生长激素 1

生长激素（GH）由垂体前叶的嗜酸或促生长细胞合成。人类生长激素的分子量为 22,005，含有 191 个氨基酸残基和 2 个二硫键（Niall 等，1971）。

▼ 克隆与表达

到 1977 年，不仅确定了 GH 的氨基酸序列，而且确定了 GH 结构基因中的核苷酸序列（Baxter et al., 1977）。

通过 cDNA 的分子克隆，Masuda 等人（1988）证明人类 GH 的 20-kD 变体由与 22-kD 形式相同的基因（GHN 或 GH1）产生，并且涉及可变剪接过程。

陈等人（1989）对 GH 基因簇的整个 66,500 bp 进行了测序。使用基因特异性寡核苷酸，通过筛选垂体和胎盘 cDNA 文库来检查该簇中 5 个基因的表达。根据该分析，GHN 基因仅在垂体中转录，而其他 4 个基因（CSL，603515；CSA，150200；GHV，139240；和 CSB，118820）仅在胎盘组织中表达。CSL 基因在其他 4 个基因用作内含子 5 素剪接供体位点的序列中携带 G 到 A 的转变。突变导致不同的剪接模式，因此导致 CSL 基因 mRNA 和推断的多肽的新序列。

GH 和 CSH（CSA）具有 191 个氨基酸残基，在氨基酸序列中显示出约 85% 的同源性（Owerbach 等人，1980）。它们的信使 RNA 具有 90% 以上的同源性。

▼ 基因功能

人 GH 结合 2 个 GHR（ 600946 ）分子并通过受体二聚化诱导信号转导。桑德斯特罗姆等人（1996）指出，在高浓度下，GH 充当拮抗剂，因为在各个结合位点的亲和力存在很大差异。这种拮抗作用可以通过减少低亲和力结合位点的结合来进一步增强。突变的、生物学上无活性的GH可能发挥其作用的一种可能机制是充当正常GH与其受体GHR结合的拮抗剂。

GH 合成和释放的调节受到包括转录因子 PROP1（ 601538 ）和 PIT1（ 173110 ）在内的基因家族的调节。PROP1 和 PIT1 调节垂体细胞分化为生长激素，合成和释放 GH。对释放 GH 起重要作用的基因包括 GHRH（ 139190 ）和 GHRHR（ 139191）基因。在 GHRH 被合成并从下丘脑释放后，它会到达垂体前叶并与 GHRHR 结合，从而将信号转导到生长激素中，促进释放储存在分泌颗粒中的预合成 GH。在 GH 合成和释放中重要的其他基因产物是 GHR 和生长激素结合蛋白（GHBP）。GHBPs 来源于膜结合受体（GHR），它们在循环中仍然与 GH 结合。在 GH 与 2 个 GHR 分子结合后，产生 IGF1 的信号（ 147440）被转换。与膜锚定的 GH 受体结合的 GH 分子可以通过切除 GHR 分子的细胞外部分释放到循环中。此时，GHR 的细胞外部分（称为 GHBP）用于稳定循环中的 GH。GH 合成途径中的最终基因包括 IGF1 及其受体（IGF1R；147370），其产物刺激包括骨骼和肌肉在内的各种组织的生长（Phillips，1995；Rimoin 和 Phillips，1997）。

Boguszewski 等人（1997）调查了不同病因的身材矮小（身高低于 -2 SD 评分）的青春期前儿童循环非 22-kD GH1 同种型的比例。研究组由 17 名患有特纳综合征（TS）的女孩组成，年龄在 3 至 13 岁之间；25 名小于胎龄儿（SGA）出生后没有追赶性生长的儿童，年龄在 3 至 13 岁之间；以及 24 名 4 至 15 岁的特发性身材矮小（ISS）的儿童。将结果与 23 名年龄在 4 至 13 岁的正常身高（身高 +/- 2 SD 评分）的青春期前健康儿童的结果进行了比较。通过 22-kD GH 排除测定法测定血清非 22-kD GH 水平，以占总 GH 浓度的百分比表示。正常儿童中非 22-kD GH 异构体的中位比例为 8.1%；SGA（9.8%; P = 0.05）和 TS 女孩（9.9%; P = 0.01），但在 ISS 儿童中没有（8.9%）。在 SGA 出生的儿童中，非 22 kD GH 同种型的比例与自发 GH 分泌的不同估计直接相关，与身高 SD 评分负相关。作者得出结论，循环中非 22-kD GH 异构体的比例可能对正常和异常生长具有重要意义。

门德维茨等人（1999）研究了遗传和环境因素在调节 24 小时 GH 分泌中的作用。在 10 对同卵双胞胎和 9 对异卵双胞胎的 16 至 34 岁的正常男性双胞胎中，每隔 15 分钟获得一次血浆 GH 的 24 小时概况。主要的遗传效应被证明对清醒期间的 GH 分泌（遗传力估计为 0.74）和 24 小时 GH 分泌的影响较小。还确定了慢波睡眠和身高的显着遗传影响。这些结果表明，人类青年期的 GH 分泌明显依赖于遗传因素。

欣德马什等人（1999）通过构建 45 名男性和 38 名女性志愿者（年龄 59.4 至 73.0 岁）的 24 小时血清 GH 谱以及与 IGF1、IGFBP3 的相关模式，研究了老年人的 GH 分泌模式（146732））和 GH 结合蛋白水平；体重指数；和腰臀比。与男性相比，女性的平均 24 小时血清 GH 浓度存在显着差异，这是由于女性的 GH 谷值水平显着升高。峰值没有显着差异。男性血清 IGF1 水平显着升高。峰值 GH 值与血清 IGF1 水平有关，而谷值 GH 水平则不相关。GH以男性200分钟和女性280分钟的主要周期性分泌。由 ApEn 评估的 GH 分泌在女性中更加紊乱，并且紊乱的增加与 IGF1 水平降低有关。在两性中，体重指数与 GH 呈负相关。在男性中，谷值是主要决定因素，而在女性中，峰值是主要决定因素。男女的 GH 谷值水平与腰/臀比和增加的分泌障碍呈负相关。这些数据表明老年人 GH 分泌的性别二态模式。

德格罗夫等人（2002）评估了27 名因脑膜炎球菌败血症导致严重感染性休克的儿童在术后前 3 天的 GH/IGF1 轴和 IGF 结合蛋白（IGFBPs）、IGFBP3 蛋白酶、葡萄糖、胰岛素（ 176730 ）和细胞因子的水平录取。中位年龄为 22 个月。在总 IGF1、游离 IGF1、IGFBP1（ 146730 ）、IGFBP3 蛋白酶活性、IL6（ 147620 ）和TNFA（ 191160 ）水平方面，非幸存者和幸存者之间存在显着差异）。儿科死亡风险评分与 IGFBP1、IGFBP3 蛋白酶活性、IL6 和 TNFA 水平以及总 IGFI 和游离 IGFI 水平显着相关。非幸存者的 GH 和 IGFBP1 水平极度升高，而总 IGFI 和游离 IGFI 水平显着降低，并伴有高水平的细胞因子 IL6 和 TNFA。

