人组特异性成分

人组特异性成分（GC） 是血浆中主要的维生素 D 结合蛋白（Yang 等人总结，1985 年）。

▼ 克隆与表达

通过免疫电泳，Hirschfeld（1959）发现了称为 Gc 的血清 α-2-球蛋白的多态性，用于组特异性成分。Gc1-1、Gc2-2 和 Gc2-1 表型也可以通过淀粉或琼脂电泳来区分（Bearn 等人，1964 年）。在报道 Gc 蛋白的同一年，描述了另一种人血浆蛋白，维生素 D 结合 α-球蛋白（VDBG）（ Thomas et al., 1959 ）。戴格等人（1975）证明 Gc 和 VDBG 是相同的。

Svasti 等人（1979）表明 Gc 具有一条分子量为 52,000 Da 的多肽链。他们发现 Gc-1（快）或 GC1f 和 Gc-1（慢）或 GC1s 之间的差异是翻译后的，涉及碳水化合物的差异；Gc-1和Gc-2的区别与一级结构有关。

杨等人（1985）从成人肝脏文库中克隆了人类 GC cDNA。推断的 458 个氨基酸的蛋白质分别与白蛋白（ALB; 103600 ） 和甲胎蛋白（AFP） 共享 25% 和 19% 的序列同一性。有助于在每个蛋白质中形成 3 个结构域的双环的二硫键模式是高度保守的。

杨等人（1990）发现推断的小鼠 Gc 氨基酸序列与人 Gc 78% 相同，与大鼠 Gc 91% 相同。

▼ 测绘

韦特坎普等人（1966）得出结论，白蛋白基因座（ALB; 103600 ） 与 Gc 密切相关。

米克尔森等人（1977）提出研究，他们解释为表明 Gc 基因座位于 4 号染色体的长臂上。在一个智障女孩中，该染色体的一段（4q11-q13） 缺失。患者为 Gc2-2，Gc 浓度异常低。她的母亲也是 Gc2-2，但父亲是 Gc1-1。没有其他家庭成员显示 Gc 水平降低。此前，同一组（Henningsen 等人，1969 年）认为该女孩在 B 组染色体的长臂和 F 组染色体的一个臂之间存在相互易位。在提案中观察到 Gc 系统的异常分离表明父亲中的沉默等位基因或基因剂量效应（Henningsen 等，1969）。山本等（1989）描述了第二名患者，他可能是 Gc 基因座的半合子，并且也具有 4q 的间质缺失，特别是 q12-q21.1。propositus、父亲和母亲的 Gc 表型分别为 1F、1S 和 1F。患者及其父亲的血清 Gc 蛋白浓度仅为其母亲和对照个体的一半左右。因此，父亲可能是一个沉默等位基因的杂合子，该等位基因通过从头缺失传递给儿子。

Weitkamp（1978）排除了 Gc 和 MNSs 在男性中低于 25% 和女性中低于 30% 的重组频率的连接。对于 MN 与 Gc，Falk 等人（1979）发现男性 lod 得分为 3.75，重组分数为 0.30，女性 lod 得分为 0.34，重组分数为 0.42。MN 在染色体 4q 上的位置（暂定 Gc 的位置）与German 等人的研究结果一致（1969）在一个家庭中，一个 2q 和 4q 相互易位的孩子在 MN 基因座上是半合子。对于 DGI（ 125490 ） 和 GC，Ball 等人的链接（1982）在雄性重组分数为 0.05 和雌性重组分数为 0.24 时，发现最大 lod 分数为 7.9。基因顺序被认为是4cen--GC--DGI--MN--4qter。GC 的子类型化对于增加Mars 等人早先描述的单一大家族中的连锁信息是有价值的（1976 年）。

Schoentgen 等人（1985）和鲍曼等人（1985）提出证据表明 GC、ALB 和 AFP 代表基于共同祖先基因进化的基因簇。这 3 种蛋白质显示出强烈的序列同源性和形成其三结构域结构的相同模式的二硫键。杨等人（1985）在体细胞杂交体的 Southern 印迹分析中使用 GC cDNA 作为探针，以确认基因簇与染色体 4 的分配。使用 cDNA 探针，Cooke 等人（1986）通过体细胞杂交将 GC 基因座分配给 4 号染色体，并通过原位杂交将其区域化为 4q11-q13。麦库姆斯等人（1986）通过原位杂交将 GC 对应到 4q13-q21.1。

杨等人（1990）将小鼠 Gc 基因定位到 5 号染色体，白蛋白和甲胎蛋白基因也位于该处。

正如Shibata 和 Abe（1996）所评论的，ALB 基因座和 GC 之间的密切遗传连锁在人类、哺乳动物中的马、牛和羊以及鸟类中的鸡中都有报道。它们在日本鹌鹑中也表现出密切的联系。

