鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，α-活化活性多肽，嗅觉型

GNAL 基因编码 G 蛋白受体的刺激性 G-α 亚基。它首先被确定为一种 G 蛋白亚基，它在嗅觉上皮细胞中介导气味信号传导，因此在大脑中表达（Fuchs 等人总结，2013 年）。

▼ 克隆与表达

参与嗅觉的 G 蛋白 α 亚基由Jones 和 Reed（1989）在大鼠中克隆。

尽管 GNAL 首次在嗅觉上皮中被发现，但它也在大脑的某些区域高度表达，并且似乎与多巴胺 D1 受体（DRD1; 126449 ）偶联（ Herve 等人，1993 年；Sakagami 等人，1995 年））。

通过 Northern 印迹分析，Vuoristo 等人（2000）在人脑中发现了一个大约 6-kb 的 GNAL 转录本。在尾状核和杏仁核中检测到最高表达。对 3 素 UTR 进行测序表明，该转录本在终止密码子外约 4.5 kb 处利用了最多的 3 素多聚腺苷酸化信号。

科拉迪等人（2005）确定了 GNAL 的转录变体，命名为 XLG（olf）。XLG（olf）使用替代的第一个外显子，称为外显子 1a，它是最初确定的起始位点的 5 素数，并编码更长的功能蛋白。G（olf）和XLG（olf）在Sf9 细胞中异源表达时在中枢神经系统中显示不同的表达模式，并且两者在功能上都与多巴胺D1 受体偶联。

▼ 基因功能

Ronnett 和 Snyder（1992）回顾了嗅觉的分子信使。分子克隆揭示了一个大家族的假定气味受体定位于嗅觉上皮细胞，它们显示出 7 个跨膜结构域基序，表明与 G 蛋白相关。腺苷酸环化酶和磷酸肌醇周转的非常有效和快速的增强已在分离的嗅纤毛和初级嗅觉受体神经元培养物中对气味的反应得到证实。Ca（2+）-钙调蛋白依赖性磷酸二酯酶已本地化到嗅纤毛。此外，气味剂已被证明会影响嗅觉受体神经元中的 cGMP 水平。多个第二信使的参与可能为嗅觉的微调和脱敏提供机制。

蒙巴尔茨等人（1996）、Buck（1996）和Reed（1996）回顾了哺乳动物嗅觉的分子生物学和分子遗传学。

科拉迪等人（2005）指出，在 GNAL 变体的替代第一外显子附近存在差异甲基化的 CpG 岛。他们指出，遗传研究表明 18p11.2 区域与双相情感障碍和精神分裂症的易感性有关（见603206）已经观察到可能通过基因组印记来解释的亲本效应。科拉迪等人（2005）建议该地区的 GNAL 和可能的其他基因在精神分裂症的病因学中受到具有潜在意义的表观遗传调控。

G-α（olf）在基底神经节的纹状体神经元中高度表达。Corvol 等人使用突变小鼠研究（2001）发现 G-α（olf）在通过 Drd1 和 Adora2a（ 102776 ）受体将腺苷酸环化酶反应与基底神经节中的多巴胺和腺苷偶联中具有强制性作用。ADCY5（ 600293 ）是在大脑中表达的腺苷酸环化酶（Fuchs 等人总结，2013）。

▼ 基因结构

沃里斯托等人（2000）确定 GNAL 基因包含 12 个编码外显子，跨越 80 kb。启动子区域没有一致的 CCAAT 或 TATA 框，5 素 UTR 包含多个转录起始位点。3 素 UTR 包含 2 个 Alu 元件和 3 个多聚腺苷酸化序列，其中最多的 5 个素数位于 2 个 Alu 重复序列之间。内含子 5 包含一个 CA 重复序列，可能对连锁分析有用，因为至少有 11 个等位基因。

沃里斯托等人（2001）鉴定了 GNAL 基因的内含子 5 内的 C18ORF2 基因（ 606486 ）。

▼ 测绘

威尔基等人（1992）使用大鼠探针在 C57BL/6J 和 Mus spretus 的种间回交中鉴定小鼠中的限制性片段长度变体，以将 Gnal 基因对应到小鼠 18 号染色体。施瓦布等人（1998）指出人类 GNAL 基因位于染色体 18p，在远端 D18S53 和近端 D18S71 之间。