在啮齿动物和人类中，GH 分泌的两性模式会影响 IGF1 的血清浓度。Geary 等人（2003）研究了 IGF1、IGF2 的血浆浓度（ 147470）、IGFBP3 和 GH 从 987 名足月单胎高加索孕妇的后代脐带血中提取，并将这些值与出生体重、身长和头围相关联。IGF1、IGF2 和 IGFBP3 的脐带血浆浓度受与出生大小相关的因素影响：分娩时的胎龄、分娩方式、母亲身高和母亲的产次。血浆 GH 浓度与血浆 IGF1 和 IGFBP3 浓度呈负相关；脐带血浆 IGF1 浓度的 10.2% 和 IGFBP3 的 2.7% 的变异性由后代的性别和胎次解释。男性的出生体重、身长和头围测量值大于女性（P 小于 0.001）。男性的平均脐带血浆 IGF1 和 IGFBP3 浓度显着低于女性。男性的脐带血浆 GH 浓度高于女性，但 IGF2 在两性之间没有差异。在调整胎龄、胎次和孕妇身高后，脐带血浆 IGF1 和 IGFBP3 浓度以及性别解释了 38.0% 的出生体重变异性、25.0% 的出生身长变异性和 22.7% 的头围变异性。

何等人（2002）指出，人类 GH 基因簇包括主要在垂体生长激素中表达的 GHN，以及在胎盘绒毛内层合体滋养层细胞中特异性表达的 4 个基因：CSA、CSB、CSL 和 GHV。垂体和胎盘中的转录激活都需要多组分基因座控制区（LCR）。此外，有 2 个基因与 GH LCR 重叠：SCN4A（ 603967 ）在 5-prime 末端，CD79B（ 147245 ）在 3-prime 末端。何等人（2002）研究了携带包含 GH LCR 和大部分 GH 基因簇的 87-kb 人类转基因的小鼠。通过删除转基因片段，他们表明位于 GHN 启动子 14.5 kb 5 素数的人 GH LCR 的单个决定簇在促进启动子反式因子结合和激活 GHN 转录方面具有关键、特异性和非冗余作用。何等人（2002）发现这个相同的决定因素在建立一个包含整个 GH LCR 和连续 GHN 启动子的 32-kb 乙酰化结构域中起着重要作用。这些数据支持通过 LCR 介导的靶向和核心组蛋白乙酰化的广泛遗传进行远程基因激活的模型。

Ho 等人使用携带 87-kb 人类 GH 转基因的小鼠（2006）发现在 GH LCR 中插入 Pol II 终止子会阻止与 LCR 相邻的 CD79B 基因的转录并抑制 GHN 表达。然而，插入对 GH 基因座内的乙酰化几乎没有影响。CD79B 的选择性消除也抑制了 GHN 的表达。何等人（2006）得出结论，Pol II 跟踪和组蛋白乙酰化没有联系，并且 GHN 表达需要 CD79B 基因的转录，而不是翻译。

人类 CD79B/GH 基因座包含 6 个紧密相连的基因，具有 3 个相互排斥的组织特异性和交叉指状控制元件。因此，激活 GHN 的垂体细胞特异性转录事件异位激活 CD79B，而激活 CD79B 的 B 淋巴细胞特异性事件不激活 GHN。Yoo 等人使用 DNase I 超敏位点作图、人和小鼠细胞系的染色质免疫沉淀测定以及转基因小鼠模型（2006）发现 B 细胞中 CD79B/GH 基因座的染色质结构和转录控制的组织特异性模式与垂体和胎盘中的不同。柳等人（2006）提出这种基因表达途径和转录相互作用可能并列在真核生物基因组内的多个位点。

除了在垂体和胎盘中表达以及在生长和繁殖中的功能外，催乳素（PRL; 176760 ）、GH 和胎盘催乳素（CSH1; 150200 ）在内皮细胞中表达并具有血管生成作用。葛等人（2007）发现 BMP1（ 112264 ）和 BMP1 样蛋白酶在体外和体内加工 PRL 和 GH 以产生具有抗血管生成活性的大约 17-kD N 端片段。

▼ 基因结构

GH、PL（CSH1）和 PRL 基因包含 5 个外显子。4 个内含子出现在相同的位点，支持进化同源性（ Baxter, 1981 ）。GH 基因簇中的所有 5 个基因都处于相同的转录方向（ Ho et al., 2002 ）。

Baxter（1981）发现了在 17 号染色体上至少存在 3 个 GH 和 3 个 CSH（也称为胎盘催乳素（PL））基因的证据。无论它们位于 GH:GH:GH:PL:PL:PL 还是排列 GH： PL:GH:PL:GH:PL 不清楚。

▼ 生化特征

晶体结构

桑德斯特罗姆等人（1996）结晶了一种 GH 拮抗剂突变体，gly120 到 arg，其受体为 1 对 1 复合物，并以 2.9 埃的分辨率确定了晶体结构。与激动剂的 1 对 1 复合物与天然 GHR 1 对 2 复合物非常相似。两种结构之间的比较揭示了两种复合物中激素或其受体的构象差异很小。

▼ 进化

欧巴赫等人（1980）估计 GH 和 CSH 基因在大约 50 到 6000 万年前分化，而 PRL 和 GH 基因在大约 4 亿年前分化。

人 PL 和人 GH 比大鼠 GH 和人 GH 更相似（PL 比产奶效果更能促进生长。）Baxter（1981）提出，在进化过程中，催乳素基因很早就从作为 GH 和 PL 基因的共同祖细胞的基因中分化出来（胎盘催乳素是内分泌学会的官方名称；Grumbach（1981）推广了具有功能合法性的绒毛膜促生长激素这一术语。）

▼ 测绘

通过限制性作图和体细胞杂交的结合，Owerbach 等人（1980）将生长激素、绒毛膜促生长激素（CSH）和第三种生长激素样基因（GH2; 139240 ）的基因分配给分配给 17 号染色体的生长激素基因簇。

Lebo（1980）通过荧光激活染色体分选技术证实了 GH 基因分配给 17 号染色体。乔治等人（1981）将 GH 和 CSH 的基因分配到 17q21-qter 区域。

Ruddle（1982）发现 GH 基因家族介于半乳糖激酶（ 604313 ）和胸苷激酶（TK1; 188300 ）之间，其中半乳糖激酶更接近着丝粒。

哈珀等人（1982）使用原位杂交将 GH 基因簇分配给 17q22-q24。基因拷贝数实验表明，两个基因都存在于每个单倍体基因组约 3 个拷贝中。GH基因簇中的基因序列被认为是GHN--CSL--CSA--GHV--CSB（ Phillips, 1983 ）。正常生长激素（GHN，现在称为 GH1）编码 GH。CSA 和 CSB 都编码绒毛膜促生长激素。GHV，或生长激素变体，现在被命名为 GH2。

