核受体亚科 4，A 组，成员 1

Ryseck 等人（1989 年）描述了一种生长因子诱导基因 N10，该基因编码 601 个氨基酸的核蛋白，与类固醇和甲状腺激素受体家族的成员相似。该基因由几种有丝分裂原快速但短暂地诱导。

张等人（1989）使用寡核苷酸探针从人前列腺 cDNA 文库中分离出类固醇受体超家族的一个成员，他们称之为 TR3，该探针连接到类固醇受体超家族成员共有的 DNA 结合结构域。TR3 cDNA 的序列分析显示，它编码一个 598 个氨基酸的蛋白质，其结构域与类固醇受体超家族其他成员的 DNA 结合和激素结合结构域同源。张等人（1989）发现 TR3 受体与雌激素受体具有约 20% 的氨基酸同源性，与其他已知受体的同源性不到 15%。作者指出，TR3 基因可能是小鼠 nur77 基因的人类同源物，与其具有 91% 的氨基酸同一性。TR3 cDNA 在兔网织红细胞裂解物中的表达产生了 64-kD DNA 结合蛋白。

Nakai 等人在筛选具有人甲状腺激素受体 α-2 cDNA 的低严格度的人胎儿肌肉 cDNA 文库时（1990）发现与小鼠 nur77 和大鼠 NGFIB 高度同源的弱杂交 cDNA，它们是由神经生长因子和其他血清生长因子诱导的早期反应基因。他们将该基因命名为 NAK1 为论文的第一作者，该论文中报道了该蛋白质的发现（DeGroot，1991）。NAK1 的 mRNA 被猴肾细胞中的生长刺激剂（如二磷酸腺苷）、人淋巴细胞中的植物血凝素和停滞的成纤维细胞的血清刺激快速和短暂地诱导。NAK1 在人类胎儿肌肉和成人肝脏、大脑和甲状腺中表达。中井等人（1990）指出NAK1可能是一种核受体。

Chtarbova 等人使用多组织表达阵列（2002）发现 NR4A1 普遍表达，在肌源性和内分泌组织中的表达略高。

▼ 基因功能

T 细胞受体诱导的胸腺细胞凋亡由类固醇受体 Nur77 和 Nor1（NR4A3; 600542 ） 的钙依赖性表达介导。MEF2（见600661）被认为是 Nur77 表达的钙依赖性转录因子。尤恩等人（1999）证明 Cabin1（ 604251 ），一种钙调神经磷酸酶（见114105 ） 抑制剂，调节 MEF2。Cabin1、MEF2 和钙调蛋白（ 114180 ） 之间的相互作用定义了 T 细胞凋亡过程中从 TCR 到 Nur77 启动子的独特信号通路。

李等人（2000）证明TR3通过孤立于转录调节的机制调节细胞凋亡。响应凋亡刺激，TR3 从细胞核转移到细胞质，在那里它靶向线粒体以诱导细胞色素 c 的释放和细胞凋亡。他们的结果表明，核转录因子可以在线粒体中发挥作用，介导重要的生物学功能。观察到 TR3 缺乏仅位于细胞质中的 DNA 结合结构域，它与线粒体相关并有效诱导细胞凋亡，这表明 TR3 的靶基因调控不是其凋亡作用所必需的。TR3 不仅介导细胞凋亡而且响应生长因子介导细胞增殖。Li等人的研究结果（2000）和之前的观察结果表明，TR3 通过与核受体（例如类视黄醇 X 受体（RXR, 180245 ）异二聚化而充当转录因子）（Perlmann 和 Jansson，1995 年；Forman 等人，1995 年；Wu 等人，1997 年））还表明TR3的相反生物学活性受其亚细胞定位的调节，即TR3的有丝分裂作用通过靶基因调节发生在细胞核中，而其促凋亡作用通过线粒体活性调节发生在细胞质中。TR3 反式激活的异常增加可能具有致癌潜力，因为在激活基因表达中的活性是天然受体的 270 倍的 TR3 融合蛋白是通过骨骼外粘液样软骨肉瘤中的染色体易位产生的（Labelle 等，1999）。

Youn 和 Liu（2000）报道 CABIN1 通过两种不同的机制抑制 MEF2。CABIN1 募集 mSIN3 及其相关的组蛋白去乙酰化酶 1（ 601241 ） 和 2（ 605164 ）；CABIN1 还与 p300（ 602700 ） 竞争与 MEF2 的结合。因此，Youn 和 Liu（2000）得出结论，MEF2 的激活和随后的 NUR77 转录受 MEF2 与组蛋白脱乙酰酶通过钙依赖性阻遏物 CABIN1 的结合控制。

Chtarbova 等人（2002）发现 Nr4a1 在 Wnt1（ 164820 ） 转化的小鼠乳腺细胞中过度表达。Nr4a1 也由锂（一种 Wnt1 模拟物）诱导，Nr4a1 启动子由锂和 β-连环蛋白（见116806）（一种 Wnt1 下游效应器）激活。相比之下，人 NR4A1 没有被 β-连环蛋白上调，这表明该基因在人和小鼠细胞中的调节不同。此外，小鼠 Nr4a1 的核定位与 Wnt1 转化或肿瘤进展无关。

