粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体，β

CSF2RB 基因编码白细胞介素 5（IL5R； 147851）、粒细胞-巨噬细胞 CSF（CSF2R；306250）（Tavernier 等人，1991）和白细胞介素 3（IL3RA；308385）受体的高亲和力 β 亚基（Kitamura 等人，1991 年）。

另见受体的低亲和力 α 亚基（CSF2RA; 306250 ）

▼ 克隆与表达

林田等人（1990）从人红白血病 cDNA 文库中分离出对应于 GMCSF 受体 β 亚基的 cDNA 克隆。推导出的 897 个氨基酸蛋白的分子量约为 120 kD，与小鼠 AIC2B 蛋白具有 56% 的序列同一性。

在小鼠中，2 个不同但相关的基因 AIC2A（Csf2rb2） 和 AIC2B（Csf2rb1） 编码 Csf2r、Il5r 和 Il3r 共有的 β 亚基（Gorman 等人，1992 年）。Hara 和 Miyajima（1992）指出，小鼠 AIC2B 基因编码小鼠 Gmcsf 和 Il5 受体的共同 β 亚基，而 AIC2A 自身编码低亲和力 Il3 结合蛋白。原与宫岛（1992）发现当 AIC2A 与与人类 α 亚基同源的小鼠蛋白共表达时，AIC2A 形成了一种高亲和力的 Il3 结合蛋白。此外，AIC2B 在与 α 亚基共表达时形成了一种高亲和力的 Il3 结合蛋白。因此，小鼠有 2 个高亲和力 Il3 受体，但只有 AIC2B 基因编码小鼠 Gmcsf、Il5 和 Il3 受体的共同 β 亚基。罗布等人（1995）将小鼠 AIC2B 基因称为“β-c”（普通），将 AIC2A 基因称为“β-Il3”。

▼ 测绘

沉等人（1992）通过对一系列人/啮齿动物体细胞杂交体的 PCR 分析，将人 CSF2RB 基因对应到 22 号染色体。通过与正常人类染色体的荧光原位杂交和涉及 22 号染色体的 2 个易位以及表达罕见易碎位点 FRA22A 的染色体，他们将基因区域化为 22q12.2-q13.1，靠近易碎位点。

戈尔曼等人（1992）证明了 2 个小鼠基因，临时命名为 Il3rb1 和 Il3rb2，位于相同的 250-kb 限制性片段并定位到与 Sis 基因座密切相关的 5 号染色体（PDGFB; 190040 ）。

▼ 基因功能

Tavernier 等人（1991）指出，IL5R 和 CSF2R 之间共有的共同受体亚基 CSF2RB 为观察到 IL5（ 147850 ） 和 CSF2（ 138960 ） 可以部分干扰彼此的结合并具有高度重叠的生物活性提供了分子基础。嗜酸性粒细胞。

D'Andrea 等人（1994）从不依赖生长因子的细胞中分离出一种突变形式的 IL5RB 基因，这种细胞在用普通 β 链基因的逆转录病毒表达构建体感染鼠因子依赖性造血细胞系后自发产生。该突变由胞外序列的 37 个氨基酸重复组成，其中包括 2 个保守的序列基序，并赋予细胞不依赖配体的生长。结果表明，细胞因子受体大家族的成员具有致癌活性的能力。

詹金斯等人（1995）报道了 CSF2RB 基因中 2 个激活点突变的鉴定，这些突变是使用基于 PCR 的随机诱变程序产生的。通过将该程序与逆转录病毒表达克隆系统相结合，他们分离出这些突变体，因为它们能够赋予依赖因子的造血细胞系以因子孤立性。点突变激活基因的能力支持了这种突变可能导致人类白血病的可能性。此外，这些突变体的性质和特性对利用共同 β 亚基的 3 种受体的信号传导机制具有重要意义。一种突变，val449-to-glu，位于跨膜结构域内，类似于 NEU 癌基因中的类似突变（ 164870），可能通过诱导共同的 β 亚基二聚化而起作用。另一种突变是ile374-to-asn，位于常见β分子的细胞外膜近端部分。

德克森等人（1998）描述了 3 名患有急性髓性白血病（AML） 和肺泡蛋白沉积症（PAP） 的儿科患者中 CSF2RB 和/或 CSF2RA 基因的表达缺陷。来自所有 3 名患者的白血病细胞未能表达正常水平的 β-c。此外，如流式细胞术所示，来自 2 名患者的白血病细胞缺乏 CSF2RA 表达。在 GMCSF（CSF2; 138960 ） 或 IL3（ 147740） 刺激。对通过不同于 GMCSF/IL3/IL5 系统的生长因子受体起作用的生长因子的反应是正常的。抗白血病治疗后，肺部症状消失，β-c或β-c加CSF2RA表达正常。德克森等人（1998）得出结论，AML 原始细胞上 CSF2RB 和/或 CSF2RA 的缺陷可能与 AML 患者的呼吸衰竭有关。