徐等人（1988）通过原位杂交将生长激素复合物分配给 17q23-q24。

▼ 分子遗传学

Phillips 等人在 Southern 印迹分析中使用 GH cDNA 作为特异性 DNA 探针（1981）发现 GHN（GH1）基因在 2 个 IA 型生长激素缺乏症家系（Illig 型；262400）中缺失。另一方面，IB型（612781）（6个家族）的GH基因具有正常的限制模式。6 个家族中的 2 个家族中有 2 个受影响的同胞在 2 个与 GH 簇密切相关的限制性标记上不一致。

布拉加等人（1986）报道了意大利第一代父母的一对儿子和女儿的病例，他们患有孤立的生长激素缺乏症（IGHD），这是由于 GH 基因簇内 7.6-kb 缺失的纯合性所致。两者都针对人类 GH 治疗产生了抗体，但都没有干扰生长。缺失不仅影响了 GH（GH1）的结构基因，还影响了与 CSL 相邻的序列。

古森斯等人（1986）描述了在遗传性生长激素缺乏的情况下 GH 基因簇的双重缺失。由于 CSL 基因（ 603515 ）侧翼有 2 个单独的缺失，总共缺少约 40 kb 的 DNA 。两个受影响的同胞是纯合子。父母是“法国血统的罗姆人”（即法国吉普赛人），一旦被移除，他们就作为第一代堂兄弟有血缘关系。它们中的限制模式与杂合性一致。

Vnencak-Jones 等人（1988）描述了 9 名无关患者中人类 GH 基因簇内缺失的分子基础。他们的结果表明，在 GH1 基因两侧存在高度重复的 DNA 序列，容易通过染色体错位发生不相等的重组事件。

在一个中国家庭中，何等人（1990）发现 2 个 GH 缺乏的同胞有大约 7.1 kb 的 DNA 缺失。父母是第二代堂兄弟，是杂合子，但身高正常。受影响的儿童没有接受外源性 GH，但作者怀疑他们的疾病代表 IGHD IA 型。

阿金奇等人（1992）描述了一个土耳其家庭，其中 3 名儿童患有 IA 型 IGHD。发现包含 GH1、CSL、CSA 和 GH2 基因的大约 45 kb 的纯合缺失。缺失的终点位于高度同源的 DNA 序列的 2 个区域内，这些区域位于 GH1 基因的 5 素数和 CSB 基因的 5 素数上。这对近亲的父母都是缺失的杂合子。

穆利斯等人（1992）分析了来自 78 名患有严重 IGHD 的受试者的循环淋巴细胞的 GH1 DNA。所分析的受试者大致分为 3 个不同的人群：32 名北欧人、22 名地中海人和 24 名土耳其人。在 78 名患者中，10 名显示出 GH1 缺失；8 个有 6.7-kb 缺失，其余 2 个有 7.6-kb GH1 缺失。10 名受试者中有 5 名针对 hGH 替代产生了抗 hGH 抗体，随后出现了发育迟缓的生长反应。在所有家庭中都发现了父母血缘关系，并且在每个父母中都存在相应缺失的杂合性。在 3 个人群中，缺失病例的比例大致相同。

Phillips 和 Cogan（1994）列出了在 GH 基因中发现的突变。

高桥等人（1996）报道了一个男孩身材矮小和 GH 基因突变（ 139250.0008 ）杂合子的病例。在这个孩子中，GH 不仅不能激活 GH 受体（GHR; 600946 ），而且还抑制了野生型 GH 的作用，因为它对 GHR 和来自细胞外结构域的 GH 结合蛋白（GHBP）具有更大的亲和力的 GHR。因此，观察到显性负效应。参见 Kowarski 综合征，262650。

前 mRNA 转录物的剪接由内含子边界和分支位点的共有序列调节。体外研究表明，一些基因的小内含子也需要内含子剪接增强子（ISE）来调节剪接位点选择。常染色体显性遗传形式的孤立性生长激素缺乏症（IGHD II; 173100 ）可能是由 GH1 基因的内含子 3（IVS3）突变引起的，该突变导致外显子 3 跳跃，导致 GH1 基因产物被截断，从而阻止正常 GH 的分泌。其中一些 GH1 突变位于 IVS3 的 28 到 45 个核苷酸（长 92 个核苷酸）。麦卡锡和菲利普斯（1998）通过量化 IVS3 内缺失对外显子 3 跳跃的影响来定位该 ISE。通过分析点突变体和额外缺失的影响来确定单个核苷酸对 ISE 功能的重要性。结果表明：（1）具有 G（2）X（1-4）G（3）基序的 ISE 存在于 GH1 基因的 IVS3 中；（2） ISE 功能需要两次 Gs 运行；（3） ISE 的单拷贝调节外显子 3 跳跃；（4） ISE功能可由相邻的交流元件修改。研究结果揭示了突变可导致遗传性人类内分泌疾病的新机制，并表明（1） ISE 可能调节其他基因转录本的剪接，以及（2）这些 ISE 或与它们结合的交易因子的突变可能导致其他遗传性疾病。

长谷川等人（2000）研究了与 GH 产生改变相关的 GH1 基因的多态性。研究对象包括 43 名青春期前没有明显垂体异常的 GHD 矮小儿童、46 名 GH 分泌正常的矮小儿童和 294 名正常成人。鉴定了内含子 4（核苷酸 1663 处的 A 或 T，指定为 P1）中的多态性。GH1 基因启动子区域中的两个额外多态性位点（核苷酸 218 处的 T 或 G，称为 P2，和核苷酸 439 处的 G 或 T，称为 P3）也被鉴定并与 P1 多态性（分别为 A 或 T）匹配在超过 90% 的科目中。P1、P2 和 P3 被认为与 GH 产生有关。例如，青春期前无垂体明显异常的 GHD 矮小儿童 P2 的 T 等位基因频率（58%）与 GH 分泌正常的矮小儿童和正常成人的 T 等位基因频率（分别为 37% 和 44%）显着不同。此外，在激发试验 IGF1（147440 ） P2 时具有 T/T 或 G/G 基因型的儿童的 SD 分数和身高 SD 分数。在整个研究组中，在 P2 时观察到 T/T 和 G/G 基因型之间的 IGF1 SD 评分和身高 SD 评分存在显着差异。长谷川等人（2000）得出结论，GH 分泌部分由 GH1 基因的多态性决定，这解释了 GH 分泌和高度的一些变化。

