芳香酶过量综合征

芳香酶过量综合征（AEXS）可能是由芳香酶基因（CYP19A1; 107910 ）与各种伴侣融合引起的，由易位引起并导致 CYP19A1 基因功能的获得.

▼ 说明

芳香酶过量综合征是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是类固醇的腺外芳香化增加，表现为男性异性性早熟和女性同性性早熟（Tiulpakov 等，2005）。

▼ 临床特征

男孩体内雌激素过多会导致男性乳房发育、过早生长突增、骨骺早期融合和成年身高下降。海姆塞尔等人（1977）报道了一例男性乳房发育症，这显然是由于 50 倍正常芳香酶活性导致雄激素过度转化为雌激素所致。患者为收养男孩，11岁7个月。过量雌激素的影响在 8 岁时变得明显，此时血浆雄烯二酮开始增加。腺外芳香化以及硫酸化广泛参与胎儿的 C19 类固醇代谢，但酶的活性在出生后迅速下降。在Hemsell 等人的患者中（1977），胎儿情况似乎持续存在。

伯科维茨等人（1985）调查了一个黑人家庭，其中通过女性连接的 2 代的 3 个兄弟姐妹中的 5 名男性发生了具有正常男性生殖器的明显男性乳房发育症。在每种情况下，男性乳房发育症和男性性别分化开始于幼年（10 至 11 岁）。血浆雌二醇-17β浓度与血浆睾酮浓度之比均升高。在 3 名受影响的同胞中，雄烯二酮转化为雌酮的转移常数（即，在尿液中测量的血浆雄烯二酮转化为雌酮的比例）是正常值的 10 倍。尽管腺外芳香酶活性升高，但下丘脑-垂体轴对刺激性刺激反应正常。5 名男性都没有孩子，但 4 人仍处于青少年时期；第五个是29岁。

Leiberman 和 Zachmann（1992）报道的常染色体显性遗传可能出现在一个家族中，其中增加的类固醇芳香化似乎是“家族性肾上腺女性化”的原因。父亲和 2 名男性和 2 名女性同胞患有男性乳房发育、早期生长和最终身材矮小。这位 8 岁的婴儿有高龄骨龄、面部痤疮、男子女性型乳房、阴毛和青春期前睾丸体积。地塞米松或醋酸环丙孕酮治疗后乳腺组织的短暂减少证实了 ACTH 依赖性肾上腺女性化。睾内酯是体内外周芳香酶活性的抑制剂，可暂时减少乳房组织。这是首次报道的男性对男性和男性对女性遗传的例子。

斯特拉基斯等人（1996）描述了与男性乳房发育和男性对男性遗传有关的芳香酶活性增加综合征的临床和生化证据。提出者在 9 岁时出现男性乳房发育症。他 7 岁的妹妹有 Tanner III 乳房发育和阴毛，他们的父亲在青春期早期患有双侧男性乳房发育症，外祖母有巨大的巨乳症。作者发现芳香酶基因内的一个四核苷酸重复标记与所有受影响的家庭成员的疾病分离。此外，cDNA 末端的快速扩增（RACE）在受影响但未受影响的家族成员中显示出新的启动子。在这个家庭的完整报告中，Stratakis 等人（1998）通过 cDNA 末端的 PCR、核糖核酸酶保护测定和 RT-PCR 分析 CYP19A1 mRNA。人绒毛膜促性腺激素测试显示，在propositus和他的父亲中，δ-4-雄烯二酮转化为雌酮和睾酮转化为雌二醇的转化率很高。用芳香酶抑制剂（睾内酯）和促性腺激素释放激素类似物开始治疗前突和他的妹妹，这成功地延缓了两个孩子的骨骼和青春期发育。在患者的成纤维细胞和 Epstein-Barr 病毒转化的淋巴细胞中发现了明显增加的芳香酶活性。在患者的 CYP19A1 mRNA 中检测到一个新的 5 素剪接变体，确定了该基因的另一个第一个外显子，该外显子似乎在该家族中异常表达。

Phornphutkul 等人（2001）报道了一名 7 岁女孩，她因女性化肾上腺腺瘤而出现同性性性早熟。发现肾上腺肿瘤表达CYP19 mRNA。肿瘤中的 CYP19 活性比邻近的正常肾上腺组织高约 500 倍。尽管肿瘤的组织病理学检查与良性腺瘤最为一致，但肿瘤中存在的 CYP19 转录物对应于与恶性和良性肿瘤相关的那些。作者得出结论，继发于女性化肾上腺肿瘤的同性性性早熟可能是由于肿瘤本身的雌激素合成，而不是外周芳香化。

