鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，α-刺激多肽

GNAS 是一个复杂的印迹基因座，通过使用替代启动子和可变剪接产生多个转录本。来自 GNAS 的最充分表征的转录本 Gs-α 编码刺激性鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G 蛋白） 的 α 亚基。Gs-α 在几乎所有组织中均以双等位基因形式表达，并在多种生理过程中发挥重要作用。GNAS 产生的其他转录本仅由父系或母系 GNAS 等位基因表达（Bastepe 和 Juppner，2005 年）。

▼ 克隆与表达

GNAS 生成的成绩单概述

GNAS 基因座被印记并编码 4 个主要转录本，Gs-α、XLAS、NESP55 和 A/B 转录本，以及一个反义 GNAS 转录本（GNASAS；610540）。4 个主要转录物是通过使用替代启动子和将 4 个独特的第一个外显子剪接到共享的外显子 2 到 13 上产生的。Gs-α 普遍表达并编码一种蛋白质，当被激动剂占据的 G 蛋白激活时，该蛋白质会刺激腺苷酸环化酶-偶联受体，从而产生第二信使cAMP。Gs-α 在少数组织中以双等位基因表达，包括肾近端小管、甲状腺、性腺和垂体，在这些组织中主要由母体 GNAS 等位基因表达。XLAS 是 Gs-α 的一个大型变体，仅在父系 GNAS 等位基因中表达，主要在神经内分泌组织和神经系统中表达。XLAS 和 Gs-α 蛋白的 C 末端部分相同，但它们具有不同的 N 末端。118910 ） 样的神经内分泌分泌蛋白，由于其独特的第一个外显子中有一个终止密码子，与 Gs-α 没有氨基酸序列。A/B 转录本使用替代的第一个外显子 A/B（也称为外显子 1A 或 1-prime），而反义 GNAS 转录本由不与任何其他 GNAS 外显子重叠的外显子组成，无处不在表达的非编码转录本仅来源于父本 GNAS 等位基因。与其亲本特异性表达一致，XLAS、NESP55、A/B 和反义转录本的启动子位于差异甲基化区域（DMR） 内，并且在每种情况下，非甲基化启动子驱动表达。相反，Gs-α 的启动子缺乏甲基化，并且在大多数组织中具有双等位基因活性（Bastepe 和 Juppner，2005）。

Gs-α 成绩单

Bray 等人 将寡核苷酸探针用于编码 G 信号转导蛋白的 α 亚基的重组体（1986）筛选了人脑 cDNA 文库，并确定了对应于 4 种 Gs-α cDNA 的 11 个克隆。预测其中一个克隆编码与牛和大鼠 Gs-α 蛋白同源的 384 个氨基酸的蛋白质。4 个克隆在编码氨基酸残基 71 至 88 的区域中的核苷酸序列不同。两种形式对应于分子量为 52 和 45 kD 的蛋白质。作者建议对单个前体 mRNA 进行选择性剪接。

A/B 成绩单

石川等人（1990）报道了使用不同启动子和外显子的 Gs-α mRNA，他们将其称为外显子 1-prime（后来称为外显子 1A 或 A/B），位于 GNAS 外显子 1 上游 2.5 kb 处。外显子 1-prime 确实不贡献帧内 ATG，因此其 mRNA 可能编码截短形式的 Gs-α。

XLAS 成绩单

通过限制地标基因组扫描，Hayward 等人（1998）鉴定了一个差异甲基化的基因座，其中包含以前未描述的 GNAS1 外显子。该外显子包含在与大鼠中编码大 G 蛋白 XL-α（s） 的 mRNA 同源的转录本中（Kehlenbach 等人，1994）。该外显子两侧的两个限制性位点在母本等位基因上甲基化，而在父本等位基因上未甲基化。人类胎儿组织的 RT-PCR 显示，与双等位基因的 Gs 编码转录本相比，编码 XLAS 的 mRNA 仅来自父本等位基因。父系活性替代启动子位于外显子 1 上游 35 kb 处。

在大鼠中，父系表达的 XLAS 基因是 GNAS 的剪接变体，由 XL 的外显子 1 和 GNAS 的外显子 2 至 13 组成。XL 外显子 1 中的第二个开放解读码组与 XL 结构域 ORF 完全重叠，编码 ALEX（由 XL 外显子编码的替代基因产物），它从 XLAS mRNA 翻译并结合 XLAS 的 XL 结构域（Klemke 等人。 , 2001 年）。

NESP55 成绩单

海沃德等人（1998 年）除了 XLAS 之外，还确定了 Gs-α 位点上游的第二个启动子。两个上游启动子都与一个大的编码外显子相关，并显示出相反的等位基因特异性甲基化和单等位基因转录模式。这些外显子中更多的 5 个素数编码神经内分泌分泌蛋白 55（NESP55），该蛋白仅由母体等位基因表达。NESP55 外显子是父系表达的 XLAS 外显子的 11 kb 5 素数。这 2 个启动子的转录本都剪接在 GNAS1 外显子 2 上，但不共享编码序列。尽管它们在结构上不相关，但具有相反等位基因起源的编码蛋白质都与神经内分泌组织中的调节分泌有关。海沃德等人（1998）得出的结论是，母系（NESP55）、父系（XLAS）和双等位基因（Gs-α）衍生的蛋白质是由不同的启动子使用模式和 GNAS1 的可变剪接产生的，GNAS1 是一种在父系和母系方向上同时印记的基因。

通过对从人类嗜铬细胞瘤和大鼠垂体 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Weiss 等人（2000）确定了包括 NESP55 序列的 2 个主要剪接变体。在 2,400-bp 变体中，NESP55 外显子被剪接到 GNAS 外显子 2 到 13 上，而在较短的 1800-bp 变体中，NESP55 外显子被剪接到 GNAS 外显子 2、3 和 N1 上。几个 cDNA 克隆在 5-prime 或 3-prime 末端含有反向重复，并且在 GNAS 区域中也发现了异质性，例如外显子 3 的缺失或外显子 3 后 CAG 三核苷酸的插入。2,400-bp 变体包含一个编码 NESP55 蛋白的开放解读码组（ORF） 和一个编码缺少外显子 1 的 GNAS 截短形式的 ORF。TAATG 序列编码 NESP55 ORF 的终止密码子（TAA） 以及起始蛋氨酸（ATG） 的截断 GNAS。人类 NESP55 ORF 编码约 28 kD 的蛋白质，与大鼠 Nesp55 具有高度同源性，尤其是前 70 个氨基酸。Northern印迹分析和RT-PCR在大鼠肾上腺髓质、垂体和蓝斑中检测到较长的转录物，而仅在垂体中检测到较短的转录物。生化分析表明，大鼠 Nesp55 是一种硫酸角质素蛋白聚糖，与其他嗜铬粒蛋白一样，Nesp55 在几种大鼠组织中被蛋白水解加工成较小的肽，包括在人类 NESP55 中也发现的主要 GPIPIRRH 肽。

GNAS 反义转录本

Hayward 和 Bonthron（2000）描述了一个剪接的多腺苷酸化反义转录物（GNASAS; 610540 ），它来自跨越上游 NESP55 区域的 XL-α-s 外显子上游的母体甲基化区域。反义转录本被印记，并且仅从父本等位基因表达，向作者表明它可能在顺式抑制父本 NESP55 等位基因的活性方面具有特定作用。有关 GNAS 反义转录本的更多信息，请参阅610540，

▼ 基因结构

Rickard 和 Wilson（2003）提供了 GNAS 轨迹的示意图。GNAS 的外显子 1 到 13 产生 Gs-α 转录物。专门用于 NESP55、XLAS 和外显子 1A 转录本的印记第一外显子分别位于 GNAS 外显子 1 上游约 35、14 和 2.5 kb 处。这些外显子与 GNAS 外显子 2 到 13 剪接。GNAS 反义转录本起源于 XLAS 外显子的上游。位于 GNAS 内含子 3 内的替代 3 素外显子包括替代终止密码子和多聚腺苷酸化位点。

Bastepe 和 Juppner（2005）指出，与印记的 NESP55、XLAS、外显子 A/B 和反义转录物相关的启动子区域位于差异甲基化区域内。在每种情况下，非甲基化启动子驱动转录物的表达。相比之下，Gs-α 启动子缺乏甲基化，并且在大多数组织中具有双等位基因活性。

▼ 测绘

Sparkes 等人将 cDNA 探针与小鼠/人类体细胞杂交组结合使用（1987）将编码 G 蛋白的 α 刺激多肽的基因定位到 20 号染色体（另见Blatt 等人（1988）。） Ashley 等人（1987）将小鼠中的相应基因对应到 2 号染色体，通过同线性同源性的论点，这支持了人类刺激性 G 蛋白基因与 20 号染色体的分配。

盖曼等人（1991）使用变性梯度凝胶电泳（DGGE） 检测到的多态性，通过连锁研究将 GNAS1 基因定位到 20 号染色体的远端长臂。在 0.042 的 theta 处获得了 9.31 的最大 lod 得分，该位点 D20S15 先前报道位于 20 号染色体的长臂上（Donis-Keller 等人，1987 年）。

通过原位杂交，Rao 等人（1991）将 GNAS1 基因分配给染色体 20q12-q13.2。使用相同的方法，Levine 等人（1991）将 GNAS1 基因对应到染色体 20q13.2-q13.3。

▼ 基因家族

G蛋白家族

G蛋白将跨膜受体接收的细胞外信号转导为效应蛋白。激素敏感性腺苷酸环化酶的活性受至少 2 个 G 蛋白、1 个刺激性（Gs） 和 1 个抑制性（Gi；参见139310 ） 调节。第三种 G 蛋白 Go（ 139311 ） 在大脑中含量丰富。每个 G 蛋白都是由 α、β 和 γ 亚基组成的异源三聚体。GNAS 基因座编码 Gs-α，即 G 刺激蛋白的 α 亚基。3 个 G 蛋白亚基中的每一个都由 3 个相应基因家族中的一个成员编码。Hurowitz 等人（2000）计算了 16 个不同的 α 亚基家族成员、5 个不同的 β 亚基家族成员和 11 个不同的 γ 亚基家族成员，如哺乳动物中所述。使用 BAC，他们确定了每个基因的基因结构和染色体位置。G 蛋白家族包括转导蛋白（ 189970 ）。

▼ 生化特征

晶体结构

拉斯穆森等人（2011）提出了由激动剂占据的单体 β-2-肾上腺素能受体（AR）（ADRB2; 109690 ） 和不含核苷酸的 Gs 异源三聚体组成的活性状态三元复合物的晶体结构。β-2-AR 和 Gs 之间的主要相互作用涉及 Gs 的氨基端和羧基端 α-螺旋，构象变化遗传到核苷酸结合口袋。β-2-AR 中最大的构象变化包括跨膜段 6 细胞质末端的 14 埃向外移动和跨膜段 5 细胞质末端的 α 螺旋延伸。最令人惊讶的观察结果是G-α-s 的 α-螺旋结构域相对于 Ras 样 GTPase 结构域。