丹尼森等人（2004）研究了 GH1 基因中常见 SNP 与婴儿期体重、成人骨量和骨质流失率以及循环 GH 谱之间的关联。检查基因组 DNA 中 GH 基因中的 2 个 SNP、启动子区域中的 1 个和内含子 4 中的 1 个。基因座 GH1 A5157G 和 T6331A 的纯合子显示出低基线骨密度和加速骨丢失；1 年时的体重、GH1 基因型和骨丢失率之间也存在显着的（P = 0.04）交互作用。在男性中，等位基因和循环 GH 浓度之间存在分级关联。作者得出结论，GH1 区域的共同多样性通过影响 GH 表达水平而易患骨质疏松症。

GH1 基因的近端启动子区域具有高度多态性，至少包含 15 个 SNP。这种变异体现在 40 种不同的单倍型中，高度的多样性可以用基因转换、反复突变和选择来解释。霍兰等人（2003）通过功能分析表明，12 种单倍型与报告基因表达水平显着降低相关，而 10 种单倍型与显着增加水平相关。前者在一般人群中往往比后者更普遍（p 小于 0.01），这可能是选择的结果。单倍型划分确定了 6 个 SNP 作为 GH1 基因表达的主要决定因素，这受位于 GH1 基因上游 14.5 和 32 kb 之间的 LCR 影响。琼斯等人，1995 年）。霍兰等人（2003）使用一系列 LCR-GH1 近端启动子构建体来证明 LCR 将近端启动子活性提高了 2.8 倍，具体取决于近端启动子单倍型，并且给定的近端启动子单倍型的活性也通过不同的启动子差异增强LCR 单倍型。因此，GH1 基因表达的个体间差异的遗传基础似乎非常复杂。

米勒等人（2003）试图在 3 组中鉴定 GH1 基因的细微突变，该基因被认为是相对罕见的身材矮小原因：41 名因身材矮小、身高速度降低和骨龄延迟而被选中，11 名身材矮小身高和 IGHD，以及 154 个控件。在所有 3 组中都发现了杂合突变，但在有和没有 IGHD 的身材矮小的个体中不成比例。发现了 24 个新的 GH1 基因损伤。15 个新的 GH1 基因突变被认为具有可能的表型意义。尽管大多数此类病变本身可能不足以解释观察到的临床表型，但它们被认为可能在身材矮小的病因学中起促成作用。

在对 74 名家族性身材矮小儿童进行 GH1 基因突变筛查时，Lewis 等人（2004）确定了 4 个突变，其中 2 个是新的：ile179-to-met（I179M）替换和启动子区域中的单碱基对替换。I179M GH 对大鼠垂体细胞蛋白水解和分泌的抗性与缺乏明显的错误折叠一致。受体结合研究正常，但分子模型研究表明，I179M 取代可能会干扰 GH 和含有残基 trp169 的 GH 受体环之间的相互作用，从而影响信号转导。与其正常激活 STAT5（ 601511 ）的能力相比，激活 ERK（参见176948）由 I179M 变体减少到野生型观察到的一半。受试者在药物刺激后表现出正常的 GH 分泌。Lewis 等人强烈建议 I179M 变体不与家族中的矮身高表型共同分离（2004）这种变异本身不足以完全解释观察到的临床表型。

科根等人（1995 年，1997 年）和Moseley 等人（2002）描述了 3 个突变（139250.0016；139250.0011；139250.0012），它们不位于内含子 3 中的 5 元剪接位点，但仍会改变 GH1 的剪接以导致 17.5-kD 同种型的产生增加。所有 3 个突变都位于富含嘌呤的序列中，类似于外显子和内含子剪接增强子（ESE 和 ISE）。由于剪接增强剂经常激活特定的剪接位点以促进外显子定义，Ryther 等人（2003）认为这些突变引起的剪接缺陷可能是由于外显子定义的缺陷，导致外显子跳跃。他们表明，显性负性 17.5-kD 同种型的过表达也破坏了大多数生长激素，导致转基因小鼠垂体前叶发育不全。他们证明，需要双剪接增强子来确保外显子 3 的定义以产生全长 22-kD 激素。他们还表明，削弱外显子 3 识别的剪接增强子突变会产生不同数量的 17.5-kD 同种型，这一结果可能解释在 IGHD II 中观察到的临床变异性。破坏剪接增强子的非规范剪接突变，例如讨论的 3 种突变所代表的那些，

穆利斯等人（2005）研究了 57 名 IGHD II 型（ 173100 ）受试者，这些受试者属于 19 个具有不同剪接位点以及 GH1 基因内的错义突变的家族。受试者在插入序列 3 的前 2 bp 内出现剪接位点突变（5-prime IVS +1/+2 bp；139250.0009）导致外显子 3 跳跃的患者更有可能在后续出现其他垂体激素缺乏症。此外，尽管据报道具有错义突变的患者受影响较小，但许多呈现错义 GH 形式的患者表现出一些垂体激素受损。多种激素缺乏症的发展与年龄无关，即使在同一个家庭中，发病、严重程度和进展也存在明显差异。穆利斯等人（2005）得出的结论是，这些研究的临床重要性信息是，所有此类患者的垂体内分泌状态应继续密切监测多年，因为进一步的激素缺乏可能会随着时间的推移而发展。

沙里亚特等人（2008）研究了一个分离常染色体显性生长激素缺乏症的 4 代家族，并在受影响的个体中发现了 GH 基因（EX3+1G-A; 139250.0025 ）中的杂合错义突变。对该变体的影响以及外显子 3 第一个核苷酸的 GT 和 GC 变化的分析说明了序列变化可导致疾病的多种机制：剪接位点突变、剪接增强子功能、信使 RNA 衰变、错义突变和无意义的突变。作者指出，对于 IGHD II，只有外显子跳跃会导致显性阴性亚型的产生，跳跃的增加与疾病严重程度的增加相关。

霍兰等人（2006 年）在一项对 111 名高血压患者和 155 名中风患者的研究中观察到 GH1 基因中的 4 个核心启动子单倍型与高血压和中风风险增加之间存在关联。这种关联对女性比男性更显着。霍兰等人（2006）还观察到缺乏外显子 3 的 GHR 基因同种型（GHRd3）与女性中风患者的高血压之间存在关联。作者假设 GH1 和 GHR 基因的变体之间存在复杂的相互作用，涉及身高。

佐丹奴等人（2008）研究了 GH1 基因调控区域中遗传变异对 IGHD 的贡献。与正常（P = 0.006）或身材矮小（P = 0.0011）的患者相比，维生素 D 反应元件内-57（ rs2005172 ）位的 G 到 T 多态性的 T 等位基因显示出正显着相关性控制。基因型 -57TT 的优势比分别为 2.93（1.44-5.99）和 2.99（1.42-6.31）。佐丹奴等人（2008）得出结论，常见的 -57G-T 多态性有助于 IGHD 易感性，表明它可能具有多因素病因。

