MYHRE 综合征

Myhre 综合征（MYHRS）是由染色体 18q21 上的 SMAD4 基因（600993）的杂合突变引起的。

▼ 说明

Myhre 综合征是一种罕见的疾病，其特征是智力低下、畸形的面部特征，包括小头畸形、中面部发育不全、前突和睑裂，典型的骨骼异常，包括身材矮小、方形体型、宽肋骨、髂骨发育不全、短指、扁平椎骨和颅骨增厚和心血管缺陷，对手术干预有显着的纤维增殖反应。所有报告的病例都是零星的（Bachmann-Gagescu 等人，2011 年和Lin 等人，2016 年总结）。

▼ 临床特征

迈赫等人（1981）描述了 2 名具有特征综合征的无关男性。除了智力低下，年龄在 24 岁和 18 岁的患者还表现出产前和产后生长缺陷（成人身高 140 和 146 厘米）、不寻常的面容（上颌发育不全、前突、睑裂短、人中短、口小），全身肌肉肥大、关节活动度下降、隐睾、心脏异常、早发性传导性和感觉混合型耳聋，以及 X 线检查的骨性特征（颅盖增厚、肋骨宽、髂翼发育不全、长骨和管状骨缩短、大，扁平的椎骨，有大的椎弓根）。迈赫等人（1981）表明该综合征可能是由于男孩出生时父亲年龄高（37岁和38岁）导致的显性突变。

Soljak 等人（1983）报告了另一个病例，也是男性。父亲和母亲都是正常且无关的，孩子出生时分别为 42 岁和 38 岁。他一直很好，直到大约 6 岁时才第一次注意到僵硬。身材矮小在 8 岁时首次出现。16 岁时，他的身高为 145.9 厘米。与Myhre 等人报道的相似，X 射线显示肌肉体积和骨骼变化增加（1981 年）。注意到小的眼睑裂口。作者指出，他们报告的疾病明显不同于Moore 和 Federman（1965）报告的疾病（见127200），后者的僵硬和身材矮小与正常的智力和眼部异常有关。

加西亚-克鲁兹等人（1993 年）报道了 2 名年龄分别为 19 岁和 6 岁的无关男性患者患有 Myhre 综合征，并将这些患者与之前报道的 3 名患者进行了比较。主要特征是身材矮小、智力低下、睑裂、肌肉肥大、关节活动度下降、颅盖厚、肋骨宽、髂翼发育不全和管状骨短。在所有情况下，父亲的年龄都提前了。

Bottani 和 Verloes（1995）提出 Myhre 综合征可能与 GOMBO 综合征（ 233270 ）相同。

霍普金等人（1998 年）描述了 3 名患有与身材矮小和关节僵硬相关的进行性气道狭窄的患者。没有证据表明感染、炎症或代谢疾病是他们病情的原因。没有临床发现表明已知的骨骼发育不良或储存疾病。他们有轻微的面部异常，包括深陷的眼睛、浓密的眉毛和平坦的中脸。霍普金等人描述的患者 1（1998）是一名 28 岁的白人男子，他在 21 岁时首次出现喘息。23 岁时需要进行气管切开术。他的身高是145厘米。患者 2 是一名 34 岁的白人女性，她在婴儿时吞咽困难，3 岁时被诊断为消化性溃疡。与其他 2 例患者一样，该患者的多个关节活动受限。双侧腕管综合征手术在 28 岁时进行。第三位患者是一名 28 岁的白人女性，身高 140 厘米。所有 3 名患者都有明显的下巴，患者 1 和 3 也有明显的下巴。在患者 3 中，缩窄性心包炎的诊断是在 10 岁时做出的，导致在 12 岁时进行了心包切除术。心包组织学显示纤维化，但没有病毒或细菌感染的证据。霍普金等人（1998）将这 3 名患者的疾病与其他几种疾病进行了比较和对比。Moore-Federman 综合征（ 127200 ）为常染色体显性遗传，无气管狭窄。Geleophysic 发育不良（ 231050 ）在儿童期具有进行性气管狭窄和发病，但它是一种器官肿大疾病，在Hopkin 等人的病例中不存在（1998 年）。在 Weill-Marchesani 综合征（ 277600 ）中，出现身材矮小、关节僵硬和短指，但尚未描述气管狭窄。霍普金等人（1998）还将他们报告的综合征与肢端发育不良（ 102370 ）进行了比较。