钟等人（2011）应用肽酰胺氢-氘交换质谱法探测异源三聚体牛 G 蛋白 Gs 的结构变化，与激动剂结合的人 β-2-AR 形成复合物，并报告了受体之间的结构联系结合表面和 Gs 的核苷酸结合口袋，其氢-氘交换水平高于从 β-2-AR-Gs 复合物的晶体结构中预测的水平。连同 β-2-AR-Gs 复合物的 X 射线晶体学和电子显微镜数据，Chung 等人（2011）提供了核苷酸交换机制的基本原理，其中受体扰乱了 Gs 的 α 亚基氨基末端区域的结构，从而改变了结合 GDP 中 β 磷酸盐的“P 环”。

▼ 基因功能

Gs-α蛋白的功能

迈尔曼等人（2002 年）证明，通过用抑制 Gs 的抗体显微注射卵泡内的卵母细胞，可以在小鼠体内释放卵母细胞的减数分裂停滞。这表明卵母细胞中的 Gs 活性是维持卵泡内减数分裂停滞所必需的，并表明卵泡可以通过激活 Gs 来保持细胞周期停滞。

哈里森等人（2003）证明通过红细胞 ADRB2 和异源三聚体 G-α-s 的信号传导调节人类疟疾寄生虫恶性疟原虫的进入。刺激 cAMP 产生的激动剂导致疟疾感染增加，这可能被特定受体拮抗剂阻断。此外，设计用于抑制 G-α-s 蛋白功能的肽可减少体外恶性疟原虫培养物中的寄生虫血症，而β-拮抗剂可减少体内小鼠模型中伯氏疟原虫感染的寄生虫血症。哈里森等人（2003 年）建议通过红细胞 ADRB2 和 G-α-s 的信号传导可以调节跨寄生虫物种的疟疾感染。

亚当斯等人（2009）证明，造血干细胞和祖细胞（HSPC） 在胎儿发育过程中植入骨髓依赖于 G-α-S。作者观察到，来自缺乏 G-α-S 的成年小鼠的 HSPCs 分化并经历趋化性，但在成年小鼠的骨髓中没有归巢或移植，并且表现出明显无法参与骨髓微血管系统。移植后 G-α-S 的缺失不会导致骨髓中缺乏保留；相反，细胞因子诱导的血液动员受损。在 G-α-S 激活对 HSPCs 影响的测试中，药理学激活剂增强了体内的归巢和植入。亚当斯等人（2009）得出的结论是，G-α-S 在体内生理条件下控制 HSPC 定位的特定方面，并且可能是药理学靶向以提高移植效率。

GNAS 的印记

Hall（1990）指出，20 号染色体被 Gs-α 基因占据的区域与小鼠 2 号染色体区域同源，该区域涉及母系和父系印记。

坎贝尔等人（1994）提供的证据表明 GNAS1 在广泛的人类胎儿组织中双等位基因表达。在基因分型的 75 个胎儿中，确定了 GNAS1 中 FokI 多态性的 13 个杂合子，其母亲是一个或另一个等位基因的纯合子。来自每个胎儿的 GNAS1 RNA 分析显示来自两个亲本等位基因的表达。没有发现组织特异性的表达模式。坎贝尔等人（1994）得出的结论是，如果基因组印记调节 GNAS1 基因的表达，则这种影响必须是微妙的和定量的，或者仅限于靶组织内一小部分专门的激素反应细胞。

海沃德等人（2001）研究了正常成人垂体中的 GNAS1 印记，发现 Gs-α 在该组织中的母体等位基因中单等位基因表达。他们发现，无论 GNAS1 突变状态如何，Gs-α 的这种单等位基因表达在生长激素肿瘤中经常被放松。这些发现暗示了垂体生长激素肿瘤发生过程中 Gs-α 印记丢失的可能作用，并且还表明 Gs-α 印记与其他 GNAS1 产品 NESP55 和 XL-α-s 的调节分开，后者保留母体和父本印记，分别在这些肿瘤中。

为了确定 GNAS1 基因是否印在人体内分泌组织中，Mantovani 等人（2002）选择了 14 个甲状腺、10 个颗粒细胞、13 个垂体（3 个正常腺体、7 个 GH 分泌腺瘤和 3 个无功能腺瘤）、3 个肾上腺和 11 个淋巴细胞样本，这些样本显示为外显子 5 中已知多态性的杂合子。来自这些组织的 RNA通过 RT-PCR 分析，并通过酶消化和随后对所得片段进行定量评估来自两个亲本等位基因的表达。大多数甲状腺、卵巢和垂体样本显示母体等位基因的表达几乎排他或显着优于父本，而在淋巴细胞和肾上腺样本中，两个等位基因的表达相同。作者得出结论，他们的结果为不同人类成人内分泌组织，特别是甲状腺、卵巢和垂体中 GNAS1 转录物的主要母体来源提供了证据。

Liu 等人对来自 6 个正常人甲状腺标本的总 RNA 使用热停止 PCR 分析（2003）表明大部分 Gs-α mRNA（72 +/- 3%） 来自母体等位基因。这被认为与母体 Gs-α-null 突变（PHP 1a; 103580 ） 患者存在 TSH（见188540 ） 抗性和父亲 Gs-α 突变（假性假性甲状旁腺功能减退） 患者中不存在 TSH 抗性一致。在没有 Albright 遗传性骨营养不良（PHP1B; 603233 ） 的情况下对PTH（ 168450 ） 耐药的患者） 具有 Gs-α 基因的印记缺陷，导致两个等位基因都具有父系表观基因型，这将导致甲状腺特异性 Gs-α 缺乏症的水平更温和。作者在 22 名 PHP Ib 患者中的 10 名中发现了临界 TSH 抗性的证据。作者得出结论，他们的研究为 Gs-α 在人类中的组织特异性印记提供了进一步的证据，并为 PHP Ia 的轻度至中度 TSH 抗性和一些 PHP Ib 患者的临界抗性提供了潜在机制。

刘等人（2000）表明人类 GNAS 外显子 1A 启动子区域（外显子 1 上游 2.5 kb）以与小鼠相似的方式印记：该区域通常在母体等位基因上甲基化，而在父系等位基因上未甲基化。在 13 例假性甲状旁腺功能减退症 Ib 患者中，外显子 1A 区域在两个等位基因上均未甲基化，因此呈双等位基因表达。刘等人（2000）提出外显子 1A 差异甲基化区域（DMR） 对于建立或维持组织特异性 GNAS 印记很重要，而外显子 1A 印记的丢失是 PHP Ib 的原因（另见 Bastepe 等人（2001 年，2001 年）。）

弗雷森等人（2002）描述了缺乏外显子 XL 和 1A 启动子甲基化和 NESP55 启动子双等位基因甲基化的 PHP Ib 患者。该患者的血小板表现出功能性 Gs 缺陷，Gs 受体刺激后 cAMP 形成减少，Gs-α 序列正常，但 Gs-α 蛋白水平降低。作者假设 Gs-α 的外显子 1A 和外显子 1 的双等位基因活性启动子之间的转录失调可以解释血小板中 Gs-α 表达降低，可能是在近端肾小管中。血小板表现出降低的 NESP55 和增加的 XL-α-s 蛋白水平，与其相应的第一个外显子的甲基化状态一致。在巨核细胞系 MEG-01 中，外显子 1A 在两个等位基因上都被甲基化，与白细胞中正常母体甲基化的外显子 1A 形成对比。MEG-01 细胞中外显子 1A 的实验性去甲基化导致 Gs-α 表达降低，这与患者的观察结果一致。作者提出，血小板研究可以更轻松地评估 PHP Ib 患者中 GNAS1 簇的紊乱。

基因组印记使某些基因的母本和父本等位基因具有不同的活性水平，对哺乳动物胎儿的生长发育具有深远的影响。Plagge 等人（2004）破坏了 Gnas 基因座 Gnasxl 的父系表达转录物，该转录物编码不寻常的 Gs-α 异构体 XL-α-s。Gnasxl 突变的小鼠出生后生长和存活率较差，并且一系列表型效应表明 XL-α-s 控制着许多关键的出生后生理适应，包括哺乳、血糖和能量稳态。Gnasxl 突变体棕色脂肪组织中 cAMP 水平升高以及与 Gnas 突变体的表型比较表明 XL-α-s 可以拮抗 Gs-α 依赖性信号通路。Gnas 基因座的母系和父系表达产物的相反作用为印记的父母冲突假设提供了切实的分子支持。

已在小鼠 2 号远端染色体上的紧凑印迹 Gnas 簇上鉴定了两个候选印迹控制区（ICR）：一个位于 Gnas 本身上游的外显子 1A 上，一个覆盖 Gnasxl 的启动子和反义 Gnas 转录物，也称为 Nespas（ Coombes et等人，2003 年）。Gnas 本身主要是双等位基因表达，但在特定组织中受到弱父系抑制。威廉姆森等人（2004）表明父系衍生的外显子 1A 种系差异甲基化区域的靶向缺失消除了 Gnas 的组织特异性印记，从而挽救了具有母系衍生 Gnas 突变的小鼠的异常表型。集群中替代转录本、Nesp、Gnasxl 和 Nespas 的印记不受影响。结果证实，外显子 1A 中的差异甲基化区域包含一个印记控制元件，该元件特异性调节 Gnas，并包含一个基因的特征 ICR，该基因仅在少数组织中微弱印记。威廉姆森等人（2004）得出结论，必须有第二个 ICR 来规范替代成绩单。

威廉姆森等人（2006）在小鼠 Gnas 集群中发现了第二个 ICR。他们表明，与反义 Nespas 转录物相关的种系 DMR 的父系衍生靶向缺失意外地影响了簇中所有转录物的表达和 2 个 DMR 的甲基化。结果表明，Nespas DMR 是 Gnas 簇中的主要 ICR，并且作为调节拮抗作用基因 Gnasxl 和 Gnas 表达的开关具有双向功能。独特的是，Nespas DMR 作用于外显子 1A 的下游 ICR，以调节 Gnas 基因的组织特异性印记。