▼ 动物模型

通过对小鼠-大鼠体细胞杂交体的 DNA 进行南方分析，Cooke 等人（1986）发现 GH 基因位于大鼠第 10 号染色体上，而 PRL 基因（ 176760 ）位于大鼠第 17 号染色体上。因此，在大鼠中，与在人类中一样，这些基因在不同的染色体上，尽管它们显示出进化关系。

摩根等人（1987）表明逆转录病毒介导的基因转移可用于将重组人 GH1 基因引入培养的人角质形成细胞。转导的角质形成细胞将具有生物活性的GH分泌到培养基中。当作为上皮片移植到无胸腺小鼠身上时，这些培养的角质形成细胞重建了外观正常的表皮，然而，人类生长激素可以从中提取。转导的表皮细胞可以是通过移植递送基因产物的通用载体。

史密斯等人（1997）证明了 GH 在视网膜新生血管形成中的作用，这是无法治愈的失明的主要原因。他们发现，在表达 GH 拮抗剂基因的转基因小鼠和给予 GH 分泌抑制剂的正常小鼠中，视网膜新血管形成受到抑制。在这些小鼠中，视网膜新生血管的形成与 GH 和 IGF1 的血清水平成反比。抑制被外源IGF1给药逆转。GH 抑制不会降低缺氧刺激的视网膜血管内皮生长因子（VEGF；192240）或 VEGF 受体（VEGFR；191306）的表达。史密斯等人（1997）表明全身抑制 GH 或 IGF1，或两者兼而有之，可能在预防某些形式的视网膜病变方面具有治疗潜力。

来自灵长类动物的生长激素的独特之处在于它们能够结合并激活灵长类动物和非灵长类动物的 GHR，而非灵长类动物的 GHs 在灵长类动物中无效。贝恩肯等人（1997）研究了 GHR 结合灵长类动物特异性的基础。他们检查了 GHR 残基 arg43（灵长类动物）或 leu43（非灵长类动物）与其互补激素残基 asp171（灵长类动物）和 his170（非灵长类动物）之间的相互作用。他们发现 arg43 和 his170/171 之间的相互作用足以解释几乎所有灵长类物种的特异性。

在小鼠前脂肪细胞中，Wolfrum 等人（2003）发现 Foxa2（ 600288 ）通过激活前脂肪细胞因子-1（DLK1; 176290 ）的转录来抑制脂肪细胞分化，并且在原代前脂肪细胞中生长激素增强了 Foxa2 和 Dlk1 的表达。沃尔夫勒姆等人（2003）提出生长激素的抗脂肪生成活性是由 Foxa2 介导的。

使用 GH 缺陷型 Socs2（ 605117 ） -/- 小鼠，Greenhalgh 等人（2005）证明 Socs2 -/- 表型取决于内源性 GH 的存在。外源性 GH 治疗会导致整体体重、身体和骨骼长度以及内部器官和组织的重量过度增长。外源 GH 给药后对肝脏 RNA 提取物的微阵列分析显示对 GH 的反应增强。保守的 C 末端 SOCS 框基序对于所有抑制功能都是必不可少的。发现 SOCS2 与 GH 受体上的 2 个磷酸化酪氨酸结合，对这些氨基酸的突变分析表明，两者都是 SOCS2 功能所必需的。格林哈尔等人（2005）得出结论，SOCS2 是 GH 信号的负调节剂。

▼ 等位基因变体（ 25个精选示例）：

.0001 孤立的生长激素缺乏症，IA 型
GH1、2-BP DEL、FS132TER
五十岚等人（1993）确定了一名生长迟缓的日本患者（IGHD IA; 262400 ），其具有复合杂合模式，包括 1 个 GH1 基因的完全缺失和一个明显正常大小的 GH1 基因的保留。DNA 序列分析显示母亲和患者的 1 个 GH1 等位基因的外显子 3 的 2 个碱基缺失。父亲携带了一个 6.7-kb 的缺失（139250.0003），也存在于患者的父亲等位基因上。患者是一名 13 岁的女性，是健康的非近亲父母的后代。在 9 岁零 2 个月时开始的 GH 治疗导致追赶性生长，而没有产生抗 GH 抗体。预计删除外显子 3 中的 2 个碱基会在外显子 4 中氨基酸残基 131 的密码子之后引入终止密码子。

.0002 孤立的生长激素缺乏症，IA 型
GH1、TRP20TER
Cogan 等人在土耳其一家患有孤立的 IA 型生长激素缺乏症（IGHD1A; 262400 ）（1993）在 GH1 的信号肽中发现了一个从色氨酸（TGG）到终止（TAG）的密码子 20 的 G 到 A 转换。该突变导致信号肽第 19 位残基后的翻译终止，并且不产生成熟的 GH。突变纯合的患者没有可检测到的 GH，并且响应外源性 GH 治疗产生抗 GH 抗体。

.0003 孤立的生长激素缺乏症，IA 型
GH1，6.7 KB 删除
杜克诺伊等人（1990）描述了 2 个患有孤立性生长激素缺乏 IA 型（IGHD1A; 262400 ）的同胞病例，他们被发现是 GH1 基因缺失和移码突变的复合杂合子。Southern 印迹分析表明它们是 6.7-kb GH 缺失的杂合子。DNA 序列分析显示 371 位胞嘧啶缺失，导致信号肽编码区发生移码，从而阻止任何成熟 GH 蛋白（ 139250.0004 ）的合成。患者出现严重的生长障碍，在对外源性 GH 治疗产生初始生长反应后，产生了高滴度的抗 GH 抗体。

Vnencak-Jones 等人（1990）和五十岚等人（1993）还描述了具有 6.7-kb 缺失和 1 个 GH1 等位基因的患者。

.0004 孤立的生长激素缺乏症，IA 型
GH1，1-BP DEL，371C
讨论 GH1 基因（371delC）中的 1-bp 缺失，该缺失在 2 个具有孤立生长激素缺乏 IA 型（IGHD1A; 262400 ）的同胞中以复合杂合状态发现， Duquesnoy 等人（1990），见139250.0003。

.0005 孤立的生长激素缺乏症，IB 型
GH1、IVS4DS、GC、+1
Cogan 等人在一个患有孤立性生长激素缺乏 IB 型（IGHD1B; 612781 ）的近亲沙特阿拉伯家庭中（1993）检测到内含子 4 供体剪接位点第一个碱基的 G-to-C 颠换是生长激素缺乏的基础。这种突变对 mRNA 剪接的影响是通过将突变基因转染到培养的哺乳动物细胞中并对产生的 GH cDNA 进行 DNA 测序来确定的。发现突变导致激活外显子 4 供体剪接位点上游 73 个碱基的神秘剪接位点。改变的剪接导致外显子 4 的氨基酸 103 到 126 丢失，并产生了一个移码，改变了外显子 5 编码的氨基酸。

