ATP依赖性DNA连接酶I
LIG1在复制叉处起作用，以在落后链DNA的复制过程中连接Okazaki片段。LIG1也与核苷酸切除修复和碱基切除修复的长补丁形式有关（Harrison等，2002）。
细胞遗传学的位置：19q13.33
基因组坐标（GRCh38）：19：48,115,444-48,170,594
▼ 克隆和表达
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增殖的哺乳动物细胞中主要的DNA连接酶活性归因于高分子量的酶DNA连接酶I。Barnes等人从Jurkat T淋巴母细胞cDNA文库中获得了该酶（1990）通过功能性酿酒酵母cdc9突变的功能互补和与对应于纯化牛酶肽序列的寡核苷酸探针的杂交，克隆了DNA连接酶I。克隆的序列与mRNA和基因组DNA之间的杂交表明，人类酶是从单拷贝基因转录的。推导的919个氨基酸的蛋白质的预测分子量为102 kD。Northern印迹分析检测到3.2kb的转录本。SDS-PAGE检测到的表观分子量为125 kD的DNA连接酶I。
铃木等（2002）报道LIG1是跨膜糖蛋白，具有由富含亮氨酸的重复序列和免疫球蛋白样结构域组成的细胞外区域。他们指出，LIG1主要在神经组织中表达。原位杂交检测到小鼠Lig1在皮肤中的表达，主要在毛囊的上部，在表皮基底细胞中的表达较弱。
▼ 基因结构
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Noguiez等（1992）证明LIG1基因有28个外显子，跨越53 kb的基因组DNA。第一个外显子未翻译，并使用GC二核苷酸代替经典的GT剪接供体。5个引物的侧翼区域没有TATA框，并且富含GC，这是“管家”基因的特征。与编码其他DNA复制酶（例如DNA聚合酶α（312040））的基因的启动子相同，LIG1基因的5个引物侧翼区含有一些转录因子的识别元件，这些转录因子可响应以下基因介导静止细胞的表达增加：生长因子。
Lindahl和Barnes（1992）对哺乳动物DNA连接酶进行了广泛的综述。
▼ 测绘
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巴恩斯等（1990年）通过与成熟的啮齿动物-人体细胞杂交体的DNA杂交，将DNA连接酶I基因定位到19号染色体，从而保留了人类染色体的子集。通过对啮齿动物-人类体细胞杂交体的分析和2色荧光原位杂交（FISH），Barnes等人（1992年）将LIG1基因分配给19q13.2-q13.3，并证明它位于ERCC1的远端（126380）。由FISH，Trask等人（1993）将LIG1基因分配给19q13.2-q13.3。
Gariboldi等人使用种间杂交的作图面板（1995年）映射Lig1基因到小鼠染色体7的着丝粒部分，该区域与人19q同源。
▼ 基因功能
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通过免疫组织化学分析，Suzuki等（2002年）发现与正常人皮肤相比，人银屑病皮损中LIG1表达下调，这与Lig1-/-小鼠的发现一致（见动物模型）。
Soza等（2009）报道LIG1在细胞周期中以精确的时间顺序在N-末端调节域内的4个丝氨酸上逐渐磷酸化，LIG1在M期超磷酸化。他们发现，在转染的COS-7细胞中，用拟磷酸天冬氨酸替代4个丝氨酸会损害LIG1与复制因子的缔合。它还改变了细胞形态和细胞骨架的组织。
人类LIG1在DNA复制过程中连接Okazaki片段，并通过与RFC相互作用完成切除修复（请参阅102579）。Peng等（2012）发现LIG1在ser51的磷酸化调节了LIG1和RFC之间的相互作用。具有拟磷酸酶asp51的LIG1，但未具有不可磷酸化的ala51，在结合纯化的RFC方面存在缺陷，增加了自发DNA损伤和CHK2的磷酸化（CHEK2；604373），并引起了细胞衰老。
▼ 生化特征
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晶体结构
Pascal等（2004年）报道了人类DNA连接酶I（残基233-919）的晶体结构，该结构与带有切口的5-prime腺苷酸化DNA中间体形成复合体。该结构表明，该酶使双螺旋的路径重定向，以暴露用于链连接反应的切口末端。它还揭示了哺乳动物连接酶的独特功能：DNA结合结构域，允许连接酶I环绕其DNA底物，使DNA稳定在扭曲的结构中，并将催化核心置于缺口上。Pascal等（2004年）表明，DNA连接酶I的环形形状和尺寸与增殖细胞核抗原滑动夹具的相似性表明，广泛的蛋白质-蛋白质界面可能协调Okazaki片段的结合。
▼ 分子遗传学
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有人提出，DNA连接酶I基因的缺陷是Bloom综合征的主要代谢缺陷（210900）。通过筛查4例Bloom综合征患者中LIG1基因的编码序列，Barnes等人（1992）没有发现突变。但是，在称为46BR的细胞系中，该细胞系来自显示免疫缺陷，发育迟缓和日晒敏感性的患者，他们检测到2个错义突变，即glu566-to-lys等位基因（E566K; 126391.0001）和arg771-trp等位基因（R771W；126391.0002），发生在LIG1基因的不同等位基因中。
