亨廷顿病

亨廷顿病（HD）是一种常染色体显性遗传性进行性神经退行性疾病，具有明显的表型，其特征是舞蹈病，肌张力障碍，不协调，认知能力下降和行为障碍。尾状和壳状核中有进行性选择性神经细胞丢失和萎缩。Walker（2007）对亨廷顿病进行了详细回顾，包括临床特征，种群遗传学，分子生物学和动物模型。

亨廷顿病（HD）是由4p16染色体上编码亨廷顿蛋白（HTT; 613004）的基因中编码谷氨酰胺的杂合扩展三核苷酸重复序列（CAG）n 引起的。

在正常个体中，重复数的范围是9到36。在患有HD的人中，重复数在37以上（Duyao等，1993）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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亨廷顿病的典型体征是进行性舞蹈病，僵硬和痴呆。影像学上可见尾状核的特征性萎缩。通常情况下，前者会出现轻度的精神病和行为症状，先于坦率的舞蹈病最多出现10年。钱德勒等（1960）观察到发病年龄在30至40岁之间。在对196个亲戚的研究中，Reed和Neel（1959）发现只有8个亨廷顿舞蹈病患者的父母双亲年龄均在60岁以上，并且正常。随着舞蹈运动和痴呆的严重增加，临床特征逐渐发展。该病在首次出现症状后平均在17年后死亡。

Folstein等（1984年，1985年）在2个非常大的马里兰谱系中对比了HD：一个居住在海滨烟草种植社区的非洲裔美国人家庭和一个居住在马里兰州西部丘陵地带的，来自德国的移民后代的白人路德教会家庭。它们分别在发病年龄（33岁对50岁），出现躁狂抑郁症状（2对75），青少年发病例数（6对0），发病方式（步态异常与精神病症状）方面有所不同。 ），以及僵硬或运动障碍的频率（5/21与1/15）。在非裔美国人家庭中，发病的平均年龄是父亲受到影响时为25，母亲受到影响时为41岁。白人家庭的相应指趾分别是49岁和52岁。假定等位基因突变。在马里兰州的另一项调查中，Folstein等人（1987） 发现非裔美国人中HD的患病率与白人相同。

亚当斯等（1988）发现生命表估计的运动症状发作的年龄产生了中位数年龄比所观察到的平均值大5，当进行了截断观察间隔（检查）的校正时。审查的偏差是指观察的可变间隔和在不同年龄的观察丢失。例如，从观察到的发病年龄分布中排除了因随访而丢失的基因携带者，在疾病发作之前死亡的基因携带者以及在数据收集时尚未表现出疾病的那些基因携带者。

Kerbeshian等（1991）描述了一名儿童期图雷特综合症患者（137580），后来发展为亨廷顿病。

Shiwach（1994）对30个家庭的110例亨廷顿病患者进行了回顾性研究。他发现抑郁症的最低终生患病率为39％。有症状的精神分裂症的发生率为9％，并且在72％的样本中发现明显的人格改变。发病年龄变化很大：有些在最初的十年就显示出征兆，有些直到60岁才出现。

Shiwach和Norbury（1994）的一项研究结果与传统观点相矛盾，即精神症状是神经症状发展之前亨廷顿病的常见表现。他们对93名有亨廷顿病风险的神经健康个体进行了对照研究。与同一组中的33名正常纯合子相比，这20种无症状的杂合子没有表现出任何形式的精神疾病的增加。但是，整个杂合子和纯合子正常的高风险个体的精神病发作数量明显高于其43名配偶，这表明来自与家庭隔离有关的不确定性压力。Shiwach和Norbury（1994） 结论是，抑郁症和精神疾病都不可能是疾病基因杂合性表达的重要神经学前指标。

Giordani等（1995年）对8个基因型阳性个体进行了广泛的神经心理学评估，并将其与来自亨廷顿病家庭的8个基因型阴性个体进行了比较。他们发现这两组之间没有显着差异，这使人们对先前的报告进一步怀疑，即认为认知障碍是亨廷顿病经典神经综合征的先兆。

Rosenberg等（1995年）对申请基因检测的33名有HD危险的人进行了双盲研究。一系列神经心理学测试涵盖了注意力，视觉空间，学习，记忆和计划功能，从而在基因载体中显着降低了认知功能。首先，注意力，学习和计划功能受到影响。

Bamford等（1995年）对60名亨廷顿病患者的神经心理学表现和CT扫描进行了前瞻性分析。他们发现，在评估的认知功能中，精神运动技能表现出最显着的持续下降。

Lovestone等（1996年）描述了一个不寻常的HD家庭，其中所有4个受影响的成员首先出现严重的精神病综合症，其中3例本质上是精神分裂症。另外两个没有明显运动障碍迹象的在世成员接受了精神病治疗，其中1个用于精神分裂症。

Mochizuki等（1999年）描述了一例吞咽困难的首发症状的迟发性亨廷顿病。这位61岁的男子因吞咽困难和构音障碍而入院，并在两年内逐渐发展。该患者没有任何心理症状，痴呆，轻瘫，非自愿运动，共济失调或四肢感觉障碍。吞咽困难和构音障碍似乎是在说话或吞咽之前或之中出现的“咳嗽状运动”引起的。因为“咳嗽样运动”已经进行了3年，并且由于氟哌啶醇给药后吞咽困难的消失而最终被抑制，因此该症状被认为是由于HD引起的。

Paulsen等（2006）研究了通过脑MRI测量的24名临床前HD患者的大脑结构，并将其与24名年龄和性别相匹配的健康对照受试者进行了比较。与对照组相比，临床前HD个体在整个大脑中具有实质的形态学差异。临床前HD中大脑皮层的体积显着增加，而基底节和脑白质的体积则显着减少。尽管纹状体和脑白质的减少可能代表了早期的退行性改变，但发现皮质增大表明HD发生了发展性病理。

马歇尔等（2007年）比较了29例无临床症状的HD突变携带者，20例具有轻度运动症状的HD突变携带者，34例表现为HD的患者和171例非突变对照者的精神病学表现。与非突变对照组相比，轻度运动症状组和表现为HD的组在强迫行为，人际交往敏感性，焦虑，偏执和精神病方面得分更高。与无突变对照组相比，无症状的突变携带者在焦虑，偏执观念和精神病方面得分更高。结果表明，处于HD临床前阶段的个体表现出特定的精神病症状，并且其他症状可能在疾病过程的后期出现。沃克（2007） 指出自杀意念是亨廷顿病的常见发现，医师应意识到无症状高危患者和有症状患者的自杀风险增加。

临床变异

Behan和Bone（1977）报道了遗传性舞蹈症，没有痴呆症。他们家庭中受影响最大的人是61岁。

青少年时期

少年性亨廷顿病通常定义为20岁之前发病，估计占所有HD病例的不到10％。它通常是从患病父亲那里遗传的，与HTT基因中非常大的CAG重复序列大小（60或更多）相关，并且通常表现出僵硬和癫痫发作（Nance和Myers，2001；Ribai等，2007）。

亨廷顿病的青少年形式最早由霍夫曼（Hoffmann，1888）使用3代家族的数据进行了描述。他确定了2个在4岁和10岁发病的女儿，这些女儿表现出僵硬，运动不足和癫痫发作。

Barbeau（1970）指出，患有亨廷顿舞蹈病的青少年形式的患者似乎更多是从父亲那里遗传了疾病，而不是从母亲那里遗传了疾病。Ridley等（1988）表明亨廷顿病显示出预期，但仅在父系遗传上，结果是亨廷顿病的患者从父亲那里继承了该病。

Navarrete等（1994）描述了一个家庭，一个兄弟姐妹的亨廷顿病很早就发病了。两个同胞在8岁时的临床表现都很明显。兄弟在10岁时去世。这些同胞的父亲从29岁开始受到影响。

Milunsky等（2003年）描述了有史以来最年轻的儿童中有1名患有青少年HD。该女孩在报告时只有5，因为她的亲生父母无法照顾她而被收养。她的生物父亲随后被发现患有HD。直到大约18个月大为止，女孩表现出接近正常的发育。2岁时脑部MRI正常；在3.5岁时，出现明显的小脑萎缩，累及ver脑和小脑半球，小脑小中轴花梗和扩大的第四脑室。在3岁零10个月大时，患者需要胃管喂养。舞蹈样运动主要发生在右侧，大约在4岁时发展。Milunsky等（2003年） 他们使用XL（超长）PCR开发了一种改良的PCR方法，使他们能够诊断一个HTT等位基因上的265个三联体重复，而另一个诊断14个。

Nahhas等（2005年）报道了一名具有HD母系家族史的女孩，该女孩在3岁时开始出现症状，并因HD并发症而在7岁时死亡。患者的母亲在18岁时出现HD症状。分子分析显示，母亲有70个CAG重复，而女儿有130个CAG重复。Nahhas等（2005年）指出，这是从母源遗传中分子证实的最大的CAG扩展报道，表明通过母体谱系也可能发生非常大的扩展。

Yoon等（2006年）报道了3例10岁之前发生HD的患者。所有人的早期症状均为儿童早期的言语延迟，这比运动症状早了至少2年。所有儿童后来都患有严重的构音障碍。最初的总体运动症状包括共济性步态和跌倒；最初的行为问题包括攻击性，烦躁和多动。CAG重复分别为120、100和93，所有孩子都从父亲那里继承了这种疾病。

Ribai等（2007）对29名法国青少年HD患者进行了回顾性分析。诊断之前的平均延迟为9年。发作时最常见的体征是严重的认知和精神障碍（占患者的65.5％），包括严重的酒精或药物成瘾和精神病。在这些患者中，运动征象发生在认知或精神病征象后平均6年。其他三例患者出现肌阵挛性头部震颤，3例伴有舞蹈症，1例伴有进行性小脑征象。13个（46％）的CAG重复次数少于60次（范围为45至58）。六名患者从父亲那里遗传了这种疾病，七名患者从母亲那里遗传了这种疾病，并且有着相似的预期。但是，所有10岁之前发病的病例都是父系遗传。

Sakazume等（2009年）报道了一名从2岁开始患有HD的女孩，其运动衰退，由于口述运动功能障碍引起的言语障碍和发脾气频发。严重的广泛性癫痫发作始于4岁。脑部MRI显示，除了尾状，壳状核和苍白球性萎缩外，ver骨和皮质还存在严重的小脑萎缩。她的母亲，祖父母和曾祖父母都受到了影响。分子分析表明，该孩子有160个CAG重复序列，而她的母亲有60个重复序列。一项对7例报道的HD早发患者的回顾表明，有4例是从母亲那里继承了扩展的等位基因，并且这些母亲在怀孕时年龄相对较小，范围为20至27岁。这些发现表明，早发性高清的母亲遗传率可能高于成年高清的母亲。先前报道的7例早发性HD患者中有3例患有小脑萎缩。

▼ 生化特征
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恩纳（Enna）等人（1976）发现亨廷顿舞蹈病患者的尾状核中5-羟色胺和毒蕈碱胆碱能受体的结合减少了50％。Goetz等（1975）无法证实有关成纤维细胞生长不良的报道。相反，他们发现亨廷顿病细胞的生长密度高于对照成纤维细胞。