.0006 孤立的生长激素缺乏症，IB 型
GH1、IVS4DS、GT、+1
在分离的 IB 型生长激素缺乏症（IGHD1B；612781 ）的近亲沙特家族中，Phillips 和 Cogan（1994）发现了与139250.0005中描述的核苷酸相同的突变。内含子 4 供体剪接位点第一个碱基的 G-to-T 颠换对剪接的影响与 G-to-C 颠换相同。2 个不同家族中这 2 个不同缺陷的纯合子患者对外源性 GH 治疗反应良好，并且没有产生抗 GH 抗体。类似的剪接突变发生在β-珠蛋白基因中，导致较轻的β-地中海贫血，称为β-加地中海贫血。

.0007 孤立的生长激素缺乏症，II 型
GH1、IVS3DS、TC、+6
Phillips 和 Cogan（1994）证明了在土耳其家族中，内含子 3 供体剪接位点的第六个碱基发生 T 到 C 转换，该家族具有孤立的生长激素缺乏 II 型（IGHD2; 173100）。将突变的 GH 基因转染到培养的哺乳动物细胞中，并通过对其相应 cDNA 的直接测序来分析 GH mRNA 转录物。发现该突变使内含子 3 的供体剪接位点失活，导致内含子 2 的供体剪接位点与内含子 3 的受体位点交替使用。这种替代剪接模式删除或跳过了外显子 3，导致丢失来自相应成熟 GH 蛋白产物的氨基酸 32 至 71。所有受影响的家庭成员都是该突变的杂合子，并且在刺激后具有低但可测量的 GH 水平。所有人都对外源性 GH 治疗反应良好。显性负效应的机制尚不清楚；

.0008 柯瓦斯基综合征
GH1、ARG77CYS
高桥等人（1996）报道了一名身材矮小患者，其中生长激素的生物活性低于正常范围（Kowarski 综合征；262650）。该患者是杂合子的 GH1 基因中的 C 到 T 转换，将密码子 77 从 CGC（arg）转换为 TGC（cys）（R77C）。先证者血清的等电聚焦显示除正常峰外还存在异常生长激素峰。进一步的研究表明，儿童的生长激素不仅不能激活生长激素受体，而且由于其对生长激素结合蛋白和生长激素受体的亲和力更大，还抑制了野生型生长激素的作用。

佩特科维奇等人（2007）确定了一名身材矮小和部分 GH 不敏感的叙利亚男孩的 R77C 突变的杂合性。他的母亲和祖父有相同的突变，显示出部分 GH 不敏感和适度的身材矮小。功能分析显示野生型和 GH-R77C 之间的结合亲和力或生物活性没有差异，野生型和 GH-R77C 之间的内质网、高尔基体或分泌囊泡内的亚细胞定位程度也没有差异。然而，与野生型 GH 相比，GH-R477C 诱导 GHR/GHBP 基因转录率的能力降低。佩特科维奇等人（2007）得出结论，减少 GHR/GHBP 表达可能是导致该家族生长延迟的部分 GH 不敏感的原因。

.0009 孤立的生长激素缺乏症，II 型
GH1，IVS3DS，GA，+1
科根等人（1995）报道了 GH1 基因中内含子 3（IVS3+1G-A）供体剪接位点第一个碱基的 G 到 A 转变，在患有孤立性生长激素缺乏症 II 型（IGHD2; 173100 ）的受试者中）来自瑞典、北美和南非的 3 个不相关的亲属。这种转变产生了一个 NlaIII 位点，用于证明所有 3 个家族中所有受影响的个体都是该突变的杂合子。在表达研究中，发现这种转变破坏了 GH 内含子 3 供体剪接位点，导致外显子 3 的跳跃和突变 GH mRNA 成熟 GH 肽的氨基酸 32 至 71 的丢失。微卫星分析表明突变在每个家族中孤立出现。在一个家庭中，祖父母都没有突变的发现表明它是从头产生的。

林等人（1999）在日本患者的 IGHD2 中发现了 2 个突变，第一个（mutA）和第五个（mutA）的 G-to-A 转换（mutE; 139250.0014）内含子 3 的核苷酸。跳过外显子 3 的 GH1 mRNA 从两个突变基因转录。作者研究了由突变 GH1 基因编码的 GH 的合成和分泌，并测试了是否可以在培养的细胞系中证明突变产物对野生型 GH 分泌的抑制作用。在 COS-1 细胞中进行的代谢标记研究表明，从突变 mRNA 中合成了分子量降低的突变 GH，并在细胞中保留了至少 6 小时。另一方面，野生型GH迅速分泌到培养基中。突变型和野生型 GH 的共表达不会导致 COS-1 或 HepG2 细胞中野生型 GH 分泌的任何抑制。然而，林等人（1999）得出结论，突变 GH 对野生型 GH 分泌的显性负作用至少部分是 IGHD2 发病机制的原因。他们还提出神经内分泌细胞类型特异性机制，包括分泌蛋白的细胞内储存，参与了抑制。

Saitoh 等人（1999）描述了一个 1 岁的日本男孩和他的父亲患有 IGHD2，他们都有 GH1 基因内含子 3 的供体剪接位点的第一个碱基的 G 到 A 转换。突变发生在父亲身上。没有未受影响的家庭成员发生突变。

.0010 孤立的生长激素缺乏症，II 型
GH1、IVS3DS、GC、+1
Binder 和 Ranke（1995）报道了在孤立的生长激素缺乏 II 型（IGHD2 ; 173100 ）在德国患者中。这种突变是显性阴性的并且是从头产生的。他们还报告了表明突变 GH1 等位基因过表达的 RT-PCR 数据，并推测由于突变和正常等位基因表达的这种不平衡，可能会发生显性负效应。然而，Binder 等人（1996）在使用 RNA 保护测定来确定内含子 3 +1 G-to-C 突变体和正常 GH1 等位基因的相对表达的研究中发现等量的转录物。在正常垂体中，他们发现了 3 个 GH1 mRNA 种类，其中缺少外显子 3 的变体，约占总 GH1 mRNA 的 5%。相比之下，先证者的淋巴母细胞是内含子 1 转变的杂合子，含有等量的 mRNA，有或没有外显子 3。此外，通过酶联免疫吸附试验测量，分泌的 GH1 在来自正常细胞和突变细胞。因此，缺乏外显子 3 的 GH1 mRNA 的表达与突变基因的剂量成正比，并且在淋巴母细胞中未观察到对 GH1 分泌的显性负效应。科根等人（1995 年）。