▼ 基因结构

威特克等人（1993）对整个 GC 基因进行了测序，包括 4,228 bp 的 5-prime 侧翼区域和 8,514 bp 的 3-prime 侧翼区域。该序列跨越 42,394 个碱基对，从帽位到多聚腺苷酸化位点。该基因由13个外显子组成。第一个外显子部分未翻译，外显子 12 也是如此，它包含终止密码子 TAG。外显子 13 完全未翻译，但包含多聚腺苷酸化信号 AATAAA。十个中心内含子以交替模式在密码子位置 2 和 3 之间以及密码子位置 3 和 1 之间分裂编码序列，这与在白蛋白（ALB; 103600 ） 和甲胎蛋白（AFP; 104150 ） 的结构中观察到的完全一样） 基因。然而，将 GC 基因与其他成员区分开来的是它的大小小了 2 个外显子，导致蛋白质比白蛋白或 AFP 短约 130 个氨基酸，并且其外显子的大小更小。虽然 GC 基因表达的 mRNA 和蛋白质明显更小，但该基因本身比该家族的其他基因大约 2.5 倍。这是 GC 基因内 13 个散布的 DNA 重复序列的结果。

布劳恩等人（1993）同样报道了 DBP 基因的序列和组织。

▼ 基因功能

DBP 的主要功能是结合、溶解和转移维生素 D 及其代谢物（Daiger 等人，1975 年）。

山本和本间（1991）提供了来自小鼠研究的证据，表明维生素 D-3 结合蛋白是巨噬细胞激活因子的前体，它被 B 和 T 细胞的膜糖苷酶转化为巨噬细胞激活因子，并且 Gc 蛋白的酶促转化到巨噬细胞激活因子可以在体外发生。在体外单独用溶血磷脂酰胆碱或十二烷基甘油处理小鼠腹膜贴壁细胞（巨噬细胞）不会导致巨噬细胞的摄取活性增强。然而，在补充血清的培养基中用这些试剂孵育腹膜细胞会导致吞噬活性大大增强。Gc 是对此负责的血清因子。Gc 在此功能中的作用表明了维持 Gc 多态性的可能机制。随着凝溶胶蛋白（137350），Gc 蛋白结合肌节蛋白，肌节蛋白随细胞坏死释放到循环中。这就是所谓的细胞外肌节蛋白清除系统，它可以防止肌节蛋白的毒性作用。

▼ 细胞遗传学

在一名患有严重强直性脊柱炎的 58 岁黎巴嫩女性（见106300）中，她经历了低创伤性骨折和正常钙血症性骨质减少，骨化二醇、骨化三醇和二钙化醇水平低至无法检测到，Henderson 等人（2019）确定了包含整个 GC 基因的染色体 4q13.3 上的 139-kb 缺失的纯合性，以及涉及 NPFFR2 基因部分的相邻 144-kb 缺失（ 607449 ）。对 3 名未受影响的同胞的测试显示，其中 2 名是缺失杂合子，1 名没有携带这些缺失；非携带者同胞中的维生素 D 代谢物水平处于或接近正常范围，而携带者同胞中的维生素 D 代谢物水平处于中等水平。

▼ 分子遗传学

通过免疫电泳，Hirschfeld（1959）检测了 3 种常见的 GC 表型：GC1-1（GC1）、GC2-1 和 GC2-2。参见139200.0001和139200.0002，它们描述了 GC2、CG1F 和 CG1S 等位基因。

穆兰特等人（1976）得出结论，Gc（2） 等位基因的高频率对应于低水平的阳光，但有一些例外。在爱尔兰，相关性并不成立。

通过一种用放射性维生素 D 标记 Gc 蛋白的新方法，然后进行电泳和放射自显影，Daiger 和 Cavalli-Sforza（1977）检测到了新的 Gc 变体。一些变异的基因频率高达15%。他们正在测试 Gc 蛋白的生理相关特性。

在冰岛，Karlsson 等人（1980）根据Johnson 等人的方法使用免疫固定电泳进行 Gc 分型（1975 年）。他们发现了一个新的变种，最初被认为与 Gc Norway 相同，但后来被证明是不同的。

康斯坦斯等人（1983）指出已经描述了 84 种不同的突变体；提供了一份清单。

Szathmary（1987）发现 Gc 基因型与血液中空腹胰岛素水平之间存在联系。他们进行这项研究的理由是 GC 与维生素 D 结合，而维生素 D 的代谢活性形式参与了胰岛素水平的调节。

Roychoudhury 和 Nei（1988）将等位基因变异的基因频率数据制成表格。

安田等人（1989）描述了可能通过基因复制产生的 GC 变体。

科夫勒等人（1995）指出，除了 3 个常见等位基因（GC2、GC1S 和 GC1F）外，还鉴定了 120 多个 GC 变异等位基因。3 个常见等位基因的分子差异在于外显子 11 的密码子 416 和 420。在位置 416，发现等位基因 GC1F 和 GC2 的天冬氨酸（GAT） 密码子，谷氨酸（GAG） 的密码子） 用于 GC1S。在位置 420，发现 GC1F 和 GC1S 的苏氨酸（ACG） 密码子，GC2 的赖氨酸（AAG） 密码子。位置 416 包括等位基因 GC1S 的 HaeIII 限制性位点，位置 420 包括等位基因 GC*2 的 StyI 限制性位点。因此，可以通过限制性片段分析确定 3 种常见的遗传 GC 类型。