绍祖等人（2003）研究了一名 36 岁男子和他 7 岁儿子的皮肤、脂肪和血液样本，他们患有青春期前发作的严重男性乳房发育症和轻度促性腺激素性性腺功能减退症，以及一名无关的 17 岁男孩患有严重的男性乳房发育症。由雌激素水平升高引起的青春期前发病。脂肪和皮肤中的芳香酶活性和 mRNA 水平以及雄烯二酮的全身芳香化显着升高。芳香化酶抑制剂治疗降低了血清雌激素水平，并使促性腺激素和睾酮水平正常化。

蒂尔帕科夫等人（2005）描述了一个有 16 名受影响成员的 5 代俄罗斯家庭，他们说这是当时报道的最大的芳香化酶过量综合征家庭。在两性中，这种疾病在儿童早期表现为乳房增大、生长和骨龄加速。成人有身材矮小，男性有男性乳房发育症，女性有巨乳症。2 名男性显然保留了生育能力。几名女性受试者出现了可归因于雌激素过多的妇科疾病（子宫内膜癌、平滑肌瘤和月经不调）。一名女性在 80 岁时雌激素水平升高且月经持续存在。

▼ 分子遗传学

在 3 名患者中，Shozu 等人（2003）确定男性乳房发育是由芳香酶基因的功能获得性突变引起的。15q21.2-q21.3 中的杂合倒位导致芳香酶基因的编码区与正常转录其他基因的组成型活性隐性启动子相邻，父子中的 CGNL1（ 607856 ）和无关男孩中的TMOD3（ 605112 ），由于许多组织中芳香酶的过度表达，导致严重的雌激素过量；见107910.0010和107910.0011。

在Tiulpakov 等人报道的俄罗斯大家族中（2005），芳香化酶过量综合征是由染色体 15q21.2 的重排引起的，导致嵌合转录本包含 CYP19 的完整编码序列，前面是 TRPM7 基因的外显子 1，包含启动子（ 107910.0013 ）。

遗传异质性

粘合剂等人（2005）研究了一个家庭，其中 3 代以上的 7 名受影响男性以常染色体显性方式遗传了青春期前男性乳房发育症。外祖父和3个舅舅受到影响；全部都被切除了。先证者的母亲初潮年龄正常，无巨乳。先证者和其他受影响男孩的雌酮水平升高，17-β-雌二醇水平高正常，睾酮水平低。对所有生育过孩子的受影响成年人进行的激素分析显示，血清睾酮水平处于病理性低水平，但雌二醇和雌酮的水平正常至正常水平较高。p450 芳香酶基因的重复多态性与家族中的疾病表型共同分离，使得 p450 芳香酶基因可能发生突变。替代非翻译外显子和 p450 芳香酶基因的所有编码外显子的 SSCP 分析未表明任何突变。此外，使用覆盖启动子区域的 4 个探针进行的 FISH 分析未揭示该基因座存在任何主要倒位。作者得出结论，将他们的数据与之前的报告进行比较表明，芳香化酶过量综合征的激素、生化和遗传基础是异质的。

▼ 历史

雄激素产生或功能障碍与男子女性型乳房有关，例如，由雄激素受体基因（AR; 313700 ）突变引起的部分雄激素不敏感引起的 Reifenstein 综合征（ 312300 ）的男子女性型乳房。青春期前发病的家族性男性乳房发育的另一个原因涉及与 Peutz-Jeghers 综合征相关的睾丸支持细胞肿瘤分泌雌激素（ 175200 ）。

男性有限的常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和 X 连锁遗传模式已被提出。Wallach 和 Garcia（1962）报道了一个家庭，其中 2 个兄弟、他们的父亲和他们的叔叔在青春期开始患有双侧男性乳房发育症。乳房在增大时是柔软的。患者男性化良好，所有内分泌检测结果均正常。作者假设乳房对男性正常的荷尔蒙环境具有遗传敏感性。一些家庭建议常染色体隐性遗传，因为有 2 个或更多兄弟参与，父母双方正常但近亲。然而，由于男性的限制，隐性模式可能会通过女性遗传几代。伯科维茨等人（1985）描述了可能导致男性乳房发育的芳香酶活性增加的 X 连锁遗传。