Reiner等（1988年）使用免疫组化方法研究了17名患有不同疾病阶段的亨廷顿病患者大脑中产生P物质和脑啡肽的神经元，这些物质投射到苍白球和黑质。作者发现，在HD的早期和中期，向苍白球的外部突出的脑啡肽产生神经元比向苍白球内部的含P物质神经元受影响更大。该结果被Sapp等证实（1995）。Reiner等（1988）还发现投射到黑质网状体的产P物质的神经元比投射到致密物pars的神经元受影响更大。在疾病的晚期阶段，投射到所有纹状体区域的神经元都被耗尽。Richfield和Herkenham（1994）发现，在所有神经病理学级别的亨廷顿病中，与外侧苍白球相比，内侧苍白球的纹状体神经末梢的大麻素受体损失更大，这支持了投射到外侧苍白球的纹状体神经元的优先损失。

阿罗宁等（1995）在亨廷顿病杂合子的大脑皮层突触体中检测到了突变的亨廷顿蛋白，并证明了该突变种已经合成并与正常蛋白一起转运到神经末梢。在一半的青少年病例中，亨廷顿蛋白在电泳和免疫染色后分解为条带复合体，这证实了先前DNA体细胞镶嵌的证据。正常和受影响区域均存在突变的亨廷顿蛋白。

Mason等人在酵母，哺乳动物细胞和果蝇中使用遗传和药理学方法（2013年）发现，谷胱甘肽过氧化物酶（GPX；请参阅138320）的活性可以显着改善与亨廷顿病相关的指标，并且比其研究中测试的其他抗氧化剂方法更具保护性。梅森等（2013年）发现GPX活性与许多抗氧化剂处理不同，它不抑制自噬，这是清除突变型HTT的重要机制。

▼ 遗传
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亨廷顿病是常染色体显性遗传疾病。当CAG重复次数达到41个或更多时，该疾病会完全渗透。36至40次重复可能会出现不完全的外et现象。重复次数约占发病年龄变化的60％，其余的则由修饰基因和环境决定（Walker，2007年）。

坎贝尔等人的报告说明了亨廷顿病的家族内变异性（1961年）的两个兄弟的少年僵硬形式，其中3个前代患有较典型的疾病。Brackenridge（1972）显示了父母和孩子症状发作时的年龄之间的关系。Wallace和Hall（1972）提出，在澳大利亚昆士兰州，可能存在2种可能的等位基因形式的HD，一种早发，另一种晚发。

Myers等（1982年）证实了HD发病较早时父亲继承遗传的优势。人们认为“预期”反映了这一发现，即由于疾病的表现，在前几代中发病较早的人选择性地非生殖。在238位患者中，Myers等人（1983）发病年龄与遗传是来自父亲还是母亲有关。在晚发病例（50岁或更高年龄）中，从受影响的母亲那里继承了HD基因的比例是从受影响的父亲中继承基因的两倍多。迟发性雌性的受影响后代也患有晚发性疾病，而晚发性雄性的后代则明显早于发病年龄。作者将这些发现解释为暗示可遗传的染色体外因子，也许是线粒体。他们引用了哈丁（Harding，1981）提示常染色体显性遗传性晚发性脊髓小脑共济失调的特征是受影响男性的发病年龄和死亡较早。在发现亨廷顿病和某些形式的脊髓小脑共济失调都是由重复序列扩大引起的后，父系预期机制被认为是父系减数分裂过程中重复序列范围的增加。

Boehnke等（1983年）测试了模型，以解释当母亲是受影响的父母时，父母与子女的发病年龄之间的相关性更强，以及发病少于21岁的父母的父母传染途径过多。他们提出了两种模型，其中母源因子可延迟发病：细胞质，可能是线粒体，或常染色体/ X连锁。

温特等（1984）证实了较早的报道，早发性高清几乎总是从父亲那里遗传而来，但不能证实晚发性疾病更多地是从母亲那里遗传的观点。Farrer and Conneally（1985）假设发病年龄通常由一组孤立遗传的衰老基因控制，但是在具有特定母体遗传因素的人群中，HD基因的表达可能会明显延迟。Myers等（1985）提出的数据表明，对患病妇女的后代具有保护作用，无论父母的发病年龄如何，患病妇女的平均发病年龄均比受累男子的后代高。埃里克森（Erickson（1985））指出，老鼠的许多染色体中的某些重复元件的甲基化程度不同，埃里克森（Erickson，1985）指出，诸如染色体印记之类的差异可能是造成受影响的雄性及后代雄性亨廷顿氏病发病率更高，病情更严重的原因。患病女性后代的肌强直性营养不良的严重程度（DM1; 160900）。

van Dijk等人在报告的195例青少年亨廷顿病病例中（1986）发现了很多“僵硬的案例”，在很多案例中，受影响的父母都是父亲。硬性父亲病例的发病年龄显着低于胆汁性父亲病例，病程较短。

Ridley等（1988）发现，虽然受影响母亲的后代平均发病年龄与母亲没有太大差异，但受影响父亲的后代平均发病年龄分为两组。较大的一组的发病年龄仅比受影响父亲的年龄小，而较小的一组平均发病年龄比其受影响的父亲小24岁。对亨廷顿等位基因祖父母起源的分析表明，尽管预期倾向可以通过雄性品系遗传很多代，但它起源于从母亲那里获得亨廷顿等位基因的雄性种系分化时。Ridley等（1988）提示主要预期表明基因组核酸甲基化的表观遗传变化，这是在``基因组印迹''过程中施加的，即在指示等位基因亲本来源的机制中施加的变化（Reik等。 ，1987；Sapienza等，1987）。在HD，强直性营养不良（DM1; 160900）以及其他条件下，根据基因来源的亲本基因表达的差异可能是由于2个性别中的基因甲基化差异所致（请参阅综述）通过马克思，1988）。

Quarrell等人在南威尔士长达10年的研究中（1986年）发现了192例HD患者，他们的家族病史呈阳性，另外37例患者的临床特征与HD一致，尽管进行了详细询问，但他们的亲属没有受到影响。经过审查，在临床上仍认为37例中有22例患有高清；在15例死后研究中，有7例中有6例支持死后诊断。死亡证明上标有HD的患者死后患有库夫斯病（204300）。

亚当斯等（1988）还发现，患病男性的后代比患病女性的后代要年轻得多，这一趋势表明，在少年发病病例中父系血统过多。Reik（1988）也建议基因组印记作为母亲遗传的染色体外因素的替代机制，以解释父母的起源效应。通过印记，基因本身可以通过母本或父本种系以不同的方式进行修饰。修饰可能涉及DNA的甲基化，并可能在父亲遗传时导致基因表达的早期或更高级。Ridley等（1988）广泛地审查了确定偏差产生或反对预期的观察。Reik（1989）回顾了与人类遗传疾病有关的基因组印迹问题，并可能的实例指出了父本遗传的脊髓小脑共济失调（164400）较早发作，母体神经纤维瘤病I（NF1; 162200）的严重性增加。遗传，伴有母亲遗传的神经纤维瘤病II（NF2; 101000）的较早发作，以及散发性骨肉瘤中母亲等位基因的优先丢失。

沃尔夫等（1989）报道了在一个广泛研究的家庭中HD的一例孤立病例。非亲子关系似乎被排除在外，与HD基因紧密相关的DNA标记表明几个明显未受影响的同胞，它们具有一种或另一种或两种患者的单倍型。即使假定非亲子先验概率为10％，且HD突变率为1千万配子，患者中新突变为HD的后验概率也超过了99％。

在2个亨廷顿氏病家族中，它们与4号染色体的短臂有关（1989）表现出显着的家族内变异性。在一个家庭中，3代的受影响人发病时的年龄变化为50岁。发病最晚的患者（67岁）在91岁时死亡，尸检证实为HD。下一代在第四十年开始出现低渗性舞蹈病，第五次死亡。在第三代中，一位刚从病人父亲那里继承病情的僵硬患者在16岁时发病，而她的同胞在第三十年开始患有舞蹈病。在第二个家庭中，几个成员患有小脑体征以及舞蹈病和痴呆症。MRI和CT显示小脑桥骨和纹状体萎缩。这些表型是HD位点上不同等位基因的结果还是未连锁的常染色体修饰基因座的结果尚不清楚。

Brothers（1949）首次描述了一个患有亨廷顿病的塔斯马尼亚大家庭。Pridmore（1990）追踪了9代人，始于将这种疾病带到塔斯马尼亚州的那个女人的父亲。从那名妇女那里，有6个系有活着的后代，并且有765个活着的后代处于危险之中。受影响的男性和女性人数相等。发病的平均年龄为48.6，平均死亡年龄为61.8岁。受影响的成员至少与普通人口一样富有。普里摩尔（1990）结论是，与受影响的同胞同胞相比，晚发型疾病（定义为63岁后死亡）与生育能力显着相关（男性多于女性）。未受影响的同胞产生的后代比普通人群少。

Ridley等（1991）表明，发病年龄在家庭之间以及父亲与母亲之间的遗传过程中有所不同，并且僵化与发病很早，主要预期，父亲的遗传以及父母的年轻年龄特别相关。主要预期是指先证者的发病年龄比患病父母的年龄少15岁。他们提出发病年龄取决于HD基因座的甲基化状态，该状态随家族特征的变化而变化，并且是由父母遗传决定的“基因印迹”的结果。他们进一步建议，发病时的年轻家族年龄和父亲的印记偶尔会相互作用，从而产生基因表达的重大变化，即早期发病/刚性变异。

Farrer等（1993）验证了这样的假说，即正常的HD等位基因或非突变染色体上紧密相连的基因会影响HD发病年龄。分析正常父母中D4S10基因座的遗传连锁标志物的遗传方式与受影响的后代在21个同胞和14个亲戚中的发病年龄的关系，表明具有相似发病年龄的同胞有相同的D4S10等位基因具有明显的趋势。正常的父母。从正常父母那里继承了不同D4S10等位基因的患病同胞倾向于在发病时具有更大的可变年龄，从而为这一假设提供了支持。

Goldberg等（1993年）报道了3个家庭的发现，其中出现了HD新突变。在所有3个家庭中，父母中间等位基因（扩展至30-38 CAG重复，比人群中观察到的多，但低于HD患者的观察范围）在1个以上的后代中扩展。在一个家庭中，有2个具有扩大的CAG重复序列的同胞在临床上受到了HD的影响，因此呈现出一种假隐性遗传模式。