近藤等人（2000）表明，通过外源性表达的白细胞介素 2 受体的刺激，可以将克隆形成的共同淋巴祖细胞（一种仅产生淋巴细胞（T、B 和自然杀伤细胞）的骨髓驻留细胞）重定向到骨髓谱系（ 146710 ） 和 GMCSF 受体。对 IL2 受体 β 链突变体的分析表明，粒细胞和单核细胞分化信号由不同的细胞质结构域触发，表明导致这些独特发育结果的信号通路是可分离的。最后，Kondo 等人（2000）表明 GMCSF 和巨噬细胞集落刺激因子（CSF1R; 164770 ） 的内源性骨髓单核细胞细胞因子受体） 在更原始的造血干细胞上以低到中等水平表达，在常见的淋巴祖细胞上不存在，并且在 IL2 诱导骨髓谱系后上调（ 147680 ）。近藤等人（2000）得出结论，细胞因子信号传导可以调节细胞命运决定，并提出淋巴定型的关键步骤是下调驱动骨髓细胞发育的细胞因子受体。

Kao 等人使用酵母 2-杂交、蛋白质下拉和免疫共沉淀测定（2008）表明 CBAP（TMEM102; 613936 ） 与 β-c 的 box-2 基序相互作用。去除 GMCSF 增加了从 TF1 红白血病细胞中免疫沉淀的 β-c 和 CBAP 的量，并在细胞内区室中共定位。CBAP 在 IL3（ 147740 ） 依赖性 Ba/F3 pro-B 细胞中的过表达增加了显示细胞凋亡特征的线粒体变化的细胞百分比，并增强了 GMCSF 剥夺的细胞凋亡作用。相反，在 TF1 细胞中敲低 CBAP 会降低细胞对 GMCSF 剥夺的敏感性，但不会降低对其他促凋亡刺激的敏感性。高等人（2008）得出结论，CBAP 结合分离的 β-c 分子并在 GMCSF 剥夺诱导的细胞凋亡中起作用。

▼ 分子遗传学

弗里伯恩等人（1996）未能在 35 名急性髓性白血病患者中发现 CSF2RB 基因的致病突变。尽管在 25 名（71%） AML 患者和 10 名健康对照中的 8 名（80%） 中检测到不同的模式，但发现所有核苷酸变化都是多态性。作者得出结论，CSF2RB 具有高度多态性，但点突变似乎与 AML 的发病无关。

德克森等人（1997）描述了 7 名患有肺泡蛋白沉积症的儿科患者中有 4 名出现 CSF2RB 基因的表达缺陷（见 SMDP5；614370）。如流式细胞术所示，患者未能表达正常水平的β-c。配体结合研究和祖细胞克隆形成试验证明了 β-c 功能降低或缺失。尽管对 1 名患者的分子分析确定了作者所说的 pro602-to-thr（P602T） 突变，但Freeburn 等人证实了这种变化（1996）是一个多态性（P603T 修改序列）。

在一名成年发病的肺表面活性物质代谢功能障碍 5（SMDP5; 614370 ） 的日本女性中，表现为肺泡蛋白沉积症，Tanaka 等人（2011）鉴定了 CSF2RB 基因（ 138981.0001 ） 中的纯合截断突变。杂合子父母是突变的杂合子。田中等人（2011）推测该患者的迟发性可能是由于代偿因素，例如通过完整的 CSF2RA 亚基（ 306250 ） 起作用的血清 GMCSF 增加或其他炎症细胞水平增加。

Suzuki 等人在 9 岁时出现肺泡蛋白沉积症的女孩中（2011）鉴定了 CSF2RB 基因中的纯合错义突变（S271L; 138981.0002 ）。体外功能表达研究表明，该突变导致 GMCSF 受体功能部分丧失。