曼托瓦尼等人（2004 年）调查了 10 名受 McCune-Albright 综合征（MAS；174800）和 12 例孤立肿瘤（10 例 GH 分泌腺瘤、1 例毒性甲状腺腺瘤和 1 例功能亢进的肾上腺腺瘤）患者 Gs-α 突变的亲本特异性的存在。 ）。通过评估 NESP55 和外显子 1A 转录本评估 Gs-α 突变的亲本起源，它们分别由母本和父本等位基因单等位基因表达。通过这种方法，Mantovani 等人（2004）证明在孤立的分泌 GH 的腺瘤以及患有肢端肥大症的 MAS 患者中，Gs-α 突变位于母体等位基因上。相比之下，MAS 患者的其他内分泌器官受累与特定的父母特异性无关，因为在母亲或父亲等位基因突变的患者中存在性早熟和甲状腺功能亢进。此外，孤立的功能亢进的甲状腺和肾上腺腺瘤分别显示了母本和父本等位基因的突变。曼托瓦尼等人（2004）得出结论，他们的数据证实了 Gs-α 印记在垂体中的重要性，并证明了这种现象的高度组织特异性。

为了确定 Gs-α 是否也印在 PHP Ia 和 PPHP 的改变部位的组织中，Mantovani 等人（2004）选择了 20 个骨和 10 个脂肪组织样本，这些样本是外显子 5 中已知多态性的杂合子。通过 RT-PCR 和酶消化所得片段评估来自两个亲本等位基因的表达。通过这种方法，所分析的绝大多数样本显示出 2 个等位基因的相同表达。作者得出结论，他们的结果为人类骨骼和脂肪中不存在 Gs-α 印记提供了证据，并表明尽管存在正常 Gs-α 等位基因，但 PHP Ia 和 PPHP 患者的骨营养不良和肥胖的临床发现可能是由于这些组织中的 Gs-α 单倍体不足。

通过分析 C57BL/6J x Mus spretus F1 小鼠中 Gnas1 基因区域的 30 个多态位点，Li 等人（2004）确定了标记表观遗传信息边界的 2 个等位基因转换区域（ASR）。由组蛋白乙酰化和 H3 lys4 甲基化组成的激活信号（参见602810）和由 H3 lys9 组蛋白甲基化和 DNA 甲基化组成的沉默信号在 ASR 中孤立分离。作者认为，这些 ASR 可能允许转录延伸通过附近印记启动子的沉默结构域进行。

坂本等（2004）通过使用共价修饰组蛋白抗体对来自该区域内具有杂合缺失的小鼠的样品进行染色质免疫沉淀，检查了外显子 1A-Gs-α 启动子区域内每个亲本等位基因的染色质状态。外显子 1A DMR 在组蛋白乙酰化和甲基化方面具有等位基因特异性差异，父源等位基因组蛋白乙酰化和 H3 lysine-4（H3K4） 甲基化，以及母源等位基因 H3 lysine-9（H3K9） 甲基化。两个亲本等位基因在 Gs-α 启动子和第一个外显子内具有相似水平的组蛋白乙酰化和 H3K4 甲基化，没有 H3K9 甲基化。在 Gs-α 双等位基因表达的肝脏中，两个亲本等位基因在 Gs-α 第一个外显子内具有相似水平的三甲基化和二甲基化 H3K4。相比之下，在肾近端小管中，与父亲等位基因相比，在转录活性更高的母体中，Gs-α 外显子 1 的三甲基化 H3K4 与二甲基化 H3K4 的比例更高。作者得出结论，Gs-α 表达的等位基因特异性差异以组织特异性方式与 H3K4 甲基化程度的等位基因特异性差异相关，哺乳动物的慢性转录激活与 H3K4 的三甲基化相关。

莫里森等人（2005）报告了人类和小鼠中已知印记基因的普查。他们列出了 83 个转录单位，其中 29 个印在两个物种中。他们指出，小鼠和人类之间的印记状态存在高度不一致，并且大部分印记基因是非编码 RNA 或由逆转录转座衍生的基因。

▼ 分子遗传学

灭活 GNAS 基因中的突变

GNAS1 基因中失活的功能丧失突变导致假性甲状旁腺功能减退症 Ia（PHP1A; 103580 ）、假性假性甲状旁腺功能减退症（PPHP; 612463 ） 和进行性骨异型增生（POH; 166350 ）（ Aldred 和 Trembath, 2000 ）。

在一名 PHP Ia 患者及其受影响的母亲中，Patten 等人（ 1989 , 1990 ） 鉴定了 GNAS 基因中的杂合突变（ 139320.0001 ）。

艾哈迈德等人（1998）对 13 个不相关的家庭进行了突变分析，其中 8 个患有 PHP Ia 和 PPHP 患者，5 个仅患有 PPHP 患者。在 PHP Ia 的 8 个家族中的 4 个中检测到 GNAS1 突变：2 个新的从头错义突变和 2 个不相关的家族（ 139320.0011 ） 中的相同移码缺失。仅在 PPHP 的任何家族中均未检测到 GNAS1 突变。

Aldred 和 Trembath（2000）发现 GNAS1 基因（ 139320.0011 ） 外显子 7 中重复出现的 4-bp 缺失在 PHP1A 患者中很常见。作者指出，失活突变分散在整个 GNAS 基因中，并有一些聚集的证据。

在 4 个与 PHP Ia 无关的意大利家庭中，Mantovani 等人（2000）确定了 GNAS 中的杂合突变：2 个家族在外显子 5 和 7 中有 2 个先前报道的缺失，而其他 2 个家族有 2 个新的移码缺失（139320.0025和139320.0026）。在以 PPHP 为唯一临床表现的家族中未检测到突变。

阿伦斯等人（2001）调查了 29 名无关的 Albright 遗传性骨营养不良和 PHP Ia 或假性甲状旁腺功能减退症患者及其受影响的家庭成员。所有患者的 GNAS1 蛋白活性均降低（与健康对照组相比平均降低 59%）。在 29 名患者中的 21 名（72%） 中，检测到 GNAS1 中的 15 种不同突变，包括 11 种新突变。由于相同的突变，有 8 例母亲患有 PPHP，而她的后代患有带有 AHO 的 PHP Ia（参见例如139320.0028）。他们还报告了 5 名不相关的患者，先前描述的外显子 7 缺失 4-bp（ 139320.0011），证实了 GNAS1 中存在功能丧失突变的热点。在 8 名患者中，尽管 Gs-α 存在功能缺陷，但在 GNAS1 基因中未发现分子异常。

肖尔等人（2002 年）在 18 名进行性骨异质增生先证者中的 13 名中发现了杂合失活 GNAS1 突变。POH 中的缺陷等位基因完全遗传自父亲，这一结果与 GNAS1 的印记模型一致。在一个家族中观察到相同突变可导致 POH 或 PPHP 的直接证据；在这个家庭中，5 个姐妹由于遗传自父亲的 4 个核苷酸（ 139320.0011 ） 的移码缺失而患有 POH，其中该突变是非外显性的。这些姐妹的三个后代患有 PPHP，包括皮下骨化的痕迹。肖尔等人（2002）描述了第二个家庭，其中未受影响的父亲在其 3 个受影响的女儿中是与 POH 相关的相同 GNAS1 突变的杂合子。肖尔等人（2002）注意到激素抗性，例如 PHP Ia 中的激素抗性，与母源等位基因中的 GNAS1 突变密切相关，表明母源等位基因在某些组织中对于信号转导所需的细胞功能至关重要。相比之下，严重的进行性异位骨化，例如在 POH 中发现的，与 GNAS1 突变的父系遗传相关，表明父系等位基因特异性影响进行性成骨细胞分化、软结缔组织中细胞的增殖，或两者兼而有之。

Linglart 等人（2002）进行临床和生物学研究，包括筛查来自 21 个 PHP 家族的 30 名患者的 GNAS1 基因突变：19 名 PHP 与红细胞 Gs 活性降低（PHP Ia） 相关；10 例 AHO 与红细胞 Gs 活性降低相关（分离的 AHO）；1 例有 PHP、激素抵抗和 AHO，但红细胞 Gs 活性（PHP Ic） 正常。在 17 个 PHP Ia 指数病例中有 14 个（82%） 发现杂合 GNAS1 基因病变，包括 11 个新突变和涉及密码子 189-190（21%） 的突变热点。除了 3 个具有错义突变的病例外，这些病变导致所有的蛋白质被截断。在诊断为 PHP Ic 的患者中，Gs-α 蛋白仅缩短了 4 个氨基酸，这一发现与红细胞中 Gs 活性的保留和受体接触的丧失一致。在与 PHP Ia 患者无关的 5 名孤立性 AHO 个体中未发现 GNAS1 病变。对 9 名 PHP Ia 患者的突变 GNAS1 等位基因的家族内分离分析确定，突变在 4 名母体等位基因上从头发生，并由其他 5 名具有轻度表型的母亲遗传。他们得出结论，GNAS1 的印记起功能丧失突变的临床表型中的作用，并且功能性母体 GNAS1 等位基因在预防 PHP Ia 的激素抗性中起主要作用。

奥尔德雷德等人（2002）报道了 2 例 Albright 遗传性骨营养不良和染​​色体 20q 缺失的患者，包括 GNAS1 基因的完全缺失。一名男孩有父系遗传的染色体 20q13.13-q13.32 缺失和与假性甲状旁腺功能低下一致的正常生化评估。另一名患者有母系来源的染色体 20q13.31-q13.33 缺失和 Ia 型假性甲状旁腺功能减退症。两名患者均未表现出软组织骨化的证据。

在 AHO 患者中，Rickard 和 Wilson（2003）搜索了 3 个重叠的上游外显子 NESP55、XL-α-s 和外显子 1A。对 NESP55 转录本的分析显示，在 1 名患者中产生了一个新的剪接位点，并在另一名患者中导致内含子保留的异常内含子突变，这两种情况都无法通过分析 GNAS1 的 cDNA 检测到。

在具有 PHP-Ia 表型的兄弟姐妹中，他们也患有新生儿腹泻和胰腺功能不全，Aldred 等人（2000）确定了 GNAS1 基因（ 139320.0035 ）中 12 bp 框内插入的杂合性。该突变遗传自未受影响的母亲，后者被发现有种系嵌合体。牧田等人（2007）对 12 bp 插入（AVDT） 进行了生化和完整细胞研究，并提出 PHP-Ia 表型是由 Gs-α-AVDT 突变体的不稳定性引起的，并且伴随的新生儿腹泻可能是由于其增强的组成型肠道内的活动。

Adegbite 等人（2008）回顾了 111 名皮肤和皮下骨化患者的图表。虽然大多数具有表面或进行性骨化的个体在 GNAS 中具有失活突变，但没有特定的基因型 - 表型相关性可以将 POH 等更渐进的形式与 PPHP 和 PHP Ia/c 等非渐进形式区分开来。