在美国，委内瑞拉的合作研究项目和韦克斯勒（2004）委内瑞拉83个高清家庭的3989名成员的高清等位基因进行了基因分型，代表了遗传风险最大的人群的一部分。有938个杂合子，80个具有不同渗透等位基因的人和18个纯合子。对83个委内瑞拉高清亲戚的分析表明，发病年龄的剩余变异性既有遗传因素又有环境因素。通过对重复长度的发病年龄对数的回归分析来创建发病年龄的残余表型。估计同胞（0.40 +/- 0.09），父母-后代（0.10 +/- 0.11），房室（0.07 +/- 0.11）和表弟（0.15 +/- 0.10）的家族相关性（相关+/- SE）对，提示发病残差的家族起源。通过对所有可用的家族关系使用方差成分法，该残存年龄发病特征的加性遗传遗传率为38％。一个模型，包括共享的同胞环境效应，估计了加性遗传（0.37），共享的环境（0.22）和非共享的环境（0.41）方差的组成部分，确认了发病年龄剩余的方差中约有40％可归因于基因除了HD基因外，还有60％是环境。

纯合性

Wexler等（1985年，1987年）通过研究大型委内瑞拉血统的分支确定了亨廷顿基因的纯合子，其中有父母双方都受到影响。G8探针的纯合性指示纯合性。值得注意的是，与常规杂合子的比较没有显示出表型的差异。Wexler等（1987）认为这是人类首次证明完全控制的疾病。Myers等（1989）在3个不同受影响x受影响交配的4个后代中进行了分子遗传研究，以了解可能的纯合性。发现这四者之一有95％的可能性是HD纯合子。该个体的发病年龄和症状与受影响的HD杂合子近亲相似。因此，新英格兰亨廷顿病研究中心的发现证实了韦克斯勒等人的发现（1987）。Connarty等（1996年）在英国的韦塞克斯（Wessex ）发现2例患者，他们在两个染色体上均发现了HD三联体重复序列的扩增。两人均为中年男性，具有典型的临床特征。不幸的是，没有其他家庭成员可供分析。

双胞胎研究

Bird and Omenn（1975）报道了一个家庭，其中一对男性单卵双胞胎与亨廷顿氏病相吻合。在30岁时，双胞胎的认知缺陷程度相似，但舞蹈病的严重程度略有不同。其中一对双胞胎的女儿患有儿童期HD，而双胞胎的母亲则患有成人期HD。Sudarsky等（1983）报道了一对患有亨廷顿病的单卵双胞胎。尽管它们从出生时就在不同的家庭中长大，但发病年龄，疾病历程和行为异常都极为相似。这些发现支持了这种疾病的主要特征是由遗传决定的假说。

Georgiou等（1999）报道了一对单卵双胞胎，通过基因分析证实具有HD。双胞胎A在运动水平上受到更多损害，伴有该病的高运动性低渗变体，而双胞胎B表现出更大的注意力障碍，并表现出了更多的低运动性高渗性或刚性变体。受损程度更大的双胞胎B表现出更严重的恶化。Georgiou等（1999）得出结论，表观遗传环境因素必须在疾病改良中起作用。

Norremolle等（2004年）报道了一对34岁的男性单卵双胞胎，他们属于亨廷顿氏病家族。母亲因这种疾病去世，享年41岁。据报道，双胞胎是单绒毛膜的和羊膜的。双胞胎A没有症状，只有轻微的异常现象，即侧视不明显，上肢轻度共济失调。相比之下，双胞胎B的讲话语速缓慢，口齿不清，扫视缓慢，口语失用症，协调性受损，女仆征阳性，以及四肢和头部的离散性舞蹈运动。迷你精神状态检查（MMSE）在双胞胎A中为30分中的29分，在双胞胎B中为30分中的26分。双胞胎A是一名专职铁匠，而双胞胎B在两年前被解雇后被解雇了。举行了15年。双胞胎B的妻子表示，他变得内向且无所作为。在两个双胞胎的血液和颊粘膜中均检测到两种不同的细胞系，它们携带正常等位基因以及一个具有47个CAG的扩展等位基因或一个具有37个CAG的中间等位基因。这似乎是描述血细胞中HD基因CAG重复长度镶嵌的第一个病例。单倍型分析确定37个CAG等位基因最有可能是由母亲47个CAG等位基因的收缩引起的。收缩一定是在合子后发生的，可能是在发育的非常早期，可能是在双胞胎分离之前。双胞胎B出现了HD症状长达4年。他的皮肤成纤维细胞和发根仅携带具有47个CAG重复等位基因的细胞系。在报告时没有症状的双胞胎A，Norremolle等（2004）得出结论，如果每对双胞胎的大脑中2种细胞系的比例与发根（另一种起源于外胚层的组织）的比例相似，那么未受影响的双胞胎中的镶嵌将意味着只有一部分他的脑细胞携带扩展的等位基因，这可以解释为什么与兄弟相比，他在报告时没有症状。

弗里德曼等（2005年）报道了一对高清不和谐的雌性单卵双胞胎。患病的双胞胎在65岁时步态和认知能力下降，遗传分析显示HTT基因中有39-CAG重复，这被认为是临界扩展，其中疾病的渗透率可能低于100％。尽管MRI没有显示出尾状萎缩，但她有全身性舞蹈症，共济失调和轻度认知障碍。她的双胞胎姐妹重复了39-CAG，但在患病双胞胎发病7年后未受影响。详细的历史记录表明可能对环境造成的影响：两个双胞胎都在工厂附近长大，该工厂后来成为联邦有毒的清理场所，但是无症状的双胞胎在23岁时就搬走了，而受影响的双胞胎则留在了同一间房子里。受影响的双胞胎也抽烟直到她六十，而未受影响的双胞胎则在35岁时戒烟。最后，患病的双胞胎患有多种合并症，包括II型糖尿病，慢性支气管炎，类风湿关节炎，高血压和慢性贫血，她为此服用了几种药物。未受影响的双胞胎只有高血压。弗里德曼（Friedman）等人（2005年）表明，39个重复的临界CAG扩增以及不同的环境因素导致了这些双胞胎在疾病表现方面的差异。

Panas等（2008年）报道了一对55岁的单卵双胞胎双胞胎姐妹，他们患有HD，原因是45-CAG重复，表明该病的表型不一致。双胞胎1在43岁时表现出焦虑，烦躁和轻度攻击行为。在46岁时，她患有明显的运动亢进，行为障碍和轻度认知能力下降。到54岁时，她的孤立性比例为30％。Twin 2在51岁时出现抑郁症状和轻度运动亢进症。到54岁时，她的孤立度为50％。就行为改变而言，发病年龄相差8，对于舞蹈运动而言，发病年龄相差6岁。第一个双胞胎表现出明显的舞蹈性运动亢进和攻击性，而第二个双胞胎则患有严重的抑郁症，伴有明显的戒断和轻度的舞蹈性运动亢进。Panas等（2008年） 假定表型差异可能是由于关键DNA区域的表位突变所致。

▼ 测绘
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亨廷顿病最早是在1983年被定位到4号染色体短臂的末端。HD基因直到1993年才被分离出来。由6个研究小组的58名研究人员组成的亨廷顿舞蹈病合作研究小组使用连锁不平衡的单倍型分析，将4p16.3的一小部分作为缺陷的可能部位（麦当劳等（1992年）。

亨廷顿病基因通过证明与通过体细胞杂交定位到4号染色体上的任意DNA区段的紧密连接而分配给4号染色体。1983年8月在洛杉矶举行的第七届人类基因图谱研讨会上，该DNA片段被称为“ G8”的序列检测并更名为“ D4S10”（Gusella等，1984；Wexler等，1984）。

Gusella等（1984年）在一个大型的委内瑞拉血统和一个较小的美国血统中发现了G8与亨廷顿病的紧密联系。在最初的研究中，在θ= 0.00时，总lod得分为8.53。找不到必需的重组体。在所研究的2个亲戚中，连锁具有不同的单倍型。99％置信度的上限设置为10 cM。发现D4S10和HD远离GC和MNS（已知在4q上），lod得分为负。Gusella等（1984）发现G8探针的进一步的限制酶多态性被发现与HD有关。这样，可识别的杂合性的频率可以提高到大约90％。Folstein等（1985年）在马里兰州的两个大型亲戚中发现了HD和G8探针的紧密联系（Folstein等，1984）。

Harper等（1985）指出应用于G8基因座的4种酶（HindIII，EcoRI，NciI和BstI）具有多态性，表明超过80％的受试者是杂合的。他们进一步指出，G8和HD基因座之间的间隔的最新估计为5 cM。

在Wolf-Hirschhorn（4p-）综合征（WHS; 194190）中删除了G8基因座（D4S10）和推测的亨廷顿病基因座（Gusella et al。，1985）。这些信息有助于将HD轨迹对应到4p。大多数4p综合征患者的生存时间不足以发展HD表现。Tranebjaerg等（1984）得出结论，狼综合症的“关键部分”是4p16.3。McKeown等（1987）发现，在一个4p-综合征的病例中，G8基因座没有被删除。

在16个英国亲戚中，Youngman等人（1986）发现2个重组体在标记D4S10上在theta = 0.02时的最高lod得分为17.6，为亨廷顿病中的多基因座异质性提供了证据。

通过原位杂交（Wang等，1985；Magenis等，1985；Zabel等，1985；Wang等，1986），将HD连接的标记G8定位到4p16.1。从通过原位杂交到具有已知断点的部分缺失染色体的研究中，Magenis等人（1986年）得出的结论是，G8探针位于4p16.1带的远端。Wang等（1986），也通过在具有4p缺失的患者中进行原位杂交，将G8定位于4p16.1-p16.3。在他们的2例患者中，有1例具有典型的Wolf-Hirschhorn综合征（WHS）表型，但有段p16.1-p16.3的微小缺失。Wang等（1986） 得出的结论是，可以将4pter区域排除在外。

Landegent等（1986）使用非荧光原位杂交方法将D4S10基因座分配给4p16.3而不是4p16.1。原位杂交方法涉及通过2-乙酰氨基芴（AAF）基团的化学连接使探针中的核酸半抗原化，通过间接免疫过氧化物酶/二氨基联苯胺反应标记杂交的探针，并通过沉淀物的反射显微镜观察。

Froster-Iskenius等（1986）描述了一个亲戚，其中在4q和5p之间明显平衡的相互易位与亨廷顿氏病分离了2代。原位杂交研究表明，连接的DNA标记（G8）位于正常和易位染色体4的4p16区域。因此，这种关联可能是偶然的。

Collins等（1987）运用染色体跳跃的策略从4​​p的末端鉴定新的探针。鉴定出从G8沿每个方向遗传的跳跃克隆。在对G8和HD进行重组的3个人中，有2个人对新近鉴定的探针也具有参考价值，跳跃的克隆随HD一起旅行。因此，大约200 kb的跳跃越过了G8和HD之间3个重组点中的2个。该信息明确定义了HD远离G8的位置，并暗示它们之间的物理距离可能不像以前所怀疑的那么大。

Gilliam等（1987年）提出的证据表明，HD基因位于D4S10的近端和端粒的远端之间的4p16.3处。对4个基因座-HD，D4S10，RAF2（请参见164760）和D4S62的多点连锁分析表明D4S62与D4S10接近并对其着丝粒。来自委内瑞拉大血统的一位特别提供信息的人显示了D4S10段中2个RFLP之间的重组。2个相距约33 kb。眼前的信息表明达到HD基因所必需的克隆方向。