▼ 动物模型

罗布等人（1995）使用基因靶向来创建具有 Csf2rb1 基因（AIC2B） 的常见 β 亚基的无效突变的小鼠。在纯合小鼠中，GMCSF（ 138960 ）的高亲和力结合被取消，而来自杂合动物的细胞显示出中等数量的高亲和力受体。IL3 的结合（ 147740） 不受影响，证实 IL3 特异性 β 链保持完整。纯合子动物外周血和骨髓中嗜酸性粒细胞数量减少，而其他血液学参数正常。在纯合无效骨髓细胞的克隆培养物中，即使是高浓度的 GMCSF 和 IL5 也不能刺激集落形成，但细胞对 IL3 和其他生长因子的刺激表现出正常的定量反应。这些小鼠表现出正常的发育并存活到年轻的成年生活，尽管它们出现了肺支气管血管周围淋巴样浸润和类似于肺泡蛋白沉积症的区域。GMCSF 的全身清除率和分布没有可检测到的差异。

D'Andrea 等人（1998 年）产生的转基因小鼠在小鼠 Csf2rb1 基因中表达自发突变，该基因赋予原代定向髓系祖细胞不依赖生长因子的增殖。所有转基因小鼠都表现出以脾肿大、红细胞增多、粒细胞和巨核细胞增生为特征的骨髓增殖性疾病。这种疾病类似于人类疾病真性红细胞增多症（ 263300 ），这表明 CSF2RB 基因中的激活突变可能在该骨髓增殖性疾病的发病机制中起作用。此外，转基因小鼠出现零星的、进行性的神经系统疾病，并在脑干白质中显示出双侧对称的坏死灶，与巨噬细胞的积累有关。D'Andrea 等人（1998）得出结论，慢性 CSF2RB 激活也有可能导致中枢神经系统的病理事件。

Suzuki 等人使用 Csf2rb 缺失小鼠，在患有 CSF2RA 或 CSF2RB 突变的儿童中发展出与遗传性肺泡蛋白沉积症（HPAP/SMDP） 相同的骨髓细胞疾病（2014）表明，未经清髓的野生型或 Csf2rb 基因校正巨噬细胞的肺巨噬细胞移植（PMT） 是安全且耐受性良好的。一次给药纠正了肺部疾病和继发性全身表现，使疾病相关的生物标志物正常化，并预防了疾病特异性死亡率。PMT 衍生的肺泡巨噬细胞持续至少 1 年，治疗效果也是如此。铃木等人（2014）得出的结论是，他们的研究结果确定了在健康和疾病中调节肺泡巨噬细胞种群大小的机制，表明 GMCSF 是确定肺泡巨噬细胞表型所必需的，并支持将 PMT 转化为遗传性肺泡蛋白沉积症儿童的第一种特异性疗法。

▼ 等位基因变体（ 2 示例）：

.0001 表面活性剂代谢障碍，肺，5
CSF2RB，1-BP DEL，631C
Tanaka et al.在一名成年发病的肺表面活性物质代谢功能障碍-5（SMDP5; 614370 ） 的日本女性中，表现为肺泡蛋白沉积症和呼吸功能不全（2011）在 CSF2RB 基因的外显子 6 中发现了一个纯合 1-bp 缺失（631delC），导致移码和过早终止。每个未受影响的父母都是突变的杂合子。患者血清和支气管肺泡灌洗液中的 GMCSF 含量非常高，但未发现针对 GMCSF 的自身抗体。体外研究表明，患者的单核细胞在 GMCSF 刺激后未能分化成巨噬细胞。还缺少 STAT5（ 601511） 响应 GMCSF 或 IL3 刺激的磷酸化，表明 GMCSF 受体（CSF2RB） 的常见 β 亚基的信号传导存在缺陷。患者单核细胞的流式细胞术显示缺乏 CSF2RB 表达，并且在患者细胞中未检测到 CSF2RB mRNA。田中等人（2011）推测该患者的迟发性可能是由于代偿因素，例如通过完整的 CSF2RA 亚基（ 306250 ） 发挥作用的血清 GMCSF 增加或其他炎症细胞水平增加。

.0002 表面活性剂代谢障碍，肺，5
CSF2RB、SER271LEU
在一名患有肺表面活性物质代谢功能障碍-5（SMDP5; 614370 ） 的女孩中，表现为肺泡蛋白沉积症，Suzuki 等人（2011）鉴定了 CSF2RB 基因外显子 7 中的纯合 c.812C-T 转换，导致 ser271-to-leu（S271L） 取代。未受影响的父母是突变的杂合子。在患者细胞中进行的体外功能表达研究表明，在 GMCSF 和 IL3 刺激后，该突变损害了 STAT5 磷酸化。在用突变转染的 HEK293 细胞中，GMCSF 浓度的增加证明了突变受体的部分功能，这表明 GMCSF 治疗可能具有临床益处。