Ib型假性甲状旁腺功能减退症

在临床诊断为 PHP Ib（ 603233 ） 的 3 个兄弟中，Wu 等人（2001）确定了 GNAS 基因中 3-bp 缺失的杂合性（ 139320.0033 ）。男孩对 PTH 输注的 cAMP 反应降低，但红细胞 Gs 活性正常。当在体外表达时，突变的 Gs-α 不能与 PTHR1（168468） 相互作用，但显示出与其他共表达的七螺旋受体的正常耦合。吴等人（2001）指出携带相同突变的母亲和外祖父不存在 PTH 抗性与 GNAS 基因的父系印记模型一致。

在 12 个 PHP Ib 无关家庭的受影响成员和义务携带者中，Bastepe 等人（2003 年）鉴定了一个 3-kb 杂合微缺失，位于 GNAS 基因的外显子 1A（他们称之为外显子 A/B）的约 220 kb 着丝粒处。16 名明显散发的 PHP Ib 患者中有 4 名也有缺失。患有微缺失的受影响个体表现出外显子1A甲基化缺失，但没有其他表观遗传异常。在所有检查的病例中，缺失都是从母亲那里继承的，这与 PHP Ib 仅在女性专性携带者的后代中发育的观察结果一致。删除还删除了编码 突触融合蛋白-16（STX16; 603666.0001 ） 的 8 个外显子中的 3 个，但Bastepe 等人（2003）认为 STX16 不太可能参与 PHP Ib 的分子发病机制。他们假设微缺失破坏了外显子 1A 甲基化所需的推定顺式作用元件，并且这种表观遗传缺陷是 PHP Ib 发病机制的基础。

Linglart 等人在与 PHP Ib 大家族中的所有受影响个体和义务携带者中（2005）确定了一个 4.4-kb 微缺失与Basstepe 等人确定的 3-kb 缺失区域重叠（2003 年）。受影响的个体仅在 GNAS 外显子 A/B 处表现出甲基化缺失。Linglart 等人（2005）得出结论，PHP Ib 包含至少 2 种具有相同临床表型的不同病症：一种与单独的外显子 A/B 甲基化缺失有关，在大多数情况下，与 STX16 区域中的杂合微缺失有关，另一种与所有 GNAS DMR 均存在甲基化异常，包括外显子 A/B 的 DMR。

在 2 个与 PHP Ib 无关的亲属的受影响成员中，Bastepe 等人（2005）确定了一个 4.7-kb 缺失（ 139320.0031 ） 删除了整个 NESP55 DMR 和 GNAS 基因反义转录物的外显子 3 和 4（GNASAS; 610540.0001 ）。缺失的母系遗传导致整个 GNAS 基因座的顺式印记丢失。

刘等人（2005）发现研究的所有 20 名 PHP Ib 先证者都失去了 GNAS 外显子 1A 印记（两个等位基因上的父系表观基因型）。所有 5 名患有家族性疾病的先证者在密切相关的 STX16 基因内都有缺失突变和仅涉及外显子 1A 区域的 GNAS 印记缺陷。相反，在所有散发病例中均不存在 STX16 突变。这些患者中的大多数除了外显子 1A 印记缺陷外，还有更上游区域的异常印记，15 名患者中有 8 名在整个 GNAS 基因座的两个等位基因上具有父系表观基因型。在几乎所有情况下，父系甲基化 NESP55 和母系甲基化 NESPAS/XL-α-s 启动子的印记状态是一致的，表明它们的印记可能是共同调节的，而 NESPAS/XL-α-s 启动子区域和 XL-α-s 第一个外显子的印记并不总是一致的，即使它们紧密相连并位于同一个 DMR 内。作者得出结论，PHP Ib 的家族性和散发性形式具有不同的 GNAS 印记模式，这些模式是通过印记机制中的不同缺陷发生的。

激活 GNAS 基因中的突变

激活 GNAS1 基因中的功能获得性突变会导致 McCune-Albright 综合征（MAS; 174800 ）、多发性纤维发育不良（POFD; 见174800 ） 和各种内分泌肿瘤。这些激活突变以镶嵌状态存在，这是由于发育过程早期出现的合子后体细胞突变导致的，该突变在各种受影响的组织中产生了突变细胞的单克隆群。激活突变的非镶嵌状态可能对胚胎是致命的（Aldred 和 Trembath，2000 年； Lumbroso等人，2004 年）。

温斯坦等人（1991）分析了 4 名 McCune-Albright 综合征患者组织的 DNA 中是否存在 GNAS1 基因中的激活突变，并在所有 4 名患者的组织中确定了 2 个激活突变中的 1 个 R201C（ 139320.0008 ） 和 R201H（ 139320.0009 ）。

在 113 名 McCune-Albright 综合征患者中，包括 98 名女孩和 15 名男孩，Lumbroso 等人（2004）发现 43% 的人有一个涉及 arg201 的 GNAS1 突变，与 R201C（15） 相比，R201H（34） 具有净优势。两种突变之间的疾病严重程度或表现没有差异。在分析了多个组织样本的患者中，总是发现相同的突变，这支持了早期合子后体细胞突变的假设。

比安科等人（2000）分析了一系列 8 例连续的多骨性纤维发育不良病例，没有其他 McCune-Albright 综合征的特征，并在所有病例中鉴定了 GNAS1 基因中的 arg201 突变（参见，例如，139320.0013）。

在一篇综述中，Aldred 和 Trembath（2000）指出导致 GNAS1 基因组成型激活的突变发生在 201 和 227 两个特定密码子中。

弗拉戈索等人（2003 年）在 3 名不依赖 ACTH 的大结节性肾上腺增生（AIMAH；219080 ）患者的肾上腺组织中发现了 GNAS1 基因（R201H、139320.0009和 R201S、139320.0013 ）的体细胞杂合突变。突变导致G蛋白的组成型激活。外周血中不存在突变，并且没有患者出现 McCune-Albright 综合征的迹象。弗拉戈索等人（2003）讨论了这些患者是否可以被视为 McCune-Albright 综合征谱系的一部分，或者他们是否代表与体细胞突变相关的孤立的 AIMAH 病例。

佐藤等人（2014 年）在来自 65 例促肾上腺皮质素依赖性肾上腺库欣综合征的 11 例（16.9%）的肾上腺皮质肿瘤组织中发现了 GNAS1 基因中的 2 种不同的体细胞杂合突变，均影响密码子 R201（R201H 和 R201C）。在所测试的所有 6 个病例中都证实了这些突变是体细胞的。GNAS 阳性肿瘤（平均直径 31.9 毫米）比没有 GNAS 突变的肿瘤（平均直径 37.7 毫米）小，但未报告其他病理结果。

垂体腺瘤的体细胞突变

生长激素释放激素（GHRH; 139190 ） 使用 cAMP 作为第二信使来刺激生长激素（GH; 139250 ） 的分泌和正常垂体生长激素的增殖（ Billestrup 等人, 1986 ）。瓦拉尔等人（1987）确定了来自 GH 分泌垂体肿瘤子集的组织中 Gs 的组成型激活（ 102200 ）。

在一系列 32 个垂体促肾上腺皮质激素腺瘤（ 617686 ） 中，Williamson 等人（1995）在密码子 227（ 139320.0010 ; 139320.0012 ）处发现了 2 个 GNAS1 基因的体细胞突变。

海沃德等人（2001）指出，大约 40% 的分泌生长激素的垂体腺瘤含有 GNAS1 基因的体细胞突变。这些发生在arg201或glu227的突变（分别参见例如139320.0008和139320.0010 ）组成性地激活GNAS1的α亚基。尽管编码 Gs-α 的转录本在大多数人体组织中都是双等位基因，但Hayward 等人（2001）表明突变发生在 22 个 GNAS1 阳性生长激素腺瘤中的 21 个的母体等位基因上。他们还表明，Gs-α 在正常成人垂体组织中由母体等位基因单等位基因表达。无论 GNAS1 突变状态如何，这种 Gs-α 的单等位基因表达在生长激素肿瘤中经常被放松。这些发现暗示了垂体生长激素肿瘤发生过程中 Gs-α 印记丢失的可能作用。

其他疾病协会

贾等人（1999）鉴定了 GNAS1 基因中常见的沉默多态性，涉及密码子 131 从 ATT（ile） 到 ATC（ile） 的变化。作者发现，268 名患有原发性高血压的白人患者（ 145500 ）（51% +） 和 231 名对照组（58% +） 的匹配组之间的等位基因频率存在显着差异（P = 0.02）。

吉纳维芙等人（2005 年）报告了 2 名无关的女孩，她们出现严重的产前和产后生长迟缓，并且染色体 20q13.2-q13.3 从头出现间质缺失。分子研究表明，两个女孩的缺失均源自父系，大小约为 4.5 Mb，包括 GNAS 印迹基因座，包括父系印迹 Gnasxl 和 TFAP2C 基因（ 601602 ）。两名患者都有顽固性喂养困难、小头畸形、前额高、鼻梁宽、下巴小和耳朵畸形的面部畸形、轻度精神运动迟缓和肌张力减退。吉纳维芙等人（2005）注意到 Gnasxl 基因破坏的小鼠模型在出生后生长和存活率较差（ Plagge et al., 2004），以及Aldred 等人报告的一名患者（2002） GNAS 复合体的父系缺失也显示出产前和产后生长迟缓和喂养困难。此外，小鼠中 Tfap2c 基因的破坏已被证明会影响胚胎发育（Werling 和 Schorle，2002）。

使用荟萃分析，结合冈比亚、肯尼亚和马拉维的病例对照和家庭研究数据以及加纳、Auburn 等人的病例对照研究（2008）检测到 GNAS 的内含子或保守 SNP 与严重疟疾之间的关联。具有显着关联的 SNP 聚集在 GNAS 的 5 质数末端。奥本等人（2008）提出 GNAS 对疟原虫入侵功效的影响可能会改变对疾病的易感性。

▼ 动物模型

于等人（1998）产生了 Gnas 基因外显子 2 突变的小鼠，导致等位基因无效。纯合 Gs 缺乏在胚胎上是致命的。具有 Gnas 无效等位基因的母系（m-/+） 和父系（+/p-） 遗传的杂合子具有不同的表型，表明 Gnas 是一种印记基因。甲状旁腺激素（PTH） 抗性存在于 m-/+ 而不是 +/p- 小鼠中。在 m-/+ 小鼠中肾皮质（PTH 作用位点）中 α 亚基的表达显着降低，但在 +/p- 小鼠中没有，表明 Gnas 父系等位基因印在该组织中。Gnas 也印在棕色和白色的脂肪组织中。在 m-/+ 和 +/p- 小鼠中，对加压素的最大生理反应（尿液浓缩能力）是正常的，并且 Gnas 没有印在加压素作用部位的肾内髓质中。