Gilliam等（1987年）描述了一个匿名的DNA片段D4S43，它与HD极其紧密地联系在一起。像疾病基因一样，它位于4p的最远端，两侧是D4S10和端粒。在3个扩展的HD亲缘种中，未发现与HD的重组，与遗传缺陷的距离小于1.5 cM。将该区域扩展至包括108 kb的克隆DNA导致鉴定了8个RFLP和至少2个孤立的编码片段。这些基因可能是HD缺损部位的候选基因。然而，D4S43 RFLP并没有显示与疾病基因的连锁不平衡，如果是这种情况，人们会期望。Wasmuth等（1988）鉴定了一种新的RFLP标记D4S95，它是一种高度多态的基因座，在测试的家族中未显示与HD的重组。罗宾斯等（1989）使用遗传连锁分析证明导致亨廷顿病的基因与D4S95和D4S90是端粒，D4S95和D4S90与HD位点紧密相连。

在HD中没有发现具有G8标记的连锁不平衡的证据（Conneally等，1989），这可能表明该突变是古老的，并且很少发生。

Doggett等（1989年）准备了一个物理图谱，从与HD相连的基因座的最远端（但与HD相邻）延伸到4号染色体的端粒。该图谱识别出至少2个CpG岛，并放置了HD缺陷的最可能位置与端粒显着接近（在325 kb之内）。Conneally等（1989年）汇总了来自63个高清家庭（57个高加索人，4个美国黑人和2个日本人）的G8与HD的关联数据。在θ= 0.04时，组合的最大lod得分为87.69（99％置信区间为0.018-0.071）。男性的最大重组频率为0.03，女性为0.05。数据表明只有1个HD基因座，尽管不能排除第二个罕见基因座。金泽等（1990）提出了9个日本家庭的连锁数据，支持了以下观点：尽管日本的患病率较低，但日本的亨廷顿氏病基因与“西方基因”相同。关联关系似乎与欧洲家庭中观察到的相同。

嘧啶寡聚脱氧核糖核苷酸通过与嘌呤沃森-克里克碱基形成特定的Hoogsteen氢键，在平行于嘌呤沃森-克里克链的DNA主沟中结合。特异性源自对胸腺嘧啶/胸腺嘧啶（AT）碱基对（TAT三联体）的胸腺嘧啶（T）的识别；和N3质子化的鸟嘌呤/胞嘧啶（GC）碱基对（C + GC三联体）的胞嘧啶（C +）识别。通过将寡核苷酸定向识别与酶促切割相结合，可以在单个靶位点实现接近定量的切割。Strobel等（1991）使用这种方法来“解放” 4p的尖端，该尖端包含HD基因的整个候选区域。成功使用了16个碱基的嘧啶寡聚脱氧核糖核苷酸。

Buetow等（1991）提供了第4号染色体的遗传图谱，并提供了有关4p16.3图谱的广泛信息。他们提供了该区域连锁异质性的证据，并暗示这可能解释了一个事实，即在某些家庭中（Doggett等，1989；Robbins等，1989），HD定位于最远端的325 kb的4p16。 3，端粒为D4S90，由Buetow等人绘制的图谱中最远端的标记（1991），而在其他家族中（MacDonald等，1989；Snell等，1989），HD已定位于D4S90的近端。HD患者中4p16.3的微倒置可以提供解释。在10个黑人，白人和混血儿的南非家庭中，Greenberg等（1991）发现与D4S10（G8）有紧密的联系；在theta = 0.00时最大lod分数= 8.14。由于种族背景各异，这些数据提供了证据，表明只有一个HD基因座。

Saccone等人的工作表明了4p端粒区域中许多基因的存在（1992）。通过染色体原位杂交，他们确定了人类DNA富含G + C的部分的定位。伯纳迪（1989）指出人类基因组是等时线的镶嵌体，即大的DNA区域（平均超过300 kb），在组成上是同质的（大于3 kb），属于少数以不同为特征的家族G + C水平。富含G + C的DNA片段具有最高的基因浓度，最高的CpG岛浓度，最高的转录和重组活性以及独特的染色质结构。原位杂交结果表明，在端粒带和嗜铬菌素A3阳性/ 4-prime，6-diamidino-2-phenylindole-negative阴性带中，这种称为H3的等时线家族浓度较高。Mouchiroud等（1991年）发现，GC含量最高的3％的基因组的基因密度比GC含量最低的62％的基因密度高约16倍。图2Saccone等（1992）显着地显示了富集G + C的DNA在4p端粒带以及其他染色体上的区域的浓度，这些区域通过作图研究发现了丰富的基因，例如，远端1p和许多19号和19号染色体。 22

Sabl和Laird（1992）提出了一种表观遗传学机制来解释候选HD基因定位中的不一致。优势位置效应杂色（PEV）是可变色但常与异色序列相邻放置的常染色体的克隆稳定灭活。在果蝇中的一个例子中，完全显性的突变表型，例如HD，是由与结构改变相邻的等位基因的稳定表观遗传失活（顺式失活）与同源正常等位基因的互补性失活（反式失活）共同产生的。 。萨伯和莱尔德（1992）提出正常等位基因的反式失活可能偶尔通过减数分裂而持续。这种在HD基因座中发生的所谓的表观基因转换，占百分之几的基因型，可以解释该地区遗传图谱中的异常现象。

贝茨等（1992年）的特点是跨越最有可能包含HD突变的区域的YAC重叠群。Zuo等（1992）等人准备了一组YAC克隆，这些克隆在第4号染色体短臂的尖端跨越了2.2 Mb，可能含有HD基因。Skraastad等（1992年）在45个荷兰家庭中检测到与D4S95的连锁不平衡现象，与其他人群的研究一致。连锁不平衡区域从D4S10向近端延伸到D4S95，覆盖1,100 kb。结果证实了HD基因位于D4S95附近的提示。

使用直接的cDNA选择策略，Goldberg等（1993年）确定了2.2 MB的DNA间隔内至少7个转录单位被认为含有HD基因。用其中一个cDNA克隆进行的筛选确定了来自两名患有HD的人的基因组DNA中的Alu插入，这表明在这些家族中与该疾病完全共分离，但在1,000个对照染色体中未发现。编码12kb转录物的基因被认为是HD基因的强大候选基因，该转录物紧邻Alu插入位点定位。

在分析具有多等位标记的78条HD染色体时，MacDonald等人（1992）发现了26种不同的单倍型，提示了各种孤立的HD突变。最常见的单倍型，约占疾病染色体的三分之一，表明该疾病基因位于D4S182和D4S180之间。但是，创建单倍型多样性的替代机制不需要多重突变起源。

▼ 分子遗传学
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在亨廷顿病联合研究组（1993年）确定扩展的（CAG）N的HTT基因（1个等位基因重复613004.0001从所有75个高清家庭中患病成员）检查。这些家庭来自不同的种族背景，并表现出多种4p16.3单倍型。研究结果表明，HD突变涉及的DNA片段不稳定，类似于先前在几种疾病中观察到的片段，包括脆性X综合征（300624），肯尼迪综合征（313200））和强直性肌营养不良。HD的表型完全占优势的事实表明该疾病是由功能获得突变引起的，该功能突变中疾病等位基因的mRNA产物或蛋白质产物具有某些新特性或表达不当（Myers et al。 ，1989年）。

Duyao等（1993），Snell等（1993）和Andrew等（1993）分析了总共大约1200个HD基因和2000多个正常对照中CAG重复的数目。Read（1993）总结并整理了结果。在所有3项研究中，重复次数的正常范围在低端为9-11，高端为34-37，平均范围为18.29至19.71。Duyao等（1993年）发现HD患者的范围​​为37-86，平均值为46.42。

Ambrose等（1994）发现正常和高清等位基因在高清杂合子的mRNA群体中都有代表，表明该缺陷不能消除转录。在具有平衡易位且外显子40和41之间具有断点的雌性中，HD基因被破坏，但表型是正常的，认为该基因的简单失活是扩大的三核苷酸重复序列导致HD的机制。观察结果表明显性的HD突变或者赋予了mRNA新的特性，或者更有可能改变了蛋白质水平上的相互作用。

Rubinsztein等（1996）研究了一大批在IT15（HTT）基因中携带30至40个CAG重复序列的个体。他们使用的PCR方法仅允许检查CAG重复序列，从而排除了代表多态性的CCG重复序列作为混杂因素。没有35个或更少的CAG重复的个体没有HD的临床表现。大多数具有36至39个CAG重复序列的个体都受到了临床影响，但是10个人（年龄67-95岁）没有明显的HD症状。作者得出结论，在具有CAG重复临界值的个体中，HD突变不能完全渗透。

Gusella等（1996）对亨廷顿病的分子遗传学方面进行了全面回顾。

遗传预期

布林克曼等（1997年）定义了1,049人的队列中，CAG重复大小与HD发病年龄之间的关系，包括321位高危人群和728位受影响的个体，CAG大小为29至121个重复。对于39至50范围内的每个CAG重复长度，Kaplan-Meier分析提供了确定给定年龄发作可能性的曲线。这些曲线显着不同，相对狭窄的95％置信区间，表明CAG重复大小与发病年龄之间的相关性。布林克曼等（1997）指出，尽管对于等于或大于42的CAG，可以观察到HD的完全渗透性，“只有在CAG重复长度为36-41的CAG中，只有一部分在正常寿命内显示HD的体征或症状。” 他们的数据提供了有关受特定年龄，具有特定CAG大小影响的可能性的信息，并且可能在预测测试程序中以及对HD风险增加的人进行临床试验设计中很有用。

Snell等（1993）发现在正常的父本等位基因上的重复次数与母婴遗传疾病个体的发病年龄之间呈负相关。他们认为这是由于正常范围内的重复序列大小和性别特异性修饰作用导致正常基因功能发生变化。但是，雷德（Read）（1993）评论说，其他人群没有看到这一现象，“很难与纯合子发病的正常年龄相吻合”。

在对8个散发性HD的先证者的检查中，他们的父母的DNA可用，Goldberg等人（1993）发现父母亲HD等位基因中的1个显着高于普通人群中的等位基因，但小于患者中所见的等位基因。CAG重复序列介于30到38之间，被称为“中间等位基因”。发现这些等位基因是不稳定的，并且在遗传时易于扩增。在7例可以确定父母性别并与较高的父亲年龄相关的病例中，父亲等位基因发生了扩展。

Trottier等人在对HD突变及其在36个HD家族中的遗传特征的研究中（1994年）发现，CAG重复序列的不稳定性在从男性遗传时要比从女性遗传时更频繁且更强，并且明显倾向于增加大小。他们发现发病年龄与CAG重复长度之间存在显着的负相关（p = 0.0001）。但是，观察到的散布将无法对发病年龄进行准确的个人预测。在3例青少年发病病例中发现了父亲起源的HD突变。在这些病例中的至少2例中，HD等位基因在父系遗传时大量扩增可能解释了观察到的主要预期。