▼ 动物模型
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尽管有报道说DNA连接酶I对于细胞生存力是必不可少的，但Bentley等（1996年）表明，缺乏DNA连接酶I的细胞实际上是可行的。利用针对胚胎干（ES）细胞的基因靶向，他们产生了DNA连接酶I缺陷型小鼠。胚胎通常发育至中期，此时造血作用通常会转移到胎儿肝脏。随即，尽管肝脏中存在类红细胞定型的祖细胞，但仍发生了急性贫血，并且胚胎屈服了。因此，Bentley等（1996年）得出结论，DNA连接酶I是正常发育所必需的，但对于复制不是必需的。他们提出，哺乳动物DNA连接酶之间必须存在以前没有想到的冗余。
本特利等（2002年）发现注射Lig1-/-造血细胞可以拯救被致死性照射的野生型小鼠，尽管被拯救的动物是贫血的，但具有大细胞增多和网状细胞增多。在培养中，Lig1-/-小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）的增殖速度比野生型和积累的DNA复制中间体慢。但是，Lig1-/-MEFs显示正常的姐妹染色单体交换和核苷酸切除修复，以及由于烷基化和电离辐射引起的DNA损伤的修复。
铃木等（2002）发现Lig1-/-小鼠以预期的孟德尔比率出生，并表现出正常的生长，行为和繁殖力。但是，在出生后3周至4个月大的时候，Lig1-/-小鼠的尾巴和面部区域出现牛皮癣状表皮变化，而躯干则没有。表皮的变化通过普通的抗牛皮癣药物治疗得以逆转。
使用基因靶向，哈里森等（2002年）创建了纯合的小鼠，在患者46BR的1个等位基因中发现了R771W取代（126391.0002）。纯合子R771W小鼠发育正常且健康。从5周龄起，尽管它们最终达到了正常的成熟体重，但它们的生长速度比野生型慢。作为年幼的动物，R771W小鼠脾脏肿大，S期细胞的频率升高，过早释放到循环中的未成熟网状细胞的频率增加。这些表型在5周龄之前就消失了。偶尔在突变骨髓中发现DNA复制失败。随着年龄的增长，R771W小鼠显示出自发性和多样的上皮肿瘤（包括罕见的皮肤附件肿瘤）的发生率增加。
▼ 等位基因变异体（2个示例）：
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.0001重新分类-各种未知的意义
LIG1，GLU566LYS
由于尚未确认其对特定表型的贡献，因此将该变体（以前称为DNA LIGASE I DEFICIENCY）进行了重新分类。
Webster等（1982）描述了免疫缺陷综合症和细胞对DNA破坏剂的敏感性增加。该患者对阳光敏感，生长发育迟缓，死于淋巴瘤，享年19岁（Webster等，1992）。发展的里程碑已经推迟；她能够坐下2年，直到3年才行走或没有括约肌的正常控制。中耳和胸部反复感染导致听力下降和支气管扩张。青春期未出现继发性特征。17岁那年，她的皮肤（主要是四肢）出现了静脉扩张斑。延髓结膜上也有一些毛细血管扩张。这些照片显示，先证者在14岁时身高不到130厘米（Webster等，1992））。Barnes等人显示了来自患者的称为46BR的细胞系（1992）在DNA连接酶I基因的不同等位基因中包含2个错义突变，即患者是复合杂合子。一个等位基因显示出赖氨酸替代了谷氨酸566（E566K），并且推测是从已故父亲那里衍生的，因为另一个等位基因携带了一个arg771到trp突变（R771W; 126391.0002），该突变也存在于该母亲的母亲中。先证者。培养的成纤维细胞在DNA复制期间表现出Okazaki片段的连接延迟，并且对多种DNA破坏剂过敏。巴恩斯等（1992）据报道，E566在人LIG1和微生物DNA连接酶之间是高度保守的。他们发现E566K突变激活了该酶，可能是由于它靠近lys568催化残基。
.0002重新分类-各种未知的意义
LIG1，ARG771TRP
由于尚未确认其对特定表型的贡献，因此将该变体（以前称为DNA LIGASE I DEFICIENCY）进行了重新分类。
Barnes等人在称为46BR的细胞系中，该细胞系来自表现出免疫缺陷，发育迟缓和日晒敏感的患者（1992）发现了两个错义突变，glu566-to-lys等位基因（E566K; 126391.0001）和arg771-trrp等位基因（R771W），发生在LIG1基因的不同等位基因中。见126391.0001对患者46BR这些突变的附加信息。
通过DNA测序，Barnes等（1992年）确定源自46BR成纤维细胞的SV40转化细胞（称为46BR.1G1细胞）丢失了失活的E566K突变，并且对于R771W突变是纯合的或半合的。46BR.1G1细胞比主要的亲本46BR细胞系生长更为强劲。但是，与SV40转化的正常人成纤维细胞相比，在ATP存在下由46BR.1G1成纤维细胞形成的LIG1-腺苷酸中间体的数量减少了。
Soza等（2009）发现46BR.1G1细胞在DNA复制中间体的成熟中表现出缺陷，并且积累了单链和双链DNA断裂。该过程伴随有H2AX（H2AFX; 601772）组蛋白的磷酸化和磷酸化H2AX灶的形成，这些灶标记了受损的DNA。但是，46BR.1G1细胞没有激活S期检查点，因此进入了一个新的细胞周期，其DNA断裂并且仅适度延迟了细胞周期的进程。