外显子 2 m-/+ 小鼠肥胖且代谢低，而外显子 2 +/p- 小鼠瘦且代谢高。为了研究 Gs-α 缺乏症的影响而不破坏其他 Gnas 基因产物，Chen 等人（2005）破坏了小鼠 Gnas 基因的外显子 1。他们发现外显子 1 +/p- 小鼠缺乏外显子 2 +/p- 表型，并出现肥胖和胰岛素抵抗。外显子 2 和外显子 1 m-/+ 小鼠出生时都有皮下水肿，可能是由于母体 Gs-α 表达缺失所致；然而，它们在其他方面有所不同，增加了存在其他母体特异性基因产物的可能性。相对于外显子 1 +/p- 小鼠，外显子 1 m-/+ 小鼠具有更严重的肥胖和胰岛素抵抗以及更低的代谢率。陈等人（2005）得出结论，瘦、高代谢和胰岛素敏感的外显子 2 +/p- 表型似乎是由 XL-α-s 缺乏引起的，而外显子 1 +/p- 小鼠中父系特异性 Gs-α 表达的丧失导致相反的代谢表型。因此，替代的 GNAS 基因产物对葡萄糖和脂质代谢具有相反的作用。外显子 1 m-/+ 和 +/p- 小鼠之间的差异可能是由于对 Gs-α 通常印记的组织中 Gs-α 表达的不同影响所致。

Cattanach 和 Kirk（1985）以及Peters 等人提出了对远端小鼠 2 号染色体上存在一个或多个印迹基因的怀疑（1994）：父系单亲二体性（UPD）/母体缺失和母体 UPD/父系缺失小鼠 2 号远端染色体上断点 T2Wa 和 T28H 之间的区域导致不同的表型和早期致死率。Neuronatin（NNAT; 603106 ） 是位于小鼠 2 号染色体远端的印记基因，位于 T2Wa-T28H 印记区域之外（ Kikyo et al., 1997 ）。鉴于 Gnas 和 Nnat 之间的距离很远并且存在多个非印记基因，它们很可能位于不同的印记域内。观察到 Gnas 的组织特异性印记于等人（1998）已被证明可用于其他印记基因；例如，DeChiara 等人（1991）通过对小鼠基因靶向破坏的研究， 证明了胰岛素样生长因子 II 基因（ 147280 ） 的组织特异性亲本印记。

巴斯特佩等人（2004）研究了含有野生型软骨细胞和 Gnas 外显子 2 纯合或杂合破坏的软骨细胞的嵌合小鼠。Gnas 信号的单倍体不足导致软骨细胞过早分化。该表型与在 Pthr1（168468） 缺陷小鼠中观察到的相似。巴斯特佩等人（2004）确定软骨细胞中 Gnas 的表达发生在两个亲本等位基因中。他们得出结论，GNAS 是软骨细胞中 PTHR1 的主要介质，并且 GNAS 信号的单倍体不足有助于 AHO 的骨骼表型。

▼ 等位基因变体（ 40个精选示例）：

.0001 假性甲状旁腺功能减退症，IA 型
GNAS，MET1VAL
在一对患有假性甲状旁腺功能减退症 Ia 型（ 103580 ）的母子中，Patten 等人（ 1989 , 1990 ） 鉴定了 GNAS1 基因外显子 1 中的杂合 A-to-G 转换，导致起始密码子处发生 met1-to-val（M1V） 取代。下一个 AUG 的起始是符合读框的，预计会导致 59 个 N 末端氨基酸的缺失。实验室研究表明，GNAS 蛋白可与 C 末端 Gs-α 抗血清反应，但不能与 2 Gs-α 肽抗血清对氨基酸残基 28-42 或 47-61 发生反应。这是人类 G 蛋白突变的第一个分子描述，也是 GNAS1 基因座突变导致 AHO 的结论性证明。

.0002 假性甲状旁腺功能减退症，IA 型
包括假性假性甲状旁腺功能减退症
GNAS，IVS10DS，GC，+1
在 PHP Ia（ 103580 ） 的 4 个姐妹中，Weinstein 等人（1990）鉴定了 GNAS1 基因的内含子 10 中的杂合 G-to-C 颠换，导致剪接位点突变。作者使用 PCR 扩增带有高熔点 G+C 富集区域（“GC 夹”）的基因组片段，并使用 DGGE 分析片段。所有 4 个女儿的 Gs-α mRNA 和功能性 Gs-α 缺乏症均减少。患有PPHP（612463）的母亲也携带杂合突变。她有轻微的奥尔布赖特遗传性骨营养不良的烙印，例如单侧短指骨 I，皮下钙化的 X 射线证据，以及相对于她的家庭其他成员的身材矮小，但没有荷尔蒙异常。该亲属此前曾被基纳德等人（1979）升。

.0003 假性甲状旁腺功能减退症，IA 型
假性
假性甲状旁腺功能减退症，包括骨异型增生，进行性，包括
GNAS，1-BP DEL，725C
在患有 PPHP（612463） 的母亲和患有PHP1A（ 103580 ）的女儿中， Weinstein 等人（1990）在 GNAS 基因的外显子 10 中发现了一个杂合的 1-bp 缺失（G），导致移码。

Adegbite 等人（2008 年）在未受影响的携带者父亲和他的 5 个患有进行性骨异型增生的孩子中的 3 个（POH；166350 ）中发现了相同的缺失（725delC ）。这 3 名儿童表现出不同程度的严重程度，具体取决于异向性骨化病变的程度和由此产生的功能障碍。

.0004 从数据库中删除

.0005 假性甲状旁腺功能减退症，IA 型
GNAS，IVS3AS，AG，-12
Levine 和 Deily（1990）确定了一个家族，其中受 PHP1A（ 103580 ） 影响的成员在 GNAS 基因的内含子 3 的 3 素末端有 12 个碱基的 A 到 G 转换。预计该突变会导致移码和过早终止密码子。

.0006 假性甲状旁腺功能减退症，IA 型
GNAS、LEU99PRO
在 PHP Ia（ 103580 ） 家族的受影响成员中，Levine 和 Deily（1990）确定了 GNAS 基因中的杂合 T 到 C 转换，导致 leu99 到 pro（L99P） 替换。

.0007 假性甲状旁腺功能减退症，IA 型
GNAS，CYS165ARG
在 PHP1A（ 103580 ） 家族的受影响成员中，Levine 和 Vechio（1990）确定了 GNAS 基因外显子 6 中的杂合 C 到 T 转换，导致 cys165 到 arg（C165R） 取代。

.0008 MCCUNE-ALBRIGHT 综合征，躯体，马赛克
垂体腺瘤 3，生长激素分泌，躯体，包括性索间质瘤，躯体，
包括
不依赖于 ACTH 的大结节性肾上腺增生，躯体，包括
GNAS，ARG201CYS
在来自 4 名 McCune-Albright 综合征（ 174800 ） 患者的各种组织中，Weinstein 等人（1991）在 GNAS 基因外显子 8 的密码子 201 内发现了 2 个激活突变中的 1 个。两名患者进行了 arg201-to-cys 替代（R201C）；另外 2 个进行了 R201H 替换（139320.0009）。分析的组织包括受影响的内分泌器官，如性腺、肾上腺、甲状腺和垂体，以及不典型地参与 McCune-Albright 综合征的组织。在每个患者中，受影响的细胞比例因组织而异。在2个内分泌器官中，突变等位基因的比例最高的是在细胞增殖异常的区域。温斯坦等人（1991）得出的结论是，胚胎发生早期 GNAS 基因的体细胞突变导致正常和携带突变组织的镶嵌群体是 McCune-Albright 综合征临床表现的基础。

烛台等人（1995 年）在一名 14 岁男孩中发现了 R201C 突变，该男孩之前曾被报道为患有泛发性纤维发育不良的病例（见174800）。

兰迪斯等人（1989 年）在肢端肥大症患者手术切除的 8 个生长激素分泌性垂体肿瘤（PITA3；617686 ）中的 4 个中发现了 GNAS1 基因的体细胞功能获得性突变。两个肿瘤包含导致 R201C 替换的 C 到 T 转换。其他 2 个肿瘤分别具有 R201H 替代（ 139320.0009 ） 和 Q227R 替代（ 139320.0010 ）。所有突变通过抑制 GTPase 活性导致 Gs 的组成型激活，并且表现得像主要作用的癌基因。

杨等人（1996 年）在来自韩国肢端肥大症患者的 21 个垂体腺瘤中的 9 个中发现了 GNAS 密码子 201 的体细胞突变。8 个肿瘤具有 R201C 突变，1 个具有 R201S 取代（ 139320.0013 ）。临床上，与没有突变的患者相比，具有 GNAS 突变的患者年龄更大，对奥曲肽诱导的生长激素抑制反应更好。

柯林斯等人（2003 年）确定了源自 McCune-Albright 综合征患者的甲状腺癌中的 R201C 突变。

弗拉戈索等人（1998 年）在 14 个人类性索间质瘤中的 4 个（66.6%）中发现了体细胞 R201C 突变，包括卵巢和睾丸间质细胞瘤。相反，在所研究的任何性索间质瘤中均未发现 GIP2（ 139360 ） 突变。

卡尔法等人（2006）在 30 例幼年卵巢颗粒细胞瘤（最常见的性索间质瘤）中检测到 8 例 R201C 突变。激光显微切割证实该突变仅位于肿瘤颗粒细胞中，而在卵巢基质中不存在。具有过度活化的 G-α-s 的患者表现出明显更晚期的肿瘤（p 小于 0.05），因为其中 7 人（77.7%）被分期为 Ic 或复发。

在来自 6 名 ACTH 非依赖性肾上腺皮质增生症（AIMAH; 219080 ）无关患者的肿瘤组织中， Sato 等人（2014）在 GNAS 基因中发现了一个体细胞杂合 c.556C-T 转换，导致开关 I 域中的 R201C 替换。来自另外 4 名患者的肿瘤组织携带影响相同密码子的体细胞 GNAS 突变（R201H；139320.0009）。GNAS 阳性肿瘤（平均直径 31.9 毫米）比没有 GNAS 突变的肿瘤（平均直径 37.7 毫米）小，但未报告其他病理结果。

.0009 MCCUNE-ALBRIGHT 综合征，躯体，马赛克
垂体腺瘤 3，生长激素分泌，体细胞，包括
不依赖于行为的大结节性肾上腺皮质增生症，体细胞，包括性
索间质瘤，体细胞，包括
GNAS，ARG201HIS
在 2 名 McCune-Albright 综合征患者（ 174800 ） 中，Weinstein 等人（1991）发现 GNAS 基因外显子 8 中的 arg201 到他（R201H） 突变在受这种疾病影响的内分泌器官中，例如性腺、肾上腺、甲状腺和垂体，以及不典型受累的组织。在卵巢和肾上腺2个内分泌器官中，突变等位基因的比例最高的是在细胞增殖异常的区域。温斯坦等人（1991）得出的结论是，胚胎发生早期 GNAS 基因的体细胞突变导致正常和携带突变组织的镶嵌群体是 McCune-Albright 综合征临床表现的基础。GNAS1 突变是否与 3 例患者的非内分泌异常有因果关系仍然是一个悬而未决的问题：1 例慢性肝病、2 例胸腺增生、1 例胃肠道腺瘤性息肉、1 例心肺疾病和 2 例猝死。