Illarioshkin等（1994年）发现，在一组28名俄罗斯亨廷顿病患者中，临床症状的进展速度与CAG重复长度之间存在显着的正相关。Ranen等（1995）发现父亲遗传的重复长度的变化与父亲和后代之间发病年龄的变化显着相关。他们证实了重复长度和发病年龄之间的反比关系，由父本遗传引起的少年发病病例的发生频率更高，预期为父本遗传的现象，以及父本遗传的三核苷酸重复序列的扩展更大。

Coles等（1997年）在208名英国的Huntington病患和56名无关的东英格兰人，30名黑人非洲人和34名日本人的样本中，在HD基因+1​​翻译起始位点上游保守的303 bp区域中鉴定了7个等位基因。在亨廷顿病患者中，这些等位基因与发病年龄之间没有相关性。

Rosenblatt等人使用对数模型将HD发病年龄回归为CAG三联体的数量（2001年）发现，仅CAG数量就占发病年龄差异的65％至71％。个人所属的“同胞关系”占额外差异的11％至19％。他们建议，在主要研究中心的合作下，修饰语的连锁研究将是可行的，并且通过集中研究与发病年龄高度不一致的同胞对可能会提高效率。

Djousse等（2003）提供了证据，正常的高清等位基因的大小会影响扩大重复的大小和高清发病年龄之间的关系。从2个孤立队列收集的数据用于检验以下假设，即未扩展的CAG重复序列与扩展的CAG重复序列相互作用会影响发病年龄。在具有大的HD重复序列（47至83个重复序列）的人群中观察到了正常等位基因的影响。研究结果表明，正常重复序列的大小增加可能会减轻CAG重复序列扩大的受HD影响的人群的疾病表达。

在921名HD患者中，Aziz等人（2009年）观察到正常HTT等位基因中的CAG重复与疾病等位基因中的CAG重复之间具有显着的相互作用。在突变CAG重复序列大小较低的范围内（36至44个重复），较高的正常CAG重复序列大小与发病年龄的早期有关，而在突变体CAG重复大小范围较大（44至64个重复）的范围内，较高的正常的重复量与发病年龄有关。因此，对于较高的正常CAG大小，突变的CAG重复序列大小与发病年龄之间的已知关联会逐渐减弱，提示正常等位基因具有保护作用。统计模型表明，该相互作用项可能占发病年龄变异的53.4％。在512名患者中，在运动，认知和功能技能的严重程度或进展方面，正常和突变CAG重复大小之间也存在显着且相似的相互作用，但在行为症状上则没有。在16种预示性HTT突变携带者中，对基底神经节大小有相似的相互作用作用。Aziz等（2009年）得出结论，正常等位基因中CAG大小的增加减少了HD中突变CAG重复大小与疾病严重程度之间的关联，表明这2种蛋白之间存在相互作用。

在51个家庭中，Semaka等人（2010年）发现中间等位基因181个遗传中有54个（30％）是不稳定的，定义为27至35个CAG重复。不稳定的传输包括37个膨胀和17个收缩。在扩展的等位基因中，有68％扩展到了HD范围（大于36 CAG）。因此，检查的中间等位基因传递中有14％（181个中的25个）与HD的新突变相符。但是，Semaka等（2010）警告说，在将其发现用于遗传咨询之前，还需要进行其他研究。

在对4448名HD患者的统计分析中，包括878名发病年龄和死亡年龄均已知的个体，Keum等人（2016）发现CAG重复扩增的长度与死亡年龄之间呈负相关，尽管还有其他影响死亡时间的因素，包括发病年龄与死亡年龄之间的相关性。正常的CAG等位基因对死亡年龄没有贡献。疾病的持续时间与扩大的CAG重复序列的长度无关。Keum等（2016年） 针对这些似乎与直觉相反的发现提供了2种解释：CAG驱动的损害发生是为了允许CAG孤立的损害导致死亡，包括外部因素，或者CAG依赖的损害在不同细胞类型中表现出不同的时程，而这些细胞与运动或运动无关。该疾病的特征性神经退行性特征。

修饰基因

MacDonald等（1999）分析了258名亨廷顿病患者的发病年龄。发现该样本中仅归因于CAG重复长度的发病年龄变异性为R（2）= 0.743。GluR6基因中存在TAA重复多态性（GRIK2; 138244）解释了发病年龄变异的0.6％。

Kehoe等（1999）表明，APOE（107741）ε-2 / ε-3基因型与男性亨廷顿病发病年龄显着相关。对于任何其他APOE基因型，这种性别差异均不明显。安德森（Andresen）等人（2007年）无法复制Kehoe等人的发现（1999）。

Li等（2003年）指出，尽管HD发病年龄的变化部分地由扩大的CAG重复序列的大小来解释，但它是强烈可遗传的，这表明其他基因改变了发病年龄。他们对629名受HD影响的同胞对进行了10-cM的全基因组扫描，并使用了根据扩展的和正常的CAG重复大小调整的发病年龄。由于所有研究对象均受HD影响，因此通过位置加权方法调整HD位点及其周围的血统共享相同的等位基因估计值，以校正4p时增加的等位基因共享。在4p16（lod = 1.93），6p23-p21（lod = 2.29）和6q24-q26（lod = 2.28）处发现了连锁的暗示性证据。

Djousse等（2004年）使用了来自535名HD患者的数据以及与Li等人的基因组扫描相关的队列研究（2003）评估发病年龄是否受4p16区域中的3个标记中的任何一个影响：MSX1（142983），HD编码序列内的缺失和D4S127（BJ56）。在调整了正常CAG重复，扩展重复及其乘积项后，发现了MSX1等位基因与发病年龄之间存在关联的暗示性证据。具有MSX1基因型3/3的个体发病时往往年龄较小。在其他两个标志物与发病年龄之间未发现关联。这些发现支持了先前的研究，表明在4p16地区的亨廷顿病发病年龄可能存在重要的遗传修饰因子。Djousse等（2004年）得出结论，修饰子可能同时存在于HD染色体和带有MSX1标记的3个等位基因的染色体上。

在几个不同的人群中，许多遗传多态性已被证明与HD的发病年龄有关。如安德森（Andresen）等人所评论（2007），其中包括9个基因的12个多态性。安德森（Andresen）等人（2007年）承诺从委内瑞拉的许多同族中的443名受影响人群中复制这些遗传关联测试。GRIN2A（138253）和TCERG1（605409）被认为与亨廷顿舞蹈病的残存发病年龄确实相关。其他基因的所谓遗传关联无法复制。最令人惊讶的阴性结果是GRIK2（TAA）n多态性，先前已显示该病与4个孤立的亨廷顿病人群的发病年龄相关。安德森（Andresen）等人（2007年）表明委内瑞拉血统亲属缺乏联系可能是由于该人群中关键（TAA）16等位基因的频率过低。

在一项对250名HD患者和15名有症状的女性突变携带者的研究中，Arning等人进行了研究（2007年）观察到妇女的发病年龄与GRIN2A基因中的2个内含子SNP（rs2650427和rs8057394）与GRIN2B基因第12外显子的同义2664C-T SNP之间存在显着关联（138252）。重大发现主要归因于绝经前妇女，这表明激素的作用。Arning等（2007年）得出的结论是，GRIN2A和GRIN2B基因型变异共同解释了女性HD发病时7.2％的额外年龄变异。

在889名亨廷顿病患者中，Metzger等人（2008年）发现发病年龄与HAP1基因（rs4523977）中的thr441-to-met（T441M）替代之间存在显着关联。在CAG重复次数少于60的HD患者中，met / met等位基因纯合子的患者比thr / met或thr / thr基因型的HD患者出现症状要晚约8年（p = 0.015）。体外研究表明，与441相比，met441与ht441的结合更紧密地突变了HTT，稳定了HTT聚集体，减少了可溶性HTT降解产物的数量，并保护了神经元免受HTT介导的毒性作用。Metzger等（2008年）结论认为，T441M SNP可以改变成年HD患者的发病年龄。他们估计，T441M SNP可能代表了发病年龄的2.5％，这不能由HTT基因中扩展的CAG重复来解释。

▼ 异质性
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安德鲁等（1994）发现1,022名HD患者中有30名（2.9％）在疾病范围内没有扩大的CAG重复。他们表明，这些具有等位基因大小正常的个体（即18个）中的大多数代表了误诊，样本混合或笔误。其余12例患者表现为HD可能的表型。在至少4个病例中，这些表型的家族研究排除了4p16.3作为负责表型的区域。除其余8例病例外，未排除HD基因突变（除CAG扩展外）；然而，在这些患者中，多达7名患者的临床特征回顾性研究发现了HD所不具有的特征。安德鲁等（1994） 得出的结论是，在极少数情况下，其他尚未定义的基因发生突变，其临床表型可能与HD非常相似。

已经描述了几种亨廷顿病样表型，包括HDL1（603210），是由PRNP基因的重复引起的（176640.0001）。HDL2（606438），由JPH3基因（605268.0001）中的重复引起；HDL4（参见607136），由TBP基因（600075.0001）的重复引起；和HDL3（604802），其对应到4p15.3号染色体。

▼ 发病机理
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HD中的突变亨廷顿蛋白是由扩大的CAG重复序列导致的，从而导致N末端的聚谷氨酰胺链扩大和功能的毒性推定获得的。神经病理学研究显示神经元内含物包含聚谷氨酰胺（polyQ）的聚集体（Walker，2007）。

保尔森等（2000年）审查了在所谓的polyQ扩展疾病中神经细胞死亡的机制。雷迪等（1999）提供了HD的发病机理的全面综述，包括细胞和动物模型。

亨廷顿突变体的聚集

除亨廷顿病外，至少还有8种其他中枢神经系统疾病，已知每种疾病都与包含扩展的聚谷氨酰胺序列的不同蛋白质有关。除了它们的聚谷氨酰胺序列外，其余全部序列已知的7种蛋白质均无关。因此，膨胀的聚谷氨酰胺必须是引起疾病的主要原因。表达仅比扩增的聚谷氨酰胺多的转基因在小鼠中产生神经系统疾病的事实支持了这一点（Ikeda等，1996；Mangiarini等，1996）。因此，显然扩展的聚谷氨酰胺最终对神经元具有致命性，并通过获得功能发挥其作用（Green，1993年）。）。大脑的受影响区域显示聚集或包含蛋白质的蛋白质和扩展的聚谷氨酰胺。

DiFiglia等（1997）证明突变的亨廷顿蛋白的氨基末端片段位于HD皮层和纹状体中的神经元核内包涵体（NIIs）和营养不良的神经突（DNs）中，并且聚谷氨酰胺的长度影响亨廷顿蛋白在这些结构中的积累程度。在NII和DN中也发现了泛素（UBB; 191339），该蛋白被认为与标记蛋白质以通过细胞内蛋白水解处理有关（1997年），异常亨廷顿蛋白水解的目标，但对去除有抵抗力。亨廷顿蛋白突变体的聚集可能是HD发病机制的一部分。