怀特福德等人（2001）报道一名 13 岁的苏格兰男孩表现出 Myhre 综合征的主要特征，包括智力低下、耳聋、身材矮小、肌肉肥大、关节运动受限、面部畸形和骨骼放射学异常。作者回顾了迄今为止描述的 6 名患者。

Titomanlio 等人（2001）报告了一名 14 岁男孩，其临床发现与 Myhre 综合征的诊断一致，与自闭症和皮肤增厚有关。组织学检查显示真皮增厚和异常皮下组织。在Titomanlio 等人报道的患者中（2001），卡普托等人（2012）在 SMAD4 基因（I500V; 600993.0016 ）中发现了一个杂合的从头突变。

林多尔等人（2002）报道了 2 名无关的成年女性患有与Hopkin 等人报道的疾病相似的疾病（1998）. 两位女性都有惊人的身体变化，包括身材矮小、眼睛深陷、中面部发育不全、前突和稀疏的细发。一名妇女的鼻子呈梨形，鼻尖呈钩状，人中短，小眼畸形，耳朵低位。常见的组织异常包括短指、颅骨增厚、椎体融合、进行性弥漫性关节僵硬和皮肤增厚。两名年轻女性的喉气管狭窄都需要进行气管切开术。一名患者出现 Dupuytren 挛缩、假性视乳头水肿、圆锥角膜、异常中耳骨、食管狭窄、心包纤维化和二尖瓣增厚。两人都有轻度发育迟缓和智力障碍，以及月经异常。两人都没有类似疾病的家族史。林多尔等人（2002）为这种疾病提出了“LAPS 综合征”的名称，以反映最一致公认的特征：喉气管狭窄、关节病、前突和身材矮小。然而，Lindor 等人（2012）确定这些患者患有 Myhre 综合征。

Burglen 等人（2003 年）报告了 4 名患有 Myhre 综合征的无关男性，并回顾了之前报道的 7 例病例。他们指出，他们的所有 4 名患者的皮肤都很厚（在 1 例中被描述为“硬”），并且他们的 1 名患者患有“类似自闭症的状况”。

达瓦洛斯等人（2003）报告了第一例 Myhre 综合征的女性病例，一名 15 岁的女孩。由于父亲 49 ，作者认为该病例可能是从头显性突变的结果。洛佩兹-卡多纳等人（2004）报告了第二位患有 Myhre 综合征的女性患者。在她出生时，她的父亲 39 ，母亲 38 岁。洛佩兹-卡多纳等人（2004）指出，女性患者没有小头畸形或眼科或神经系统异常。他们提出了 X 连锁遗传的可能性。

范斯坦塞尔等人（2005）描述了一名患有 Myhre 综合征的 16 岁女孩，她也有肥厚性瘢痕形成、皮肤明显增厚，以及由 C2-3 融合、其他部位部分融合和不规则终板组成的椎骨缺损。皮肤活检未见异常。

鲁利等人（2005）报道了一名患有 Myhre 综合征且智力正常的女性患者。她有特征性的面部特征和骨骼表现，以及由于关节活动度下降、混合传导性和感觉神经性听力损失以及身材矮小而导致的运动里程碑延迟。在Rulli 等人报道的患者中（2005），卡普托等人（2012）在 SMAD4 基因（I500V; 600993.0016 ）中发现了一个杂合的从头突变。

贝塞拉-索拉诺等人（2008 年）报告了第五位患有 Myhre 综合征的女性患者，一名 13 岁的墨西哥女孩，具有典型的面容、身材矮小、关节活动受限和手脚短的疾病。作者回顾了男性和女性患者的临床表现，并指出在所有病例中都可以清楚地区分方形体型；注意到典型的肌肉结构主要存在于男性患者中，他们认为肌肉外观可能受到荷尔蒙的影响。

Bachmann-Gagescu 等人（2011）报道了一名 19 岁女孩，她有典型的 Myhre 综合征特征，包括宫内发育迟缓、室间隔缺损、身材矮小、智力低下和骨骼异常，她在十几岁时还出现进行性小脑共济失调和小脑萎缩年。作者指出，这种疾病以前没有报道过这种特征。

卡普托等人（2012）报告了 8 名无关的 Myhre 综合征患者，其中包括Rulli 等人报告的 2 名（2005）和Titomanlio 等人（2001）. 所有人都具有同质的表型，包括身材矮小、可识别的面部外观、全身肌肉肥大、听力丧失、手短、独特的骨骼异常和关节僵硬。面部特征包括小头畸形、睑裂狭窄、中面部发育不全、嘴巴狭窄、上唇薄、人中短和前突。三人有唇裂/腭裂。所有受试者的出生体重都很低，但有 5 人随着年龄的增长而变得肥胖。除 1 人外，其他人都记录了延迟的精神运动和/或语言发育和可变智力障碍。还有广泛的先天性心脏缺陷，如室间隔缺损、动脉导管未闭、主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄，而大头畸形、屈光不正和高血压较少见。在 2 名患者中记录了自闭症行为。