施温丁格等人（1992 年）发现 G 到 A 的转变导致了 McCune-Albright 综合征患者的 R201H 替代，该患者有严重的骨受累、特征性皮肤损伤和甲状腺功能亢进病史。与未受影响区域相比，在受影响区域的皮肤细胞中发现了更高比例的突变。研究结果证实了Happle（1986）的假设，即这种疾病是由于合子后 GNAS1 突变的镶嵌现象。作者指出，arg201 也是霍乱毒素 ADP 核糖基化的位点。

柯林斯等人（2003 年）从一名 McCune-Albright 综合征患者的甲状腺癌中发现了 R201H 突变。

在 2 生长激素（GH; 139250 ）-分泌垂体瘤（ 102200 ） 手术切除肢端肥大症患者中，Landis 等人（1989）鉴定了 GNAS1 基因中的体细胞突变，导致 R201H 取代。该突变通过抑制 GTPase 活性导致 Gs 的组成型激活，并且表现得像一个主要作用的癌基因。

弗拉戈索等人（2003 年）在 2 名不依赖 ACTH 的大结节性肾上腺增生（ 219080）的无关患者的肾上腺组织中发现了一个杂合的 R201H 突变。佐藤等人（2014 年）在来自 4 名 ACTH 非依赖性库欣综合征的无关患者的肾上腺皮质肿瘤中发现了一个杂合体细胞 R201H 突变。GNAS 阳性肿瘤（平均直径 31.9 毫米）比没有 GNAS 突变的肿瘤（平均直径 37.7 毫米）小，但未报告其他病理结果。

在 30 例幼年卵巢颗粒细胞瘤中，有 1 例是最常见的性索间质瘤，Kalfa 等人（2006）检测到 GNAS 基因的 R201H 突变。激光显微切割证实该突变仅位于肿瘤颗粒细胞中，而在卵巢基质中不存在。

.0010 垂体腺瘤 3，多种类型，体细胞
GNAS，GLN227ARG
在从肢端肥大症患者手术切除的生长激素分泌垂体瘤（PITA3; 617686 ） 中， Landis 等人（1989）鉴定了 GNAS1 基因中的体细胞突变，导致 gln227-to-arg（Q227R） 取代。该突变通过抑制 GTPase 活性导致 Gs 的组成型激活，并且表现得像一个主要作用的癌基因。

在一系列 32 个垂体促皮质激素腺瘤中，Williamson 等人（1995）在密码子 227 的 GNAS1 基因中发现了 2 个体细胞突变。一个有 Q227R 突变，另一个有 Q227H 突变（ 139320.0012 ）。

.0011 假性甲状旁腺功能减退症，IA 型
骨异型增生，进行性，包括假性假性甲状腺功能减退
症，包括
GNAS，4-BP DEL，565CTGA
在一名 PHP1A（ 103580 ）患者中， Weinstein 等人（1992）在 GNAS1 基因的外显子 7 中发现了一个杂合的 4-bp 缺失（565delCTGA），导致移码和过早终止密码子。通过逆转录-PCR和直接测序对淋巴细胞RNA的分析表明，携带突变的GNAS1等位基因不表达为mRNA。与此一致，Northern 印迹分析显示 GNAS1 mRNA 的稳态水平大约有 50% 的缺陷。

艾哈迈德等人（1998）在 2 个与 PHP Ia 无关的家族中发现了这种缺失突变。

肖尔等人（2002）提供了直接证据表明 4 bp 缺失可导致同一家族中进行性骨异型增生（POH; 166350 ） 或无激素抵抗的 Albright 遗传性骨营养不良（PPHP; 612463 ）。五个患有 POH 的姐妹从父亲那里遗传了这种突变，其中突变是非外显的。这些姐妹的三个后代有 AHO，包括皮下骨化的痕迹。肖尔等人（2002）提出 POH 需要 GNAS1 突变的父系遗传，而当遗传缺陷是母系遗传时更可能发生激素抵抗。

艾哈迈德等人（2002）告诫不要过早得出 POH 可能需要父系遗传的结论。在艾哈迈德等人报道的一个家庭中（1998），在兄弟姐妹和他们的母亲中发现了 4 bp 的缺失，但在他们的父亲中没有发现。除了短掌和身材矮小，母亲没有AHO的特征。女儿具有典型的AHO和抗激素PHP1A特征；相比之下，她的兄弟在出生后第一年出现皮下组织骨化，随后出现进行性、广泛的骨骼肌异位骨化，没有任何明确的激素抵抗证据。这些病例说明了 GNAS1 突变个体的广泛表型异质性，即使在一个家族中也是如此。

Bastepe 和 Juppner（2002）建议，像一些患有 PHP Ia 型或 PHP Ib 型的患者一样，Ahmed 等人描述的儿子（1998）可能在以后的生活中产生了对甲状旁腺激素的抵抗力，或者根本没有抵抗力。鉴于患者的姐姐和母亲分别患有 Ia 型和 PPHP，由母系遗传的 GNAS1 突变导致的 POH 实际上可能代表 Ia 型 PHP 的不完整形式。Bastepe 和 Juppner（2002）认为这种形式的 POH 的潜在机制可能与Shore 等人描述的不同（2002），这似乎仅由父系遗传的 GNAS1 突变引起。

Adegbite 等人（2008 年）在 13 个 POH 病例（3 个不同家族中的 10 个家族病例和 3 个个体自发病例）中确定了 GNAS 基因中 565delCTGA 突变的杂合性。无论是在家庭成员中还是在无关的散发病例中，这种突变都会导致不同的严重程度和多效性。

.0012 垂体腺瘤 3，ACTH 分泌，躯体
GNAS，GLN227HIS
在一系列 32 个垂体促皮质激素腺瘤（PITA3; 617686 ） 中，Williamson 等人（1995）发现 2 个在 GNAS1 基因的密码子 227 处具有体细胞突变。一个具有 Q227R（ 139320.0010 ） 替换，另一个具有导致 gln227 到他（Q227H） 替换的突变。后一位患者是一名 35 岁男性，患有严重的库欣综合征并伴有精神病。

.0013 垂体瘤 3，生长激素分泌，体细胞
多发性纤维发育不良，躯体，马赛克，包括
不依赖 ACTH 的大结节性肾上腺皮质增生症，躯体，包括
GNAS，ARG201SER
在来自 21 名韩国肢端肥大症患者的一系列分泌生长激素的垂体肿瘤（PITA3; 617686 ） 中， Yang 等人（1996）发现 1 个肿瘤在 GNAS1 基因中具有体细胞 C 到 A 颠换，导致 arg201 到 ser（R201S） 取代。

烛台等人（1997）报道了一名患有多骨性纤维发育不良的患者（见174800），其中在体细胞镶嵌状态下发现了 R201S 突变。

弗拉戈索等人（2003 年）从一名患有 ACTH 非依赖性大结节性肾上腺增生的患者的肾上腺组织中发现了一个杂合体细胞 R201S 突变（219080）。

.0014 假性甲状旁腺功能减退症，IA 型
GNAS，SER250ARG
在一名 PHP Ia（ 103580 ）患者中， Warner 等人（1997）在 GNAS1 基因中发现了一个 ser250-to-arg（S250R） 突变。受影响患者的红细胞膜中的 GNAS1 活性和表达均降低了约 50%。体外功能表达研究表明，残基 250 的取代或缺失可能会改变鸟嘌呤核苷酸的结合，这可能导致耐热性和功能受损。

.0015 假性假性甲状旁腺功能减退症
假性甲状旁腺功能减退症，IA 型，包括
GNAS，38-BP DEL，EX1/IVS1 边界
Fischer 等人在一个大家族的受影响成员中，其中 2 名母亲患有假性假性甲状旁腺功能减退症（PPHP; 612463 ），他们的 6 名后代患有 PHP Ia（ 103580 ）（1998）在 GNAS 基因的外显子 1/内含子 1 边界处发现了一个 38 bp 的缺失。预计该缺失会消除外显子 1 的剪接供体位点。一些患者的促甲状腺激素（TSH；参见188540 ）的基础血清水平升高和/或对促甲状腺激素释放激素（TRH； 613879）的过度 TSH 反应. 假 PHP 患者 Gs 活性降低，但尿 cAMP 对 PTH 的反应正常，TSH 水平和对 TRH 的反应正常，血清钙和 PTH 水平正常。

.0016 假性假性甲状旁腺功能减退症
GNAS，ARG258TRP
在一名患有 PPHP（ 612463 ）的 24 岁男性中， Warner 等人（1998）在 GNAS1 基因中发现了一个从头 arg258-to-trp（R258W） 突变。Arg258 是与高度保守的谷氨酸残基 glu259 相邻的非保守残基，这对于处于激活状态的开关 2 和 3 之间的接触很重要。华纳等人（1998）提供的证据表明 arg258 的替代导致 GDP 结合缺陷，导致耐热性增加和活化减少。到 10 个月大时，注意到发育迟缓、短头畸形和肌张力下降。在整个童年时期，他的年龄都很小，而且外表粗壮。6 岁时，他出现学习障碍以及冲动和攻击性行为。指短指累及双侧拇指远端指骨和第四掌骨。他的苍白球也有颅内钙化。没有证据表明对甲状旁腺激素或促甲状腺素有耐药性。

.0017 假性假性甲状旁腺功能减退症
GNAS，ARG258ALA
华纳等人（1998）确定了 GNAS 基因中的杂合 arg258-to-ala（R258A） 替代是 PPHP（ 612463 ） 的原因。这种替代导致 GDP 释放增加和受体介导的激活受损。基于 GNAS1 的晶体结构，arg258 与螺旋结构域内的残基 gln170 相互作用。预计这种相互作用的丧失会打开 GTPase 和螺旋结构域之间的裂缝，从而导致更快的 GDP 释放，正如在 arg258 变体中所观察到的那样。华纳等人（1998）表明 arg258 和螺旋结构域之间的相互作用对于受体介导的激活很重要。同一密码子在另一名 AHO 患者中受到影响（R258W；139320.0016）。