半胱天冬酶在细胞凋亡中起关键作用，但泛半胱天冬酶抑制剂并不总能阻止细胞死亡。金等人（2003）表明 Nur77 表达在暴露于脂多糖（LPS） 后上调，并且在小鼠巨噬细胞系中存在半胱天冬酶抑制剂的情况下与 LPS 诱导的细胞死亡相关。缺乏 DNA 结合结构域的 Nur77 突变体的表达诱导巨噬细胞死亡，并且来自 Nur77 -/- 小鼠的巨噬细胞中的细胞死亡减少。Nur77 诱导需要激活 ERK（参见 MAPK3；601795）途径和增加 MEF2 转录因子的活性。金等人（2003）得出结论，Nur77 在不依赖半胱天冬酶的细胞死亡中起作用。

林等人（2004）表明 BCL2（ 151430 ） 与核受体 NUR77 相互作用，这是许多抗肿瘤药物诱导的癌细胞凋亡所必需的。这种相互作用是由 BCL2 的 N 末端环区介导的，是 NUR77 线粒体定位和细胞凋亡所必需的。NUR77 结合诱导 BCL2 构象变化，暴露其 BH3 结构域，导致 BCL2 从保护剂转变为杀伤剂。这些发现将 NUR77 与 BCL2 凋亡机制结合起来，并证明 BCL2 可以表现出相反的表型，这是由与 NUR77 等蛋白质的相互作用诱导的。

Dequiedt 等人使用 Northern 和 Western 印迹分析（2003）发现用 HDAC 抑制剂处理小鼠 T 细胞杂交瘤细胞系导致 Nur77 表达增加。染色质免疫沉淀和免疫荧光显微镜显示 Nur77 受乙酰化调控并被人类 HDAC7 抑制（ 606542 ）。蛋白质印迹和免疫共沉淀分析表明，HDAC7 的 N 末端与转录因子 MEF2D（ 600663 ） 相互作用，并且 HDAC7-MEF2D 相互作用对于抑制 Nur77 至关重要。HDAC7 中 ser155、ser318 和 ser448 向丙氨酸的突变消除了响应 T 细胞受体激活的 Nur77 诱导并减少了胸腺细胞凋亡。Dequiedt 等人（2003）得出结论，HDAC7 在发育中的胸腺细胞中调节 NUR77 和细胞凋亡。

Goto 等人使用免疫组织化学（2006）分析了 121 名人类胎儿的肾上腺皮质切片，并证明皮质醇的合成比以前记录的要早得多，这与 NR4A1 及其调节靶点 HSD3B2 的瞬时表达有关（ 613890 ）。在 ACTH 的调节下，皮质醇合成在怀孕后 8 至 9 周达到最大值；垂体前叶促肾上腺皮质激素有明显的负反馈。ACTH 还刺激肾上腺分泌雄烯二酮和睾酮。后藤等人（2006）得出的结论是，这代表了正常人类发育的一种独特机制，其中皮质醇的产生由短暂的 NR4A1 和 HSD3B2 表达决定，在垂体前叶提供反馈，以调节雄激素生物合成并保护正常的女性性分化。

在原代小鼠肝细胞中，Pei 等人（2006）证明 cAMP 可快速有效地诱导 Nr4a1、Nr4a2（ 601828 ） 和 Nr4a3 的表达。在体内，所有 3 种 Nr4a 受体的肝脏表达均由 cAMP 轴诱导，以响应胰高血糖素和禁食，并在糖尿病小鼠中增加。Nr4a1 的腺病毒表达诱导参与糖异生的基因，在体外和体内刺激葡萄糖产生，并提高血糖水平。相反，抑制性突变 Nr4a3 受体的表达拮抗 db/db 小鼠的糖异生基因表达并降低血糖水平。裴等人（2006）得出结论，配体非依赖性孤儿核受体的 NR4A 家族成员是糖异生激素控制中 cAMP 作用的下游介质。

穆里肯等人（2007）发现，与来自正常对照的 CD34+ 细胞相比，来自 46 名急性髓性白血病（AML; 601626 ） 患者的白血病原始细胞都显示出 NR4A1 和 NR4A3 的下调，这表明这些受体的表观遗传沉默可能是人类 AML 发展中的必然事件。

▼ 基因结构

Ryseck 等人（1989）确定 N10 转录单位长 8 kb，分为 7 个外显子。外显子-内含子分布与核受体超家族的其他成员相似。

▼ 测绘

Ryseck 等人（1989）通过原位杂交将 N10 基因定位到小鼠 15 号染色体和人类 12q13 号染色体。这些定位接近于编码 γ 维甲酸受体（ 180190 ） 的基因。

▼ 动物模型

穆里肯等人（2007）产生 Nr4a1/Nr4a3 双缺失小鼠并观察到快速致死性 AML 的发展，包括造血干细胞和骨髓祖细胞的异常扩增、Junb（ 165161 ） 和 Jun（ 165160 ） 的表达降低以及外在凋亡信号传导（FASL） 缺陷, 134638 ;轨迹, 603598 ）。

拉米雷斯-赫里克等人（2011）发现降低低等位基因（Nr4a1 +/- Nr4a3 -/- 或 Nr4a1 -/- Nrfa3 +/-） 小鼠中 Nr4a1 和 Nr4a3 的基因剂量低于临界阈值会导致慢性髓系恶性肿瘤具有混合性骨髓增生异常/骨髓增生的特征肿瘤，在极少数情况下进展为 AML。