.0011 孤立的生长激素缺乏症，II 型
GH1，IVS3DS，GA，+28
Cogan 等人在 2 个具有常染色体显性生长激素缺乏症（IGHD2; 173100 ）的无关亲属中（1997）报道了 GH1 基因中的 2 个内含子 3 突变。这些突变扰乱了剪接并导致外显子 3 跳跃；然而，突变并没有发生在内含子 3 分支共有位点或 5-prime 或 3-prime 剪接位点内。相反，这些突变破坏了与 XGGG 重复序列同源的序列，这些重复序列调节其他基因中的选择性 mRNA 剪接。真核前 mRNA 剪接受内含子边界和分支位点的共有序列调控。Sirand-Pugnet 等人（1995）证明了附加内含子序列的重要性，即鸡β-原霉素中的（A / U）GGG重复序列，它是剪接体组装所需蛋白质的结合位点。Cogan 等人发现的突变（1997）在 GH 基因的第三个内含子中影响了推定的同源共有序列并扰乱了剪接。第一个突变是人 GH 基因的内含子 3的 G-to-A 转换碱基 28，第二个突变是缺失的 18 bp（del+28-45; 139250.0012 ）。研究结果表明，XGGG 重复序列可能调节人类生长激素基因中的可变剪接，并且这些重复序列的突变通过干扰可变剪接导致生长激素缺乏。

.0012 孤立的生长激素缺乏症，II 型
GH1，IVS3DS，18-BP DEL，+28-45
讨论 GH1 基因（del+28-45）中的 18 bp 缺失，该缺失在 2 个常染色体显性生长激素缺乏症（IGHD2; 173100 ）的不相关亲属中以复合杂合状态发现， Cogan 等人（1997），见139250.0011。

McCarthy 和 Phillips（1998）提供的证据表明，这种突变和 IVS3（ 139250.0011 ）位置 +28 处的 G 到 A 转换干扰了对 GH1 基因转录物的正确剪接至关重要的内含子剪接增强子（ISE）。

.0013 KOWARSKI 综合征
GH1、ASP112GLY
在一个身材矮小的孩子中，Takahashi 等人（1997）证明了一种无生物学活性的生长激素（参见 Kowarski 综合征，262650）由 GH1 基因的外显子 4 中的杂合单碱基取代（A 到 G）引起。这种变化导致了 asp112-to-gly（D112G）氨基酸取代。在 3 岁时，女孩的身高比年龄和性别的平均值低 3.6 个标准差。骨龄延迟了 1.5 年。她的前额突出，鼻梁发育不全，身体比例正常。尽管血清中可免疫测定的 GH 水平很高，但她表现出缺乏生长激素作用，并且对外源性 GH 给药有明显的追赶性生长。其他研究的结果与生物非活性 GH 的产生相一致，它阻止了生长激素受体的二聚化，这是 GH 信号转导的关键步骤。

.0014 孤立的生长激素缺乏症，II 型
GH1，IVS3DS，GA，+5
在一位患有常染色体显性遗传的孤立性生长激素缺乏症（IGHD2; 173100 ）的父亲和他的 2 个女儿中，Kamijo 等人（1999）在 GH1 基因的内含子 3 的第五个碱基处发现了 G 到 A 的转变。祖父母没有表现出突变，表明在父亲的情况下这是一个新的突变。上条等人（1999 年）研究了 2 例其他（散发的）IGHD II 病例。在孤立的 II 型生长激素缺乏症的情况下，在 IVS3 的剪接供体位点发现了如此多的突变，这很奇怪且无疑意义重大。

另见139250.0009和Hayashi 等人（1999 年）。

.0015 孤立的生长激素缺乏症，IB 型
GH1、IVS4DS、GC、+5
阿卜杜勒-拉蒂夫等人（2000 年）确定了一个扩展的、高度近交的贝都因族群，其与孤立的生长激素缺乏症在临床上符合 IB 型标准（IGHD1B；612781）。分子研究证明了 GH1 基因中的一种新突变：内含子 4 的第五个碱基的 G 到 C 颠换，这似乎通过使用隐蔽的剪接位点导致 GH 缺乏，从而形成不同的蛋白质。临床观察表明，该家族中明显健康、非生长激素缺乏的个体身材相对矮小。莱伯曼等人（2000）潜在杂合子的高度测量与新发现的突变的携带者状态相关。事实上，他们发现杂合状态的突变等位基因携带者的身高明显低于正常纯合子。他们发现 33 个杂合子中有 11 个（33%），但只有 17 个（5.9%）正常纯合子的身高低于平均值 2 个或更多标准差。总体而言，48.5% 的研究杂合子被发现身材矮小，身高等于或低于第 5 个百分位数，而只有 5.9% 的正常纯合子落入该范围（P 小于 0.004）。

.0016 孤立的生长激素缺乏症，II 型
GH1、EX3、AG、+5
莫斯利等人（2002）报道了在孤立的生长激素缺乏 II 型（IGHD2; 173100）家庭。这种突变破坏了紧随弱 IVS2 3-prime 剪接位点的（GAA）n 外显子剪接增强子（ESE）基序。该突变还破坏了一个 MboII 位点，该位点用于在所有受影响的家庭成员中证明杂合性。为了确定 ESE 突变对 GH mRNA 加工的影响，用含有正常 ESE、+5A-G 或其他 ESE 突变的表达构建体转染 GH3 细胞，并对源自所得 GH mRNA 的 cDNA 进行测序。研究的所有 ESE 突变都减少了 IVS2 3-prime 剪接位点的激活，并由于外显子 3 +45 隐蔽的 3-prime 剪接位点的激活而导致部分外显子 3 跳跃，或完全外显子 3 跳跃。部分或完全外显子 3 跳跃分别导致成熟 GH 蛋白的氨基酸 32-46 或 32-71 的密码子丢失。

.0017 孤立的生长激素缺乏症，II 型
GH1、EX3DEL
在患有常染色体显性遗传孤立生长激素缺乏症（IGHD2; 173100 ）的日本家庭的受影响成员中，Takahashi 等人（2002）在外显子 3 的第一个 5 素位点核苷酸处发现杂合 G 到 T 颠换。对由患者淋巴母细胞合成的 GH1 cDNA 的分析显示，转录物异常短，转录物大小正常. 异常转录物的直接测序显示它完全缺乏外显子 3。在 IGHD II 中，已报道在 GH1 基因的内含子 3 或内含子 3 内的供体剪接位点存在几个杂合突变（例如，139250.0007、139250.0009、139250.0010），导致生长激素 mRNA 剪接异常，导致外显子 3 缺失。外显子 3 缺失导致成熟生长激素蛋白中 32 至 71 位氨基酸残基缺失。这种突变生长激素对成熟的正常生长激素蛋白的分泌产生显性负作用。因此，在Takahashi 等人报道的家庭中（2002），第一个核苷酸的 G 到 T 颠换导致外显子 3 缺失并导致生长激素缺乏。高桥等人（2002）提出外显子 3 的第一个核苷酸对于 GH1 mRNA 的剪接至关重要。