Cleve 等人首先报道了一种澳大利亚变体 1A1（1963）并称为 GC Aborigine（GC-Ab）。Hirschfeld（1962）和Parker 等人描述了非洲变体 1A1（1963 年），最初称为 GC-Y。这两种变体在所有基于蛋白质物理特性的分型方法中都无法区分，这增加了它们可能代表相同突变的可能性。通过研究携带来自澳大利亚原住民和讲南非班图语的黑人的 1A1 变体的基因组 DNA，Kofler 等人（1995）证明2确实是相同的。外显子 11 的扩增和测序显示，在这两种情况下，变体 1A1 在第二个位置的密码子 429 中具有点突变。在 2 个相隔很远的种族群体中发现了相同的突变，引发了关于该突变是否具有共同起源的问题。变体 1A1 突变发生在 GC*1F 等位基因中。

拜尔等人（1998）分析了 GC 基因作为与 Pima 印第安人血浆葡萄糖和胰岛素浓度相关联的候选者，基于他们之前的发现（ Baier 和 The Pima Diabetes Genes Group, 1996 ）。编码外显子的序列分析在密码子 416 和 420 处鉴定了 2 个先前描述的错义多态性，这是 DBP 的 3 种常见电泳变体（GC1f、GC1s 和 GC2）的遗传基础。这些 DBP 变异与非糖尿病皮马印第安人的口服葡萄糖耐量差异有关。

高度多态的 DBP 蛋白表现出 3 个常见等位基因的地理分布和大量独特的种族变体。白皮肤人群的 Gc1F 等位基因频率相对较低，而 Gs1S 等位基因的频率较高（50-60%）。美国黑人的 Gc1F 等位基因频率明显高于非洲黑人。Gc1F 和 Gc1S 等位基因频率显示出从东南亚、欧洲和中东到非洲的典型地理倾向。所有人群的一个共同特征是与 Gc1 等位基因相比，Gc2 等位基因的优势较低。与黑人不同，高加索人的 Gc2 等位基因频率明显更高。Speeckaert 等人，2006 年）。

待确认的关联

有关 GC 基因变异与 Graves 病易感性之间可能关联的讨论，请参见275000。

▼ 历史

埃尔斯等人（1987）对同性恋者感染人类免疫缺陷病毒（HIV；参见609423 ）的免疫学和临床证据进行了研究，发现 30.2% 的获得性免疫缺陷综合征（AIDS） 患者是 GC1f 等位基因纯合子，而对照组为 0.8% . 他们提出 Gc 可能参与病毒进入宿主细胞的过程，根据 Gc 的唾液酸含量，进入宿主细胞的难易程度因 Gc 的不同等位基因形式而异。另一方面，Gilles 等人（1987）和Daiger 等人（1987）得出结论，Gc 基因型与艾滋病的遗传易感性之间没有关联。埃尔斯等人（1988）在他们的原始报告中引用了错误的数据，并得出结论认为没有支持 GC1f 与 HIV 疾病进展之间的关联。

在芬兰的一项研究中没有发现 Gc、转铁蛋白（ 190000 ）、ABO、MN、Rh（见111700）和触珠蛋白（ 140100 ） 存在关联的证据（ Seppala 等人，1967 年）。

▼ 等位基因变体（ 3 精选示例）：

.0001 GC1/GC2 多态性
气相色谱仪，THR420LYS
布劳恩等人（1992）证明，在 GC2 表型中，氨基酸 420 是赖氨酸残基，而在常见的 GC1 表型 GC1F 和 GC1S 中它都是苏氨酸残基。GC2 和 GC1F 表型在氨基酸位置 416 处具有天冬氨酸残基，而 GC1S 表型在该位置处具有谷氨酸。核苷酸交换涉及 HaeIII（416 位）和 StyI（420 位）限制性位点；因此，HaeIII 限制性位点特异于 GC1S 等位基因，而 StyI 限制性位点特异于 GC2 等位基因。

.0002 GC1/GC2 多态性
气相色谱仪，ASP416GLU
参见139200.0001和Braun 等人（1992 年）。

.0003 GC1/GC2 多态性
气相色谱，（TAAA）n，IVS8
布劳恩等人（1993）描述了 GC 基因的多态性，即内含子 8 中的可变（TAAA）n 重复序列，他们将其称为 GC-I8。在来自德国南部的人群中，他们检测到这种模式重复的 3 个常见等位基因，称为 GC-I86、GC-I88 和 GC-I8*10，具体取决于 TAAA 单元重复的数量。