Warner 和 Weinstein（1999）表明，gln170 到 ala 的替代（Q170A；139320.0018）也导致 GDP 释放增加，但不影响受体介导的激活。因此，arg258 和 gln170 之间的相互作用对于维持鸟嘌呤核苷酸结合很重要，但对于受体的激活并不重要。华纳和温斯坦（1999）还表明，R258A 突变，而不是 Q170A，与显着升高的内在 GTPase 速率相关，导致更快的失活​​。Arg258 通过与 glu50 的相互作用可能会限制 arg201，它是催化 GTP 水解的关键残基。中断 arg258 和 glu50 之间的相互作用可能会缓解这种限制，并允许 arg201 与处于过渡状态的 GTP 的 γ-磷酸盐更有效地相互作用。这是异源三聚体 G 蛋白突变的一个例子，它增加了内在的 GTPase 活性，并提供了另一种机制，通过这种机制，受体信号传导可能会受到 G 蛋白突变的损害。

.0018 假性假性甲状旁腺功能减退症
GNAS，GLN170ALA
参见139320.0017和Warner and Weinstein（1999）。

.0019 假性甲状旁腺功能减退症，IA 型，伴有睾丸毒性
GNAS, ALA366SER
伊里等人（1994）研究了 2 个不相关的男孩，他们患有 PHP Ia（ 103580 ） 和睾丸毒症（ 176410 ） 的矛盾组合。两个男孩都被发现在 GNAS1 基因中有一个 ala366-to-ser（A366S） 突变。PHP Ia 的特点是对通过环 AMP（甲状旁腺激素和促甲状腺激素）起作用的激素具有抗性，并且在这种杂合性疾病中红细胞 Gs 活性降低了 50%。相比之下，睾丸毒症是一种性早熟的形式，其中间质细胞在没有促黄体激素的情况下分泌睾酮，这通常是由于促黄体激素受体和（间接）Gs的组成性激活。伊里等人（1994）证明这种 A366S 突变在体外组成性激活腺苷酸环化酶，当在培养细胞中表达时导致激素非依赖性 cAMP 积累，并解释了睾丸毒症表型。尽管突变形式在睾丸温度下相当稳定，但在 37 摄氏度时迅速降解，这解释了由 Gs 活性丧失引起的 PHP Ia 表型。体外实验表明，GDP 的加速释放导致 A366S 突变体的组成活性和耐热性。

.0020 假性甲状旁腺功能减退症，IA 型
GNAS，ARG231HIS
在 Ia 型假性甲状旁腺功能减退症患者（ 103580 ） 中，Farfel 等人（1996）鉴定了 GNAS1 基因中的 arg231-to-his（R231H） 突变，该突变削弱了突变蛋白介导激素刺激瞬时转染细胞中 cAMP 积累的能力。

伊里等人（1997）报道的生化分析表明，由 R231H 突变引起的激活缺陷被激素和其他刺激物反常地强化了。通过用组氨酸取代保守的精氨酸残基，突变去除了内部盐桥（到保守的谷氨酸），该盐桥通常充当分子内搭扣以保持 GTP 的 γ-磷酸盐的紧密结合。只有在鸟嘌呤核苷酸结合不稳定（受体刺激）或α-s 结合GTP 的γ-磷酸盐（例如霍乱毒素）的能力受损的情况下，激活缺陷才会变得突出。虽然 GDP 释放通常是核苷酸交换的限速步骤，该突变 GNAS 的生化表型表明，受体和其他刺激对 G 蛋白的有效激活取决于该蛋白紧紧抓住进入结合位点的 GTP 分子的能力。家族中携带 GNAS1 基因 R231H 突变的 3 名受影响患者表现出 PHP Ia 的典型临床特征，包括 Albright 遗传性骨营养不良，但其红细胞中的 Gs 活性几乎正常（介于正常值的 60% 和 90% 之间）。大多数 PHP I 患者的红细胞膜仅含有 50% 的正常 Gs 活性补体，这些患者被归类为 PHP Ia，表明受影响的患者在 GNAS1 基因中携带失活突变。相比之下，PHP Ib 表型见于少数 PHP I 患者，其红细胞中 Gs 活性正常（或接近正常）。R231H 患者表明，红细胞 Gs 检测结果可能导致对该疾病遗传基础的错误推断。红细胞 Gs 活动明显正常或接近正常的 PHP I 患者值得仔细研究，尤其是当他们表现出典型的临床表型时，包括 Albright 遗传性骨营养不良。尽管这些患者可能继承 GNAS1 以外基因的突变，但他们的 GNAS1 基因可能编码具有指导性质量缺陷的突变蛋白，包括构象变化受损、亚细胞定位或与其他蛋白质的相互作用，包括 G 蛋白信号传导的受体、效应器和调节器蛋白质。R231H 患者表明，红细胞 Gs 检测结果可能导致对该疾病遗传基础的错误推断。红细胞 Gs 活动明显正常或接近正常的 PHP I 患者值得仔细研究，尤其是当他们表现出典型的临床表型时，包括 Albright 遗传性骨营养不良。尽管这些患者可能继承 GNAS1 以外基因的突变，但他们的 GNAS1 基因可能编码具有指导性质量缺陷的突变蛋白，包括构象变化受损、亚细胞定位或与其他蛋白质的相互作用，包括 G 蛋白信号传导的受体、效应器和调节器蛋白质。R231H 患者表明，红细胞 Gs 检测结果可能导致对该疾病遗传基础的错误推断。红细胞 Gs 活动明显正常或接近正常的 PHP I 患者值得仔细研究，尤其是当他们表现出典型的临床表型时，包括 Albright 遗传性骨营养不良。尽管这些患者可能继承 GNAS1 以外基因的突变，但他们的 GNAS1 基因可能编码具有指导性质量缺陷的突变蛋白，包括构象变化受损、亚细胞定位或与其他蛋白质的相互作用，包括 G 蛋白信号传导的受体、效应器和调节器蛋白质。特别是当他们表现出经典的临床表型时，包括奥尔布赖特遗传性骨营养不良。尽管这些患者可能继承 GNAS1 以外基因的突变，但他们的 GNAS1 基因可能编码具有指导性质量缺陷的突变蛋白，包括构象变化受损、亚细胞定位或与其他蛋白质的相互作用，包括 G 蛋白信号传导的受体、效应器和调节器蛋白质。特别是当他们表现出典型的临床表型时，包括奥尔布赖特遗传性骨营养不良。尽管这些患者可能继承 GNAS1 以外基因的突变，但他们的 GNAS1 基因可能编码具有指导性质量缺陷的突变蛋白，包括构象变化受损、亚细胞定位或与其他蛋白质的相互作用，包括 G 蛋白信号传导的受体、效应器和调节器蛋白质。

石川等人（2001）在一名患有 Ia 型假性甲状旁腺功能减退症的日本患者中发现 GNAS1 基因外显子 9 中的 R231H 突变。

.0021 MCCUNE-ALBRIGHT 综合征，躯体，马赛克
GNAS，ARG201GLY
里米努奇等人（1999）研究了一名在 8 岁时被诊断出患有 McCune-Albright 综合征（ 174800 ） 的患者。在受影响的顶骨样本中，作者发现了 GNAS1 基因中的杂合 C 到 G 颠换，导致 arg201 到甘氨酸（R201G） 氨基酸取代。该男孩出现性早熟、面部畸形和典型的“缅因州海岸”特征的欧莱特咖啡斑。X 光片上颅穹窿广泛受累。13 岁时，检测到肢端肥大骨变化和生长激素过度分泌。除了发现 R201S 突变（139320.0013）、R201C（139320.0008）和 R201H（139320.0009）是在 McCune-Albright 综合征患者和非 MAS 骨纤维发育不良病例中一致发现的突变。因此，在密码子 201 的预测错义突变中，只有 R201P 和 R201L 仍未检测到（尽管 Gorelov等人（1995）在孤立的非 MAS 内分泌肿瘤中观察到了 R201L）。

.0022 假性甲状旁腺功能减退症，IA 型
包括假性假性甲状旁腺功能减退症
GNAS，2-BP DEL，GA，外显子 8
Yu 等人在 PHP1A（ 103580 ） 或 PPHP（ 612463 ）亲属的受影响成员中（1999）确定了 GNAS 基因外显子 8 中的 2 bp 缺失，导致蛋白质过早终止。家族1 成员甲状腺功能的系列测量表明，促甲状腺激素（TSH; 见188540 ） 抗性随着年龄的增长而进展，并且在 PHP1A 患者的生命第一年后变得更加明显。

.0023 假性甲状旁腺功能减退症，IA 型
包括假性假性甲状旁腺功能减退症
GNAS，2-BP DEL，CT，外显子 4
在与 PHP1A（ 103580 ） 或 PPHP（ 612463 ） 相关的受影响成员中，Yu 等人（1999）在 GNAS 基因的外显子 4 中发现了一个杂合的 2-bp 缺失（CT），导致移码和提前终止密码子。

.0024 骨异型增生，进行性
假性甲状旁腺功能减退症，IA 型，包括
GNAS，1-BP DEL，348C
在来自不同家庭的2 名进行性骨异型增生患者（ 166350 ） 中， Shore 等人（2002）在 GNAS1 基因的外显子 5 中发现了一个 1 bp 的缺失（348delC）。

夏皮拉等人（1995）曾在 Ia 型假性甲状旁腺功能减退症患者中描述了相同的突变（ 103580 ）。

.0025 假性甲状旁腺功能减退症，IA 型
包括假性假性甲状旁腺功能减退症
GNAS，1-BP DEL，C，外显子 1
Mantovani 等人对一名患有 Ia 型假性甲状旁腺功能减退症的意大利患者（ 103580 ）（2000）在 GNAS1 基因外显子 1 的密码子 38 内检测到杂合的 1-bp 缺失（C），导致第 57 位过早终止密码子。这种突变也在患者的母亲身上发现，她患有假性假性甲状旁腺功能减退症（ 612463 ） .