斯塔尔等人（2015）报告了 5 名 Myhre 综合征患者，所有患者均存在明显的心脏和/或肺部病变，伴有纤维化、限制性心肌病和肺部疾病，以及伤口愈合异常。对手术干预的进行性和显着异常的纤维增殖反应是所有患者都发生的新描述的并发症。斯塔尔等人（2015）建议对所有 Myhre 患者进行常规心肺监测，并指出手术干预需要尽可能少的侵入，因为严重的纤维化和疤痕可能导致显着的发病率和死亡率。

林等人（2016）报告了 4 名 Myhre 综合征患者，并回顾了 50 名先前报告的患者。他们发现70%的患者有心血管异常，包括先天性心脏缺陷（63%）、心包疾病（17%）、限制性心肌病（9%）和全身性高血压（15%）。心包炎和限制性心肌病与高死亡率相关（10 例死亡中各 3 例）；1 名限制性心肌病患者同时患有心外膜炎。

加拉维利等人（2016 年）报告了一名 Myhre 综合征患者，其表现出心包炎和心脏压塞作为危及生命的并发症。作者回顾了 48 名分子确诊的患者，并描述了该疾病的自然病程和危及生命的并发症。

▼ 分子遗传学

在测试的所有 11 名 Myhre 综合征患者中，Le Goff 等人（2012）鉴定了一个杂合的从头突变，涉及 SMAD4 基因的相同密码子 ile500（I500T，600993.0015；I500V，600993.0016；和 I500M，600993.0017）。由于 SMAD4 在 TGFB（参见，例如，TGFB1, 190180）和 BMP（参见，例如，BMP1, 112264）信号。来自 2 名患者的成纤维细胞研究显示 SMAD4 泛素化存在缺陷，导致突变蛋白稳定，以及与多个 SMAD 伴侣磷酸化增加相关的下游 TGFB 和 BMP 靶基因的表达改变。Le Goff 等人的研究结果（2012）表明发育过程中的转录调控缺陷在该疾病中起着重要作用。

同时和孤立地，Caputo 等人（2012 年）在 8 名不相关的 Myhre 综合征患者（I500T， 600993.0015和 I500V，600993.0016 ）中发现了 2 个不同的杂合从头突变影响 SMAD4 基因中的残基 ile500 。卡普托等人（2012）专门检查了参与 TGFB 信号网络的基因，以确定 SMAD4 是致病基因，因为疾病 GPHYSD（见231050）显示重叠特征。两个 SMAD4 突变都发生在 MH2 结构域，这是 SMAD 寡聚化和 TGFB/BMP 信号转导所必需的。基于 SMAD4 在发育过程中的作用，预计 SMAD4 功能失调会产生多效性影响，如在 Myhre 综合征中所见。卡普托等人（2012）指出 SMAD4 突变的限制性模式表明 Myhre 综合征的遗传同质性，这反映在临床同质性表现中。

在 2 名患有喉气管狭窄、关节病、前突和身材矮小（“LAPS 综合征”）的女性患者中，最初由Lindor 等人描述（2002 年）并被认为代表了一种独特的综合征，Lindor 等人（2012）注意到与 Myhre 综合征表型的相似性并分析了 SMAD4 基因。在 Myhre 综合征患者（I500T, 600993.0015和 I500V, 600993.0016）中，每位女性都是先前发现的错义突变的杂合子；作者得出结论，他们在这些患者中描述的综合征实际上是 Myhre 综合征。林多尔等人（2012）对 2 名患者进行了随访：第 1 名患者患有子宫内膜癌并接受了子宫切除术，经历了危及生命的肠道粘连，尽管她先前进行了心包切除术，但超声心动图的长期限制性指标。第二名患者也出现了缩窄性心包，需要进行心包切除术，并因进行性呼吸衰竭在 40 岁时死亡。两名患者都重复了治疗复发性喉气管狭窄的手术，并且都有临床上引人注目的紧绷、厚实的皮肤。林多尔等人（2012）指出，Myhre 综合征的潜在医疗并发症范围可能比以前认识到的要大，尤其是随着年龄的增长。