趋化因子，CXC 基序，配体 2

趋化因子是一组小的（大约 8-14 kD），大部分是基本的、结构相关的分子，它们通过与 7 跨膜 G 蛋白偶联受体的子集相互作用来调节各种类型白细胞的细胞转移。趋化因子还在免疫系统的发育、体内平衡和功能中发挥基本作用，它们对中枢神经系统的细胞以及参与血管生成或血管抑制的内皮细胞有影响。根据 4 个保守半胱氨酸残基中前 2 个的排列，趋化因子分为 2 个主要亚家族，CXC 和 CC；这两个半胱氨酸在 CXC 趋化因子中被一个氨基酸隔开，在 CC 趋化因子中相邻。Strieter 等人，1995 年；Zlotnik 和 Yoshie，2000 年）。

▼ 克隆与表达

GRO1 基因（CXCL1; 155730 ）最初由Anisowicz 等人鉴定（1987）通过其在自发转化的中国仓鼠成纤维细胞中的组成性过表达（名称 GRO 代表生长相关。）随后，一种具有黑色素瘤生长刺激活性（MGSA）的蛋白质被证明是相同的。哈斯基尔等人（1990）报告了另外 2 个 GRO 基因的鉴定，他们称之为 GRO-β 和 GRO-γ（GRO3, CXCL3; 139111）。这 2 个在推导的氨基酸水平上与原始 GRO-α 分离物具有 90% 和 86% 的同一性。一种氨基酸取代，即 GRO-α 中的脯氨酸被 GRO-β 和 GRO-γ 中的亮氨酸取代，会导致蛋白质构象发生较大的预测变化。在 3-prime 非翻译区也发现了显着差异，包括与 mRNA 不稳定性相关的不同数量的 ATTTA 重复。与寡核苷酸探针的 DNA 杂交和基因组克隆的部分序列分析证实，这 3 种形式来自相关但不同的基因。表达研究揭示了组织特异性调节以及特定诱导剂的调节，包括白细胞介素-1、肿瘤坏死因子和脂多糖。

沃尔普等人（1989）表明，巨噬细胞对内毒素作出反应，会分泌一种分子量约为 6,000 道尔顿且对肝素具有亲和力的蛋白质。他们将这种蛋白质称为巨噬细胞炎症蛋白-2（MIP2）。它是一种有效的多形核白细胞趋化剂。皮下给药引起局部炎症反应。部分 N 端序列数据显示与原型为血小板因子 4（PF4；173460 ）的蛋白质家族相似。发现 MIP2 基因的序列与 GRO-β 基因的序列最密切相关。

Tekamp-Olson 等人（1990）使用鼠 Mip2 的 cDNA 克隆克隆了 2 个人类同源物 MIP2-α 和 MIP2-β 的 cDNA，它们彼此高度同源，并且与先前分离的 MGSA 基因高度同源。因此，3 个 GRO 基因代表鼠 Mip2 基因的人类同源物。

▼ 基因结构

哈斯基尔等人（1990）报道了 2 个其他 GRO 的鉴定 GROB 基因由 4 个外显子、3 个内含子和一个终止于多聚腺苷酸化位点的约 700 bp 的 3 个非翻译区组成。

▼ 测绘

Haskill等人的研究（1990）指出 3 个 GRO 基因 GRO1、GRO2 和 GRO3 对应到染色体 4q21。

通过对 YAC 克隆进行 PCR 分析和作图，O'Donovan 等人（1999）将许多 CXC 趋化因子基因定位到 4q12-q21。他们提出该区域的顺序是着丝粒--IL8--GRO1/PPBP（121010）/PF4--SCYB5（600324）/SCYB6（138965）--GRO2/GRO3--SCYB11（604852）--SCYB10（147310 ））--MIG（ 601704 ）--端粒。GRO2 基因定位于 4q12-q13。

▼ 动物模型

Nieuwenhuis 等人（2002）表明，在 CD1d（ 188410 ）的肺中，鼻内应用的铜绿假单胞菌的清除受损）缺陷小鼠以及 T 细胞缺陷小鼠。未能清除细菌与感染早期支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞的流入量显着减少有关，这被认为是由于肺泡巨噬细胞产生的趋化因子（如 Mip2）受损所致。先前向野生型小鼠施用 α-半乳糖神经酰胺可诱导其肺部几乎完全根除铜绿假单胞菌，这表明 α-半乳糖神经酰胺激活 CD1d 限制性 T 细胞对于宿主防御这些细菌至关重要。连续的放射学、宏观病理学和组织病理学分析证实，在 α-半乳糖神经酰胺治疗的小鼠中，肺泡巨噬细胞的炎症和细菌吞噬作用的早期增强和消退，而对照小鼠则表现出更多的细菌、肺出血和肿胀。流式细胞术分析表明，α-半乳糖神经酰胺处理小鼠的巨噬细胞活化与 Ifng 数量增加有关。147570 ）-产生NKT细胞。Nieuwenhuis 等人（2002）得出结论，CD1d 限制性 T 细胞的激活对于调节肺黏膜表面巨噬细胞的抗菌免疫功能至关重要，并表明这种活性可能有助于预防囊性纤维化（ 219700 ）等疾病和接受治疗的患者的定植。化疗。

在患病的小鼠和人类动脉中，Zhao 等人（2004）证明 5-脂氧合酶（5-LO; 152390 ）阳性巨噬细胞定位于新血管生成区域，并且这些细胞构成了 Apoe（ 107741 ） -/- 小鼠中含有胆酸盐的致动脉粥样硬化饮食诱导的主动脉瘤的主要成分. 5-LO 缺乏显着减弱了这些动脉瘤的形成，并与基质金属蛋白酶-2（MMP2; 120360 ）活性降低和血浆巨噬细胞炎症蛋白-1-α（CCL3; 182283 ）减少有关，但对脂质形成的影响很小- 丰富的病变。白三烯LTD4强烈刺激巨噬细胞中CCL3和内皮细胞中CXCL2的表达。赵等人（2004）得出结论，5-LO 通路与动脉壁的高脂血症依赖性炎症和通过潜在的趋化因子中介途径与主动脉瘤的发病机制有关。