Sisodia（1998）综述了谷氨酰胺重复性疾病中核内含物的重要性。

朋克斯与曼德尔（1998）通过使用神经母细胞瘤细胞系开发了稳定的HD细胞模型，其中可以诱导全长或截短形式的野生型和亨廷顿蛋白的表达。虽然野生型形式具有预期的细胞质定位，但突变蛋白的表达以时间和多谷氨酰胺长度依赖性方式导致形成细胞质和核内含物。包涵体是遍在蛋白化的，在表达突变形式亨廷顿蛋白的截短形式的细胞中更快地出现，并且与增强的细胞凋亡相关。在表达突变体全长亨廷顿蛋白的品系中，可以模拟HD患者的主要特征。在较晚的时间点观察到突变体的选择性加工，而不是野生型全长亨廷顿蛋白，出现与预测的半胱天冬酶-3裂解产物相对应的分解产物。还产生了截短的亨廷顿蛋白的N-末端片段，其似乎在早期的时间点参与了细胞质内含物的构建，后来又参与了核内含物的构建。该发现与以下观察结果相吻合：仅当使用针对非常接近多谷氨酰胺序列的抗原决定簇的抗体时，HD患者的大脑中才会发现内含物。

Scherzinger等（1999）报道，淀粉样的亨廷顿蛋白在体外的形成不仅取决于多谷氨酰胺重复的长度，而且还取决于蛋白质的浓度和时间。此外，亨廷顿蛋白的体外聚集可以通过预制的原纤维来接种。在一起，这些结果被解释为表明，与阿尔茨海默病（104300）一样，HD中淀粉样蛋白原纤维形成是成核依赖性的聚合反应。使用细胞培养模型，Narain等（1999年）调查了高清显示出真正优势的提议。蛋白聚集体形成被用作病理指示。作者使用包含不同CAG重复长度的亨廷顿外显子1外显子1的构建体，发现蛋白质聚集的速率取决于重复次数，并且野生型亨廷顿蛋白的存在既不增强也不干扰蛋白质聚集。

Heiser等（2000年）研究了不溶性蛋白质聚集体在核内和核内包裹体中的积累（HD和相关谷氨酰胺重复性疾病的标志）是否在疾病发病机理中起直接作用。通过使用滤光片阻滞试验，他们发现特异性识别亨廷顿蛋白中polyQ延伸的单克隆抗体以及化合物刚果红，硫黄素S，菊花胺G和直接耐晒黄可在一定剂量下抑制HD外显子1蛋白的聚集。依赖的方式。另一方面，潜在的淀粉样β形成抑制剂，例如硫黄素T，棉酚，褪黑激素和利福平，在体外对亨廷顿蛋白的聚集几乎没有抑制作用。通过电子显微镜，SDS / PAGE和质谱证实了通过过滤测定获得的结果。此外，Heiser等（2000）认为，这些发现有助于更好地了解亨廷顿蛋白原纤维形成的机理，并为开发新的亨廷顿蛋白聚集抑制剂提供了可能的基础，这些抑制剂可以有效治疗HD。

Dyer和McMurray（2001）对人脑，转基因动物和细胞中亨廷顿蛋白进行了评估，发现突变亨廷顿蛋白比正常亨廷顿蛋白对蛋白水解的抵抗力更高。Dyer和McMurray（2001）观察到的N末端裂解片段是由正常亨廷顿蛋白的加工产生的，并被全长亨廷顿蛋白隔离。Dyer和McMurray（2001）提出了一个模型，其中通过隔离重要的靶标（包括正常的亨廷顿蛋白）来抑制突变型亨廷顿蛋白水解导致聚集和毒性。

突变型HTT的蛋白水解加工是HD发病机理中的关键事件。含有聚谷氨酰胺扩增的突变型HTT片段形成细胞内包裹物，比全长突变型HTT更具细胞毒性。Lunkes等（2002年）结果显示，有两个截然不同的突变型HTT片段（分别称为cp-A和cp-B）在高清大脑和高清细胞模型中差异性地建立了核和细胞质内含物。Cp-A通过在10个氨基酸的结构域中切割HTT而释放，并且是在细胞核中聚集的主要片段。作者确定cp-A和cp-B最有可能是由天冬氨酸内肽酶与蛋白酶体共同作用以确保HTT正常转换而产生的。他们认为这些蛋白水解过程因此是HD干预治疗的潜在目标。

为了研究在含有多种CAG重复序列的HD和其他疾病的病因中，扩展的含聚谷氨酰胺蛋白的聚集作用（2002年）在体外产生简单的聚谷氨酰胺肽的聚集体，并将其引入培养的哺乳动物细胞。培养中的COS-7和PC12细胞易于内吞化学合成的聚谷氨酰胺肽的聚集体。简单的聚谷氨酰胺聚集体位于细胞质中，对细胞活力影响很小。然而，含有核定位信号的聚谷氨酰胺肽的聚集体被定位于核，并导致戏剧性的细胞死亡。非多聚谷氨酰胺肽的淀粉样原纤维无毒，无论定位于细胞质还是细胞核。聚谷氨酰胺短肽聚集体的核定位与长聚谷氨酰胺长肽的核定位一样，杨等（2002年）得出结论，他们的研究结果支持聚谷氨酰胺聚集体在HD相关的神经毒性中的直接作用。

为了研究更长的重复长度和HD发病年龄的早期之间关系的生物物理基础，Chen等（2002）研究了一系列聚谷氨酰胺肽的体外聚集动力学。这些肽在37摄氏度的溶液中进行了无规卷曲至β-折叠，其动力学可叠加在其聚集动力学上，这表明在聚集过程中不存在可溶的富含β-折叠的中间体。聚集体生长的时间进程的详细信息证实，聚谷氨酰胺聚集是通过成核生长聚合发生的。与蛋白质的成核生长聚合的常规模型相反，Chen等人（2002年）发现聚合核是单体，即聚谷氨酰胺聚合的核化对应于不利的蛋白质折叠反应。在他们的实验中，预测的聚集滞后时间的重复长度依赖性差异与HD的长度依赖性发病年龄差异在同一范围内，这表明聚谷氨酰胺聚集成核的生物物理学可能在确定疾病发作。

Ravikumar等（2002年）使用具有扩展的polyQ重复序列的HD基因的外显子1和附着于19个丙氨酸的绿色荧光蛋白（GFP）作为易聚集蛋白的模型。自噬与这些模型蛋白的降解有关，因为当细胞用在自噬-溶酶体途径不同阶段起作用的不同抑制剂处理时，它们就会积累。雷帕霉素刺激自噬，增加了这些易于聚集的蛋白质的清除率，还减少了聚集体的外观以及与polyQ和polyA扩增相关的细胞死亡。乳胞素和特定的蛋白酶体抑制剂埃波霉素都增加了polyQ构建体的可溶性蛋白水平，这表明这些也可以被蛋白酶体清除。但是，尽管在可诱导的PC12细胞模型中，lactyacystin增强了polyQ的聚集，

Sanchez等人在用扩展的聚谷氨酰胺重复序列（Q79）转染的HeLa细胞中（2003年）表明刚果红对Q79诱导的细胞毒性具有保护作用。刚果红保留了正常的细胞蛋白质合成和降解功能，阻止了ATP和半胱天冬酶活化，并使细胞死亡减少了60％。尽管刚果红不能抑制Q79的表达，但它可以抑制聚谷氨酰胺聚集体的低聚并破坏预先形成的聚集体，也许是通过增加对细胞蛋白降解机制的可及性来促进聚集体的清除。刚果红对亨廷顿病R6 / 2小鼠模型的治疗显示出对生存，体重减轻和运动功能的保护作用，并通过脑病理学显示出破坏并抑制了聚谷氨酰胺低聚物的形成。Sanchez等（2003年）结论是，扩展的聚谷氨酰胺重复序列的寡聚化在其慢性细胞毒性中起着关键作用，并表明抑制聚谷氨酰胺低聚化可能是治疗此类疾病的可行方法。

秦等（2003年）探讨了自噬在缺乏组织蛋白酶D的克隆纹状体细胞，PC12细胞和啮齿类动物细胞中的Htt加工中的作用（CTSD；116840）。用3-甲基腺嘌呤阻断自噬可提高外源表达的Htt1-287或Htt1-969的水平，降低细胞活力，并增加携带突变型Htt聚集体的细胞数量。通过体外血清减少刺激自噬促进了Htt降解，包括胱天蛋白酶切割的N末端Htt片段的降解。Htt表达通过自噬依赖性途径增加了溶酶体酶组织蛋白酶D的水平。没有组织蛋白酶D的细胞在体外会积累更多的N末端Htt片段，而具有组织蛋白酶D的细胞在体外降解野生型Htt的效率要高于突变型Htt。秦等（2003年） 提示自噬可能在N末端Htt的降解中起关键作用，并且自噬改变了突变型HTT的加工过程，而组织蛋白酶D可能有助于HD发病。

在人神经母细胞瘤细胞中，Szebenyi等人（2003）显示，包含致病性polyQ重复的亨廷顿和雄激素受体（AR; 313700）多肽直接地抑制了轴突的快速转移和神经过程的延长。截短的多肽作用更大，并且在没有可检测的形态聚集体的情况下发生。

Arrasate等（2004）使用一种新技术，其中自动显微镜跟随培养中的单个细胞来评估包涵体对神经元细胞存活的影响。研究结果表明，表达突变亨廷顿蛋白的神经元死亡的风险可以通过突变蛋白的弥散形式的水平和其聚谷氨酰胺扩展的长度来最好地预测。包涵体的形成降低了弥散突变型亨廷顿蛋白的细胞内水平，并提高了细胞存活率，表明包涵体的保护作用，并表明包涵体的形成是细胞的适应性应对反应。

在对合成polyQ肽的研究的基础上，已经提出了polyQ聚集体结构模型，该模型包括交替的β-链/β-转角结构，每个β-链具有7个谷氨酰胺残基（Thakur和Wetzel，2002）。Poirier等（2005）在HEK293细胞，小鼠神经母细胞瘤细胞和培养的鼠原代皮层神经元中亨廷顿蛋白外显子1 N末端片段的背景下测试了该模型。数据支持亨廷顿蛋白中的该模型，并提供了对亨廷顿病毒性中polyQ聚集的结构基础的更好理解。

为了理解错误折叠的蛋白质的存在如何导致细胞功能障碍，Gidalevitz等人（2006）使用线虫的聚谷氨酰胺聚谷氨酰胺聚集模型，发现聚谷氨酰胺的扩增破坏了蛋白质折叠质量控制的全球平衡，从而导致各种亚稳蛋白质的功能丧失，并破坏了对温度敏感的突变。继而，这些蛋白质尽管在正常的生理条件下是无毒的，但是却增强​​了聚谷氨酰胺蛋白质的聚集。因此，Gidalevitz等（2006年）建议整个基因组中的弱折叠突变可以作为聚谷氨酰胺表型和毒性的修饰剂。

Bennett等（2007年）开发了一种基于质谱的方法来量化聚泛素链，并证明这些链的丰度是泛素-蛋白酶体系统（UPS）功能障碍的忠实内源性生物标记。Lys48连接的多聚泛素链在脑的发病机理中从HD的R6 / 2转基因小鼠模型，HD的敲入模型以及人类HD患者的脑中早期积累，建立了泛素-蛋白酶体系统功能障碍是HD病理学的一个一致特征。通常不与蛋白酶体靶向相关的Lys63和Lys11连接的聚泛素链也积聚在R6 / 2小鼠脑中。Bennett等（2007年）得出的结论是，HD与泛素系统的全球变化的联系远比以前认识到的更大。