.0018 孤立的生长激素缺乏症，II 型
GH1、IVS2AS、AT、-2
福法诺娃等人（2003 年）研究了居住在俄罗斯的 26 个完全孤立性生长激素缺乏症（IGHD）家庭的 28 名儿童的突变。他们发现了 3 个导致 IGHD II 型（IGHD2；173100）的显性负突变：（1）内含子 2（IVS2-2A-T）的 3 素受体剪接位点的第二个碱基的 A-to-T 颠换；（2）内含子 3（IVS3+2T-C; 139250.0019 ）的 5 素供体剪接位点的第二个碱基的 T 到 C 转变；（3）内含子 3（IVS3+1G-A; 139250.0009 ）的 5 素供体剪接位点的第一个碱基的 G 到 A 转变）。IVS-2A-T 突变是第一个在 GH1 的内含子 2 中发现的突变。作者得出结论，GH1内含子3的5-prime供体剪接位点是一个突变热点，IVS3+1G-A突变可以认为是俄罗斯患者IGHD2常见的分子缺陷。

.0019 孤立性生长激素缺乏症，II 型
GH1、IVS3DS、TC、+2
讨论Fofanova 等人在患有孤立性生长激素缺乏症 II 型（IGHD2; 173100 ）的儿童中发现的 GH1 基因（IVS3+2T-C）中的剪接位点突变（2003），见139250.0018。

.0020 从数据库中删除

.0021 柯瓦斯基综合征
GH1、CYS53SER
在一名身材矮小且具有生物惰性生长激素（Kowarski 综合征；262650）的塞尔维亚患者中， Besson 等人（2005）检测到 GH1 基因中的纯合 cys53-to-ser（C53S）突变。该突变源于核苷酸位置 705（G705C）处的 G 到 C 颠换。表型正常的第一代表亲父母是该突变的杂合子。预计这种突变会导致 cys53 到 cys165 的二硫键缺失。在 GH 受体（GHR; 600946 ）结合和 Jak2（ 147796 ）/Stat5（ 601511 ）激活实验中，Besson 等人（2005）观察到在生理浓度（3-50 ng/ml）下，与野生型相比，突变型 GH-C53S 中的 GHR 结合和 Jak2/Stat5 信号通路激活均显着降低。该突变体需要更高的浓度（400 ng/ml）来引发类似于野生型 GH 的反应。贝松等人（2005）得出结论，cys53 与 cys165 的二硫键缺失会影响 GH 对 GHR 的结合亲和力，进而影响 GH 激活 Jak2/Stat5 信号通路的效力。

.0022 孤立的生长激素缺乏症，II 型
GH1、IVS3、22-BP DEL
Vivenza 等人在诊断时患有严重生长障碍（IGHD2； 173100）（分别为 -5.8 和 -6.9 SD 评分）的 2 岁儿童及其母亲中（2006）在 GH1 基因的 IVS3 中发现了一个杂合的 22-bp 缺失，命名为 IVS3del+56-77，去除了假定的分支点序列（BPS）。两名患者均表现出大约等量的 2 个主要 mRNA 种类，即由正常等位基因编码的全长种类，以及由突变等位基因编码的外显子 3 跳跃的异常剪接产物。他们的临床表型与在其他具有剪接位点突变的 IGHD2 患者中观察到的相关。

.0023 孤立的生长激素缺乏症，II 型
GH1，ARG183HIS
在一个具有显性生长激素缺乏症（IGHD2; 173100 ）的大家族中， Gertner 等人（1998）在 GH1 基因的外显子 5 的核苷酸 6664 处检测到杂合的 G 到 A 转换，导致 arg183 到他的取代（R183H）。

赫斯等人（2007 年）研究了 2 个大家族的 34 名受影响成员中 GH1 基因中的 R183H 突变引起的 IGHD2 受试者的表型-基因型相关性。来自家族 1 的 52 名成员中的 24 名和来自家族 2 的 14 名成员中的 10 名在杂合状态下携带相同的突变。家庭 1 中受影响的受试者显着更短（-2.6 vs -0.1 标准差评分（SDS），p 小于 0.0001）并且 IGF1 显着降低（147440）血清水平（-1.9 vs -0.5 SDS, p 小于 0.0001），与具有正常基因型的家庭成员相比。受影响的成年人的身高变化很大，范围从 -4.5 到 -1.0 SD（平均 -2.8 SDS），其中 5 名成员的身高正常（大于 -2 SDS）。12 名儿童被诊断出患有 IGHD。两名受影响的儿童的 GH 峰值水平正常，尽管其中 1 名随后表现出 GH 不足。来自两个家庭的受影响儿童在身高、生长速度、骨龄延迟、诊断年龄、GH 峰值反应和 IGF1 水平方面表现出很大的差异。赫斯等人（2007）得出的结论是，这些详细的表型分析显示了携带 R183H 突变的患者的可变表达能力，反映了受影响患者（甚至在家庭中）的 GH 缺乏谱，以及存在改变身高确定的其他基因。

.0024 孤立的生长激素缺乏症，II 型
GH1、EX3、AC、+2
在 2 个具有孤立生长激素缺乏症 II 型（IGHD2; 173100 ）的孤立家系中，Petkovic 等人（2007）鉴定了外显子 3 中的杂合剪接增强子突变，外显子 3+2A-C，编码 GH 蛋白（E32A）中第 32 位谷氨酸到丙氨酸的变化，导致 mRNA 水平的错接，产生大量17.5-kD GH 异构体。与表达野生型 GH 的细胞相比，共表达野生型和突变型 GH-E32A 蛋白的小鼠垂体细胞在毛喉素刺激后细胞增殖和 GH 产生显着降低。这些结果与共聚焦显微镜分析相辅相成，与野生型 GH 相比，与分泌颗粒共定位的 GH-E32A 衍生的同种型显着减少。佩特科维奇等人（2007）得出的结论是，发生在外显子剪接增强子（ESE1）中的 GH-E32A 突变直接削弱了对外显子 3 的识别，因此相对于 22-kD 野生型增加了跳过外显子 3 的 17.5-kD GH 同种型的产生GH同种型。

.0025 孤立的生长激素缺乏症，II 型
GH1，EX3，GA，+1
在分离常染色体显性生长激素缺乏症（IGHD2; 173100 ）的 4 代家族的受影响成员中，Shariat等人（2008）确定了 GH 基因外显子 3 中 +1G-A 转换的杂合性。预计这种变化将编码一个 glu32-to-lys（E32K）替代；然而，转染研究表明，当突变体表达时，与野生型相比，外显子 3 的跳跃增加了大约 6 倍（分别为 39% 和 6%）。功能分析表明，该变体削弱了 3-prime 剪接位点，同时破坏了位于外显子 3 前 7 个碱基内的剪接增强子。