.0026 假性甲状旁腺功能减退症，IA 型
GNAS，2-BP DEL，TG，外显子 11
Mantovani 等人对一名患有 Ia 型假性甲状旁腺功能减退症的意大利患者（ 103580 ）（2000 年）在 GNAS1 基因外显子 11 的密码子 287 内检测到杂合 2 bp 缺失（TG），导致第 298 位过早终止密码子。在患者的母亲中也发现了这种突变，她的临床和临床表现相同。生物学特征。

.0027 骨异型增生，进行性
GNAS，2-BP DEL，860TG
Faust 等人在一个 8 岁阿尔巴尼亚女孩的面部进行性骨异型增生（ 166350 ）的不寻常病例中（2003）在 GNAS1 基因 860-861delTG 中发现了一个杂合的 2-bp 缺失，导致 11 个氨基酸的移码，随后是一个过早的终止密码子。

.0028 从数据库中删除

.0029 假性假性甲状旁腺功能减退症
假性甲状旁腺功能减退症，IA 型，包括
GNAS1、PRO115LEU
在患有 PPHP（612463） 的女性中， Ahrens等人（2001）确定了 GNAS 基因的外显子 5 中的 C 到 T 转换，导致 pro115 到 leu（P115L） 取代。她的儿子具有相同的突变，患有 PHP Ia（ 103580 ）。

.0030 从数据库中删除

.0031 假性甲状旁腺功能减退症，IB 型
GNAS，4.7 KB 删除
在 2 个不相关的 Ib 型假性甲状旁腺功能减退症家族中（603233），Bastepe 等人（2005）确定了 GNAS 基因座中的 4.7-kb 缺失，该缺失移除了 GNAS 基因的差异甲基化区域（DMR），其中包括 NESP55 区域和 GNAS 反义转录物的外显子 3 和 4（GNASAS; 610540.0001 ）。当从女性遗传时，删除消除了所有母体 GNAS 印记并解除抑制母体沉默的转录本，这表明删除的区域包含控制母体 GNAS 等位基因印记的顺式作用元件。

.0032 重新分类 - 意义不明的变体
GNAS，36-BP DUP，ALA138ASP，PRO161ARG
由于表型的描述和该变体对表型的贡献尚不清楚，该变体以前称为出血时间延长、短指和精神发育迟滞，已被重新分类。

在来自 2 个家庭的 3 名患者中，出血时间显着延长并伴有神经系统问题、短指和不同程度的智力迟钝，Freson 等人（2001）鉴定了 XL 外显子 1 中的父系遗传功能多态性，包括 36 bp 重复和 2 个核苷酸取代，导致密码子 138 从丙氨酸变为天冬氨酸（A138D） 和密码子 161 从脯氨酸变为精氨酸（P161R ），这与血小板中的 Gs 功能亢进有关，导致与创伤相关的出血倾向增加。

弗雷森等人（2003）描述了另外 8 名患者，他们父系遗传了相同的 XLAS 多态性，并且在他们的血小板和成纤维细胞中表现出 Gs 功能亢进。临床特征各不相同：3 名患者与Freson 等人报道的患者相似（2001）并有精神运动迟缓、行为障碍、面部畸形、喂养或胃肠动力问题以及创伤后异常出血，而5名患者有生长缺陷且无临床出血异常。由于父系遗传的插入，所有携带者还具有延长的 ALEX 蛋白。父系遗传的双 XLAS/ALEX 功能多态性也与血小板膜 Gs-α 蛋白水平升高有关。2 个细长的 XLAS 和 ALEX 蛋白之间的体外相互作用显着降低。弗雷森等人（2003）表明，与两种野生型蛋白质之间的强相互作用相比，有缺陷的关联可能导致 XLAS 的受体刺激激活畅通无阻。

.0033 假性甲状旁腺功能减退症，IB 型
GNAS，3-BP DEL，CAT，外显子 13
在临床诊断为 Ib 型假性甲状旁腺功能减退症的 3 个兄弟（603233）及其临床上未受影响的母亲和外祖父中，Wu 等人（2001）确定了 GNAS 基因外显子 13 中 3 bp 缺失（CAT） 的杂合性，导致 ile382 缺失。生化研究显示红细胞 Gs 活性正常，但对 PTH 输注的 cAMP 反应降低。在体外表达时，突变型 Gs-α 无法与 PTHR1（168468） 相互作用，但与其他共表达的七螺旋受体正常偶联。在未受影响的父亲和姐妹或 30 名不相关的对照中未发现该突变。吴等人（2001）注意到携带相同突变的母亲和外祖父没有 PTH 抗性与 GNAS 基因的父亲印记模型一致。

.0034 假性甲状旁腺功能减退症，IA 型
GNAS，1-BP INS，A，外显子 3
在一个 10 岁的女孩中，患有短掌、智力低下、血钙正常假性甲状旁腺功能减退症和甲状腺功能减退症（ 103580 ），Thiele 等人（2007）确定了 GNAS 基因外显子 3 中腺苷的杂合插入，改变了密码子 85 并导致移码并在外显子 4 中的密码子 87 处停止。血液 RNA 的 cDNA 分子研究表明 Gs 的正常双等位基因表达-α-S 转录物，而来自母体等位基因的 Gs-α-L 转录物的表达减少。在母亲和受影响的弟弟中也发现了活性降低和突变。蒂勒等人（2007）注意到这是首次报道的 GNAS 基因外显子 3 的致病突变。由于 Gs-α-L 的选择性缺乏和 Gs-α 活性的部分降低，该突变与 Ia 型假性甲状旁腺功能减退症有关。

.0035 假性甲状旁腺功能减退症，IA 型
GNAS，12-BP INS，NT1107
在具有 PHP Ia 表型（ 103580 ） 的兄弟姐妹中，他们也患有新生儿腹泻和胰腺功能不全，Aldred 等人（2000）确定了 GNAS1 基因外显子 13 中 12 bp 插入的杂合性，导致在 β-6/α-5 环内密码子 366 处的框内 ala-val-asp-thr（AVDT） 重复。在 2 个未受影响的同胞中未发现该突变，并且在临床未受影响的父母中的任何一个的淋巴细胞 DNA 中也未检测到该突变。单倍型分析证实了种系嵌合，并表明该突变起源于母系。

通过在其 GDP/GTP 结合位点内包含 AVDT 重复的突变 Gs-α 的生化和完整细胞分析，Makita 等人（2007）证明突变蛋白不稳定但由于 GDP 快速释放和 GTP 水解减少而具有组成性活性，这表明受体刺激引起的不稳定性和矛盾的失活导致功能丧失。Gs-α-AVDT 主要位于胞质溶胶中，大鼠和小鼠小肠上皮细胞除外，后者主要存在于膜中，同时存在腺苷酸环化酶和 cAMP 积累的组成性增加。牧田等人（2007）表明 PHP Ia 表型是由 Gs-α-AVDT 突变体的不稳定性引起的，并且伴随的新生儿腹泻可能是由于其在肠道中增强的组成活性引起的。

.0036 假性甲状旁腺功能减退症，IC 型
GNAS，TYR391TER
在 PHP 类型 Ic（ 612462 ） 的女孩中，Linglart 等人（2002）鉴定了 GNAS 基因外显子 13 中的杂合突变，导致 tyr319-to-ter（Y391X） 取代野生型终止密码子前仅 4 个氨基酸。她有激素抵抗，具有奥尔布赖特遗传性骨营养不良的特征，对 PTH 输注的 cAMP 反应降低，但红细胞 Gs 活性正常。研究结果表明，突变以某种方式干扰了受体介导的激活。Linglart 等人（2002）注意到 C 末端是受体偶联所必需的，并假设该患者的 Y391X 突变中断了受体偶联，导致激素抵抗。研究结果显示了研究中使用的红细胞 Gs 生物测定的局限性。

.0037 假性甲状旁腺功能减退症，IB 型
GNAS、甲基化变化、父系表观基因型
马里奥特等人（2008）研究了一名女孩，该女孩具有明显的 Albright 骨营养不良特征、PTH 抗性和红细胞中正常的 G-α-s 生物活性（PHP Ib, 603233 ），但 GNAS 编码序列中没有功能丧失突变。4 个 GNAS 差异甲基化区域（即 NESP、AS、XL 和 A/B）的甲基化分析揭示了所有这些区域的广泛甲基化变化，导致两个等位基因的父系表观基因型。外显子 A/B、XL 和 AS 启动子区域的甲基化显着降低，因此可能是 A/B、XL 和 AS 转录物的双等位基因表达。NESP 区域在患者中出现完全甲基化，预计这将导致 NESP 特异性转录物的显着减少。压印缺陷的原因尚不清楚。马里奥特等人（2008）得出结论：（1） GNAS 表观突变导致的 G-α-s 表达降低不仅限于肾小管，还可能影响骨骼等非印迹组织；（2） PHP-1b 是一种异质性疾病，应该对 PHP 患者的 GNAS 表观基因型进行研究，而 GNAS 外显子 1 至 13 没有突变，无论其身体特征如何。他们认为奥尔布赖特骨营养不良，或至少掌骨短和肥胖，不是 PHP-1a（ 103580 ） 的特定症状。

.0038 假性甲状旁腺功能减退症，IC 型
GNAS，LEU388ARG
在一个 12 岁男孩的 PHP IC（ 612462 ） 中，Thiele 等人（2011）鉴定了 GNAS 基因外显子 13 中的杂合 1163T-G 颠换，导致直接参与的蛋白质 C 端部分的 α-5-螺旋中的保守残基中的 leu388 到 arg（L388R） 取代Gs-α 与 G 蛋白偶联受体的接触。该患者具有AHO的特征，包括圆脸、掌骨短、身材矮小、肥胖和智力低下。血清 PTH 和 TSH 升高，钙降低。他的母亲也携带这种突变，身材矮小和掌骨短，但没有激素抵抗的证据。体外功能表达研究表明，L388R 突变蛋白导致完全没有受体介导的 cAMP 产生，而产生正常的受体非依赖性 cAMP。研究结果表明正常的 Gs-α 活性，

.0039 假性甲状旁腺功能减退症，IC 型
GNAS, GLU392TER
在 13 岁的异卵双胞胎和一个 5 岁的 PHP IC（ 612462 ） 无关女孩中，Thiele 等人（2011）鉴定了 GNAS 基因外显子 13 中的杂合 1174G-T 颠换，导致 C 末端的 α-5-螺旋中的 glu392-to-ter（E392X） 取代。患者具有AHO的特征，包括圆脸、掌骨短、身材矮小和肥胖。血清 PTH 和 TSH 升高，钙降低。两位同样携带该突变的母亲身材矮小，脸圆，和/或掌骨短，但没有激素抵抗的证据。体外功能表达研究表明，突变蛋白导致完全没有受体介导的 cAMP 产生，而产生正常的受体非依赖性 cAMP。研究结果表明 Gs-α 活性正常，但 Gs-α-受体耦合功能存在选择性缺陷。

.0040 假性甲状旁腺功能减退症，IC 型
GNAS, GLU392LYS
在一个 11 个月大的 PHP IC（ 612462 ） 女孩中，Thiele 等人（2011）鉴定了 GNAS 基因外显子 13 中的杂合 1174G-A 转换，导致 C 末端的 α-5-螺旋中的 glu392-to-lys（E392K） 取代。该患者具有AHO的特征，包括圆脸、掌骨短和身材矮小。血清 PTH 和 TSH 升高，但钙正常。她的母亲也携带了这种突变，身材矮小和掌骨短，但没有激素抵抗的证据。体外功能表达研究表明，突变蛋白导致受体介导的 cAMP 产生减少，而受体非依赖性 cAMP 产生正常。研究结果表明 Gs-α 活性正常，但 Gs-α-受体耦合功能存在选择性缺陷。