Jeong等（2009年）发现，通过在lys444（K444）处将HTT乙酰化，可促进通过自噬清除突变型人HTT。乙酰化导致突变型HTT转运到自噬体中，通过自噬显着提高了突变蛋白的清除率，并逆转了突变型HTT对大鼠原代纹状体和皮层神经元以及HD转基因秀丽隐杆线虫模型的毒性作用。相反，在培养的神经元和小鼠脑中，对乙酰化有抗性的突变型HTT积累并导致神经变性。Jeong等（2009）显示CREBBP乙酰化的突变体HTT在K444的组蛋白乙酰转移酶结构域。

Woerner等（2016）使用人工β-折叠蛋白以及突变型HTT和TAR DNA结合蛋白43（TDP43; 605078）的片段分析了聚集毒性的区室特异性。细胞质中的聚集干扰了核质蛋白和RNA的转移。相反，当在核仁处或周围的核仁中形成内含物时，相同的蛋白质不会抑制转运。细胞质中的蛋白质聚集而不是细胞核中的蛋白质聚集，导致蛋白质的螯合和定位错误，这些蛋白质包含无序和低复杂度序列，包括核进出口机制的多个因素。因此，Woerner等（2016年） 结论认为，核质转移的损害可能有助于各种聚集沉积疾病的细胞病理。

突变的亨廷顿蛋白与其他蛋白质的相互作用

McLaughlin等（1996）发现，来自几个大鼠脑区域的细胞质蛋白提取物，包括纹状体和皮层（HD中神经元变性的部位），含有63 kD RNA结合蛋白，可与CAG重复序列特异性相互作用。他们指出，蛋白质/ RNA相互作用取决于CAG重复序列的长度，更长的重复序列会结合更多的蛋白质。McLaughlin等（1996年）在人类皮层和纹状体中鉴定出2种CAG结合蛋白，一种为63 kD，另一种为49 kD。他们得出结论，这些数据表明RNA结合蛋白可能参与三核苷酸相关神经疾病的病理过程的机制。

通过转谷氨酰胺酶（TGase；参见190195）催化的反应，由CAG重复序列编码的谷氨酰胺残基参与蛋白质内和蛋白质之间的交联的形成。Cariello等（1996）推测，TG酶可能参与HD神经变性的分子过程，因为更长的聚谷氨酰胺延伸可能是TGase的更好的底物。谷氨酰胺交联的增加可能诱导刚性超分子结构的形成，并因此导致神经元死亡。Cariello等（1996）测量了淋巴细胞中的TGase活性，发现25％的HD患者的TGase活性高于控制水平。HD患者的TGase活性随年龄增加而增加，而正常人其TGase活性随年龄下降。TGase活性与患者年龄相关，与CAG重复长度呈反相关。Cariello等（1996）提出，TG酶活性可能是导致HD发病年龄变化的一个因素，CAG重复扩增/ TGase比的长度可能对HD的表现很重要。在人类淋巴母细胞中，Kahlem等（1998）结果表明亨廷顿蛋白是体外转谷氨酰胺酶的底物，反应速率常数随聚谷氨酰胺长度的增加而增加。结果，将具有膨胀的聚谷氨酰胺的亨廷顿蛋白优先掺入聚合物中。转谷氨酰胺酶抑制剂既可以防止亨廷顿蛋白被扩展的聚谷氨酰胺消失，也可以被聚合形式取代，但都可以通过谷氨酰胺转移酶抑制剂来防止。因此，转谷氨酰胺酶的作用复制了大脑受影响部位的变化。在组织或脑转谷氨酰胺酶的存在下，带有聚谷氨酰胺扩展的单体亨廷顿蛋白形成的聚合物比具有短聚谷氨酰胺序列的聚合物快得多。

费伯等（1998年）使用酵母2杂交相互作用器筛选来鉴定其蛋白质与亨廷顿蛋白的关联可能在致病过程中发生改变的蛋白质。尽管在亨廷顿蛋白的内部和C末端片段中未发现任何相互作用物，但亨廷顿蛋白的N末端检测到13种不同的蛋白，其中7种是新蛋白，以前报道的是6种。其中，他们确定了一个主要的相互作用子类别，包括3个不同的WW域蛋白HYPA（PRPF40A; 612941），HYPB（612778））和HYPC，它们与HD淋巴母细胞提取物中的正常亨廷顿蛋白和突变亨廷顿蛋白结合。这种相互作用是由亨廷顿蛋白富含脯氨酸的区域介导的，并通过延长相邻的谷氨酰胺束而增强。尽管HYPB和HYPC是新型蛋白质，但HYPA被证明是FBP11，这是一种与剪接体功能有关的蛋白质。作为亨廷顿蛋白伴侣的这类蛋白质的出现表明，WW结构域介导的过程（例如非受体信号传导，蛋白质降解或mRNA前体剪接）可能参与了HD发病机制（WW结构域是由35至40个氨基酸组成的蛋白质基序，其特征在于4个保守的芳香族残基，其中2个为色氨酸；请参见602307。）

HD的发病机制似乎包括亨廷顿蛋白的细胞质切割和能够核定位的氨基末端片段的释放。Steffan等（2000）研究了Htt的病原性氨基末端区域（Httex1p）的核功能的潜在后果，包括聚集，蛋白质-蛋白质相互作用和转录。他们发现，共凝集Httex1p与p53（TP53; 191170）中在细胞培养物生成并与体外p53和在细胞培养物相互作用夹杂物。扩大的Httex1p抑制了p53调控的启动子p21（CDKN1A; 116899）和MDR1（ABCB1; 171050）的转录。他们还发现，Httex1p在体外与CREBBP有相互作用（600140），而CREBBP定位于HD转基因小鼠模型中的神经元核内包涵体。这些发现增加了扩大的重复HTT通过与细胞转录因子相互作用而引起异常转录调控的可能性，可能导致HD的神经元功能障碍和细胞死亡。

Peel等（2001）显示，RNA依赖性蛋白激酶PKR（PRKR; 176871）优先结合固定在链霉亲和素柱上的突变型亨廷顿RNA转录物，所述链霉亲和素柱已与人脑提取物孵育。免疫组织化学研究表明，PKR以活化形式存在于人类亨廷顿尸检材料和源自亨廷顿酵母人工染色体转基因小鼠的脑组织中。在受疾病影响最严重的地区，活化激酶的免疫定位增加。作者提出了PKR激活在亨廷顿舞蹈病过程中的作用。

Steffan等（2001）证明了亨廷顿蛋白的含聚谷氨酰胺的结构域直接结合两种不同蛋白的乙酰基转移酶结构域：CREB结合蛋白（CREBBP，CBP；600140）和p300 / CBP相关因子（P / CAF；602303）。在无细胞测定中，亨廷顿蛋白中含有多谷氨酰胺的结构域还抑制至少三种酶的乙酰转移酶活性：p300（602700），P / CAF和CBP。亨廷顿外显子1蛋白在培养细胞中的表达降低了乙酰化组蛋白H3和H4的水平，并且这种降低是通过给予组蛋白脱乙酰基酶抑制剂可逆的（HDAC；参见601241）。在体内，HDAC抑制剂可阻止由聚谷氨酰胺重复扩增引起的进行性神经元变性，并在2种果蝇模型的聚谷氨酰胺疾病中降低了致死率。Steffan等（2001年）表明，他们的发现增加了使用HDAC抑制剂治疗可能减缓或预防在亨廷顿病和其他聚谷氨酰胺重复病中出现的进行性神经变性的可能性，即使在症状发作后也是如此。

使用酵母2杂交系统，Singaraja等（2002）分离出一种新型的Htt相互作用蛋白HIP14（607799）。HIP14与Htt的相互作用与Htt中的poly（Q）长度成反比。HIP14蛋白在大脑中富集，在纹状体中与Htt部分共定位，并在中等多刺的投射神经元（受HD影响的神经元子集）中发现。HIP14蛋白与酿酒酵母内吞作用必需的蛋白Akr1p具有序列相似性。人HIP14的表达导致akr1-δ酵母细胞中温度敏感性致死性的挽救，此外，还恢复了它们在胞吞作用中的缺陷，证明了HIP14在细胞内转移中的可能作用。作者认为，Htt和HIP14之间相互作用的减少可能会通过扰乱神经元中正常的细胞内转运途径而导致HD神经元功能障碍。

洪伯特等（2002）发现IGF1（147440）和AKT（164730）抑制了突变亨廷顿蛋白诱导的细胞死亡和polyQ亨廷顿蛋白核内包裹物的形成。AKT用23种谷氨酰胺磷酸化亨廷顿蛋白的丝氨酸421，而这种磷酸化作用减少了突变体亨廷顿蛋白在大鼠纹状体神经元原代培养物中的毒性。来自Huntington病患者的小脑，皮质和纹状体的蛋白质印迹分析检测到60 kD全长AKT蛋白和半胱天冬酶-3（CASP3 ; 600636）生成的49 kD AKT产品。相反，正常对照脑区域几乎不表达或不表达49kD AKT。洪伯特等（2002年）结论认为亨廷顿蛋白通过IGF1 / AKT途径的磷酸化具有神经保护作用，他们假设IGF1 / AKT途径可能在亨廷顿病中起作用。

Gervais等（2002）发现亨廷顿蛋白相互作用蛋白1（HIP1; 601767）与HIP1蛋白相互作用物（HIPPI; 606621）结合，后者与HIP1具有部分序列同源性，并具有相似的组织和亚细胞分布。游离HIP1的可用性由亨廷顿蛋白中的聚谷氨酰胺长度调节，与疾病相关的聚谷氨酰胺扩展有利于促凋亡的HIPPI-HIP1异二聚体的形成。该异二聚体可以将pro半胱天冬酶-8（601763）募集到HIPPI，HIP1和pro半胱天冬酶-8的复合物中，并通过外在细胞死亡途径的成分启动凋亡。Gervais等（2002年）提出亨廷顿蛋白聚谷氨酰胺扩展释放HIP1，以便它可以与HIPPI形成半胱天冬酶-8募集复合物，可能导致亨廷顿病的神经元死亡。

Kita等（2002年）开发了稳定的细胞系，该细胞系表达由诱导型启动子（HD-23Q或HD-74Q）驱动的亨廷顿基因外显子1片段。作者使用转换因子标记竞争PCR（ATAC-PCR）研究了诱导后0到18小时之间的1,824个基因的表达水平。共有126个基因在HD-74Q细胞系中显示出统计学上的显着变化，但在HD-23Q细胞系中没有变化。测试了11个基因在瞬时转染的细胞模型中调节聚谷氨酰胺诱导的细胞死亡的能力。五个基因（葡萄糖转运蛋白1、138140，磷酸果糖激酶肌肉同工酶610681，前列腺谷胱甘肽S-转移酶2、138380，RNA结合基序蛋白3 300027; 和KRAB-A相互作用蛋白-1（601742）显着抑制了神经元前体细胞和非神经元细胞系中的细胞死亡，表明这些转录变化与多谷氨酰胺病理学有关。

