的 1 号染色体和小鼠的 17 号染色体。通过原位杂交，Wilkie 等人（1992）证明 GNAT2 基因存在于人类 1p13 上。通过对种间回交中的 RFLV 的研究，他们证明了相应的基因位于小鼠 3 号染色体上，而不是之前提出的 17 号染色体上。

▼ 分子遗传学

科尔等人（2002）报道了 5 个全色盲家族，其中 4 个显示 GNAT2 基因中蛋白质截断突变的纯合性（ 139340.0001 ; 139340.0003 - 139340.0004 ）（ACHM4; 613856 ）。

Aligianis 等人（2002 年）在一个包含 6 个常染色体隐性完全色盲症成员的大型近亲巴基斯坦家庭中使用了自合子作图和位置候选基因分析。在排除了与 2 个已知的色盲基因 CNGA3（ 600053 ）和 CNGB3（ 605080 ）的连锁后，他们进行了全基因组连锁筛选，并在 1p13 上检测到了一个自合子 12-cM 片段。对位于该区域内的候选基因 GNAT2 的直接序列分析确定了外显子 7（ 139340.0002 ）中的移码突变。

罗森伯格等人（2004）研究了先天性静止视锥细胞功能障碍的分子遗传基础，其特征是先天性眼球震颤、中度视力障碍和 2 个受影响的表亲之间明显不同的色觉缺陷。先证者的表型被描述为不完全色盲或极度远视（303900），她的表弟的表型被描述为轻度三色视（见303900）（寡视锥三色视）。虽然发现先证者在 GNAT2 中携带纯合移码突变（139340.0003），但她的表弟是移码突变的复合杂合子和新的内含子突变（139340.0004））。COS-7 细胞中的异源表达表明内含子突变导致剪接缺陷导致翻译提前终止。然而，这种突变是“泄漏的”，产生了少量正确剪接的转录本，并为表亲的不同临床发现提供了解释。作者得出结论，这些患者拓宽了 GNAT2 突变的表型谱，并强调了分子遗传学在非典型眼科表型临床诊断中的重要性日益增加。

Wiszniewski 等人（2007）分析了16例不相关的常染色体隐性ACHM患者的CNGA3、CNGB3和GNAT2基因：10例CNGB3突变，3例CNGA3突变，3例未发现编码区突变。作者得出结论，CNGA3 和 CNGB3 突变是造成大部分色盲的原因。

▼ 动物模型

肯尼迪等人（2007 年）在体内鉴定了斑马鱼转导素-α 的 3.2-kb 启动子片段，该片段专门指导视网膜和松果体光感受器中的稳健转基因表达。nof 突变体中的色盲通过使用已鉴定的启动子片段来指导突变锥体中野生型锥体转导蛋白的转基因表达得以挽救。

▼ 等位基因变体（ 4个精选示例）：

.0001 色盲 4
GNAT2、GLN79TER
Kohl 等人在患有色盲 4（ACHM4; 613856 ）的患者中（2002）确定了 GNAT2 基因中核苷酸 235 处的 C 到 T 转换，导致 gln79 到 ter（Q79X）突变，导致基因产物截断。

.0002 色盲 4
GNAT2，4-BP INS，842TCAG
Aligianis 等人在一个患有色盲 4（ACHM4; 613856 ）的近亲巴基斯坦家庭中（2002）使用自合子作图和位置候选基因分析来识别与疾病分离的 GNAT2 基因的外显子 7 中的 4 bp 插入（842insTCAG）。

.0003 色盲 4
GNAT2、NT285、7-BP DEL/6-BP INS
Kohl 等人在患有色盲 4（ACHM4; 613856 ）的患者中（2002）在 GNAT2 基因 285_291del7insCTGTAT 的外显子 3 中检测到纯合缺失/插入突变。该突变导致了 61 个异常密码子（Tyr95fsTer61）后的移码和随后的翻译终止。罗森伯格等人（2004）将分子分析扩展到包括先证者受影响较轻的父系第一代堂兄。表亲是 ins/del 突变的复合杂合子，遗传自他的母亲，并且在 GNAT2（ 139340.0004 ）的内含子 4 中有一个新的替代。

.0004 色盲 4
GNAT2, 461+24G-A
Kohl 等人在患有色盲 4（ACHM4; 613856 ）的个体中（2002）检测到 GNAT2 基因中的内含子替换，即内含子 4（461+24G-A）中 +24 位的 A 到 G 替换。这种替换激活了一个神秘的剪接供体位点，导致外显子 4 和 5 之间的 21 bp 插入和真正的外显子-内含子边界处的过早终止密码子。突变是“泄漏的”，产生了少量正确剪接的转录本，这为表亲中不同的临床发现提供了解释。