通过基因组序列分析，Vuoristo 等人（2000）将 GNAL 基因对应到染色体 18p11。

▼ 分子遗传学

通过对 2 个常染色体显性肌张力障碍 25（DYT25; 615073 ）大家族进行外显子组测序，Fuchs 等人（2013 年）在 GNAL 基因（139312.0001和139312.0002）中发现了 2 个不同的杂合突变，这些突变与每个家族的疾病分离。GNAL 基因的筛选在另外 39 个具有类似疾病的家族中的 6 个中鉴定了杂合致病突变（参见，例如， 139312.0003 - 139312.0006 ）。基于细胞的生物发光报告系统的体外功能表达研究表明，无义突变（S293X；139312.0002）不支持任何 DRD1 驱动的反应，而野生型 GNAL 导致信号快速增加。V137M 错义突变（ 139312.0001 ）显示出中间表型，这与 G（s）-olf 与 G-β-γ 亚基的关联受损一致。研究结果表明，突变导致功能丧失。GNAL 突变的鉴定表明，基底节突触后 DRD1 和/或 ADORA2A 传递的主要异常可能导致肌张力障碍。

▼ 动物模型

贝卢西奥等人（1998）发现 G（olf）中的空突变纯合小鼠显示出初级嗅觉感觉神经元对各种气味的电生理反应显着降低。尽管这种对气味的反应严重减少，嗅球的主要感觉投射的地形图在 G（olf）突变体中保持不变。超过 75% 的 G（olf）突变小鼠无法哺乳并在出生后 2 天内死亡。罕见的幸存纯合子交配并能生育，但突变的雌性表现出不充分的母性行为。幸存的纯合突变小鼠也表现出过度活跃的行为。这些行为表型，连同 G（olf）表达模式，

▼ 等位基因变体（ 6个精选示例）：

.0001 肌张力障碍 25
GNAL，VAL137MET
Bressman 等人最初报道的7 名常染色体显性肌张力障碍 25（DYT25; 615073 ）家族成员中（1994），富克斯等人（2013）鉴定了 GNAL 基因中的杂合 409G-A 转换，导致高度保守残基处的 val137-to-met（V137M）取代。通过外显子组测序鉴定出的突变在 572 条对照染色体或 3,500 个欧洲外显子组中未发现。

.0002 肌张力障碍 25
GNAL，SER293TER
Fuchs 等人在 6 名患有肌张力障碍 25（DYT25; 615073 ）的家庭中受影响的成员（2013）鉴定了 GNAL 基因中的杂合 878C-A 颠换，导致 ser293-to-ter（S293X）替换。通过外显子组测序发现的突变在 572 条对照染色体或 3,500 个欧洲外显子组中未发现。

.0003 肌张力障碍 25
GNAL，GLU155LYS
在 2 个患有肌张力障碍 25（DYT25; 615073 ）的同胞中，Fuchs 等人（2013）鉴定了 GNAL 基因中的杂合 463G-A 转换，导致高度保守残基处的 glu155 到 lys（E155K）取代。

.0004 肌张力障碍 25
GNAL，1-BP INS，283T
Fuchs 等人在 4 名患有肌张力障碍 25（DYT25; 615073 ）的家庭中（2013）在 GNAL 基因中发现了一个杂合的 1-bp 插入（283insT），导致移码和过早终止（Ser95fsTer110）。

.0005 肌张力障碍 25
GNAL，1-BP INS，591A
Fuchs 等人在 3 名患有肌张力障碍 25（DYT25; 615073 ）的家庭中（2013）在 GNAL 基因中发现了一个杂合的 1-bp 插入（591insA），导致移码和过早终止（Arg198fsTer210）。

.0006 肌张力障碍 25
GNAL，ARG21TER
Fuchs 等人在 3 名患有肌张力障碍 25（DYT25; 615073 ）的同胞中（2013）确定了 GNAL 基因中的杂合 61C-T 转换，导致 arg21-to-ter（R21X）取代。