江等（2003）证实了包含polyQ扩展的Htt的核内含物募集转录辅助因子CREBBP。在海马细胞系中，他们发现由polyQ扩增的Htt诱导的单个细胞内的毒性（通过TUNEL分析显示）与突变型Htt在核或核周聚集体内的定位有关。但是，除了CREBBP募集外，polyQ扩增的Htt选择性地增强了CREBBP的泛素化和降解。江等（2003年）得出结论，选定的底物可能针对核内polyQ扩展的Htt定向到泛素/蛋白酶体依赖性蛋白降解途径。

Willingham等（ 163890 ）（2003）在酵母菌中进行了全基因组筛选，以鉴定增强亨廷顿蛋白突变体片段或α-突触核蛋白的毒性的基因（163890）。在4,850个包含非必需基因缺失的单倍体突变体中，鉴定出52个对突变型亨廷顿蛋白片段敏感，86个对α-突触核蛋白敏感，而只有1个对两者均敏感。增强突变型亨廷顿蛋白片段毒性的基因聚集在功能相关的细胞过程中，以响应压力，蛋白质折叠和泛素依赖性蛋白质分解代谢，而修饰α-突触核蛋白毒性的基因聚集在脂质代谢和囊泡介导的过程中转移。具有人类直系同源基因的基因在其筛选中被过多代表，表明它们可能已经发现了与亨廷顿病和帕金森病相关的保守的和非重叠的细胞自主基因和途径。

Modregger等（2002）报告说，PACSIN1（606512）是一种神经特异性磷蛋白，在突触小泡循环中具有推测性作用，通过其C末端SH3结构域与亨廷顿蛋白相互作用。相互作用是重复长度依赖性的，并被突变的亨廷顿蛋白增强，可能引起了PACSIN1的隔离。PACSIN2（604960）和PACSIN3（606513），尽管具有高度保守的SH3结构域，但显示出包括大脑在内的较宽组织分布的同工型均未与亨廷顿蛋白相互作用。正常情况下，PACSIN1位于神经突和突触钮扣内，但在HD患者神经元中，突触静脉曲张中PACSIN1免疫染色的进行性丧失，始于症状前和早期HD。此外，HD患者组织的PACSIN1免疫染色显示了蛋白的胞质分布更多，特别是与突变亨廷顿蛋白同时存在于核周区域。作者假设PACSIN1在HD选择性神经病理学的早期阶段起作用。

Tang等（2003年）使用蛋白质结合实验来鉴定大鼠大脑神经元中含有Htt，HAP1A（参见600947）和1型肌醇1,4,5-三磷酸（IP3）受体（ITPR1；147265）的蛋白质复合物。具有扩展的聚谷氨酰胺重复序列的野生型和Htt都与ITPR1的C末端结合，但是只有扩展的Htt引起ITPR1受体对IP3激活的敏感性增加。HD中受影响的那些在中等棘状纹状体神经元中表达的Htt扩展蛋白导致细胞内钙水平升高，这可能对神经元有毒。

Goehler等（2004）生成了HD的蛋白质-蛋白质相互作用网络，并确定了GIT1（608434）作为直接与亨廷顿蛋白相互作用的蛋白质。他们使用基于细胞的分析方法发现，与单独的HD169Q68表达相比，GIT1和HD169Q68（易于聚集的N末端Htt片段，具有68个残基的聚谷氨酰胺片段）的共表达使Htt聚集体的含量增加了3倍。N末端截短的GIT1是比全长蛋白质更有效的Htt聚集增强剂。突变分析表明，GIT1的C末端与Htt的N末端相互作用。HD169Q68分布到转染的人类胚胎肾细胞的细胞质中，但是与GIT1的共表达导致HD169Q68重新定位为膜结构和蛋白质聚集体的积累。在野生型小鼠中，Git1分散分布在整个大脑的神经元中，但在HD小鼠模型中，Git1免疫反应性还存在于含有Htt聚集体的大核和细胞质点中。在正常的人脑中，GIT1以95 kD的表观分子质量迁移。但是，在高清大脑中，95-kD蛋白的表达降低，并且还检测到25-50 kD的显着GIT1 C末端片段。Goehler等（2004）得出结论，高清中C末端GIT1片段的积累可能有助于疾病发病。

Bae等人使用人类胚胎肾脏和小鼠神经母细胞瘤细胞系（2006）显示突变的亨廷顿蛋白的核转运和相关的神经毒性是由亨廷顿蛋白，GAPDH和SIAH1（602212）的三元复合物介导的，泛素E3连接酶提供了核转运信号。GAPDH或SIAH1的过表达增强了亨廷顿蛋白突变体的核易位和细胞毒性，而无法结合SIAH1的GAPDH突变体则阻止了易位。RNA干扰对GAPDH或SIAH1的耗竭减少了突变亨廷顿蛋白的核易位。

罗等。等（2008）将PAK1（116899 ）鉴定为与野生型和突变型HTT蛋白结合的HTT相互作用蛋白。PAK1介导的可溶性野生型HTT-野生型HTT，突变型HTT-野生型HTT和突变型HTT-突变型-HH相互作用的结合以及突变型HTT的增强聚集，而与PAK1激酶活性无关。在细胞模型和神经元中，PAK1的过表达增强了HTT的毒性，而这种作用与聚集的增加平行，而PAK1的敲低则抑制了聚集和毒性。PAK1与突变型HTT在人类神经母细胞瘤细胞，大鼠皮层和纹状体神经元以及HD患者的人类大脑中共定位。罗等（2008）提出高清的病理可能至少部分取决于可溶性突变体HTT-突变体HTT的相互作用。

保罗等（2014年）显示亨廷顿病组织中半胱氨酸的生物合成酶胱硫醚γ-裂合酶（CTH；607657）大量消耗，这可能介导了亨廷顿病的病理生理。该缺陷发生在转录水平，似乎反映了突变型HTT对CTH的转录激活因子特异性蛋白1（SP1; 189906）的影响。与CTH丧失是一种致病机理的观念相一致，在亨廷顿病组织的培养物中和在完整的亨廷顿病小鼠模型中补充半胱氨酸可以逆转异常，表明具有治疗潜力。

通过生化和活细胞成像研究，Marcona和Kennedy（2010）表明，野生型Htt刺激了NFKB（见NFKB1，164011）从树突棘中转移（其中NFKB被兴奋性突触输入激活），并支持高水平的活性神经元核中的NFKB（其中NFKB刺激靶基因的转录）。Htt的这种新功能受到polyQ扩展的损害；作者认为这种损伤可能与HD的病因有关。

凋亡与神经变性

Portera-Cailliau等（1995）等提供的证据表明，凋亡是亨廷顿病中一种细胞死亡的方式。线虫半胱氨酸蛋白酶死亡基因产物（CED-3）的人类对应物Apopain（600636）在导致细胞凋亡的蛋白水解事件中起关键作用。Goldberg等（1996）表明，凋亡的提取物，和凋亡本身，特别是，裂解亨廷顿蛋白。切割的速率随着亨廷顿蛋白聚谷氨酰胺束的长度而增加，这为与CAG扩张相关的功能获得提供了解释。结果向研究者暗示，HD可能是不适当凋亡的疾病。

Saudou等（1998）通过使用细胞模型来概述亨廷顿病中所见神经变性的特征，研究了突变亨廷顿蛋白诱导神经变性的机制。当转染到培养的纹状体神经元中时，突变的亨廷顿蛋白通过凋亡机制诱导神经变性。抗凋亡化合物或神经营养因子可保护神经元免受亨廷顿蛋白突变。阻断突变亨廷顿蛋白的核定位可抑制其形成核内包裹物并诱导神经变性的能力。但是，夹杂物的存在与亨廷顿蛋白诱导的死亡无关。突变亨廷顿蛋白转染的纹状体神经元暴露于抑制内含物形成的条件下，导致突变亨廷顿蛋白诱导的死亡增加。这些发现表明，亨廷顿突变体在细胞核内起作用以诱导神经变性。但是，核内夹杂物可能反映了防止亨廷汀诱导的细胞死亡的细胞机制。

克拉克等（2000）在帕金森（168600）和亨廷顿病中研究了12种光感受器变性，海马神经元发生兴奋性毒性细胞死亡，小脑变性的小鼠模型中神经元死亡的动力学。在所有模型中，神经元死亡的动力学都是指数级的，并且可以通过数学模型更好地解释，其中细胞死亡的风险随着年龄的增长而保持恒定或呈指数下降。这些动力学与累积损伤假说背道而驰。相反，任何神经元的死亡时间都是随机的。克拉克等（2000年）他们认为，他们的发现最简单地被“ 1击中”生化模型所适应，在该模型中，突变使神经元处于突变稳态，单个事件随机引发细胞死亡。该模型对于许多形式的神经退行性疾病似乎很常见，并且对治疗策略具有影响，因为随着年龄的增长，可以通过治疗挽救突变神经元的可能性不会降低，因此，在疾病的任何阶段进行治疗都可能带来益处。

Wyttenbach等人使用高清的细胞模型（2002）确定了热激蛋白HSP27（参见602195）作为polyQ介导的细胞死亡的抑制剂。与HSP40和HSP70伴侣相反，HSP27抑制了polyQ的死亡而没有抑制polyQ的聚集。虽然通过抑制线粒体中细胞色素c的释放减少了polyQ诱导的细胞死亡，但HSP27的保护作用受其磷酸化状态的调节，并且不受其与细胞色素c结合的能力的影响。但是，亨廷顿突变体导致神经元和非神经元细胞中的活性氧（ROS）水平升高。ROS促成细胞死亡，因为其还原形式的N-乙酰基-L-半胱氨酸和谷胱甘肽均抑制了polyQ介导的细胞死亡。HSP27降低了表达突变型亨廷顿蛋白的细胞中的ROS，表明该分子伴侣可能保护细胞免受氧化应激。

线粒体功能障碍

霍顿等（1995）使用连续稀释PCR证明亨廷顿病患者颞叶的常见4977核苷酸线粒体DNA缺失与正常对照相比增加了11倍。亨廷顿病的额叶水平高5倍，而枕叶和壳核缺失水平与对照水平相当。作者假设，线粒体DNA缺失的增加率可能是由亨廷顿病患者中线粒体产生的氧自由基增加所引起的。Gu等（1996）证明尾核中线粒体呼吸链明显缺乏，但亨廷顿病患者的血小板没有。

相对于亨廷顿蛋白突变蛋白引起神经退行性变的机制，Panov等（2002年）结果表明，与对照组的线粒体相比，HD患者的淋巴母细胞线粒体膜电位低，去钙作用下去极化。他们从表达全长突变型亨廷顿蛋白的转基因小鼠中发现了类似的脑线粒体缺陷，这种缺陷在病理或行为异常发作之前数月就出现了。通过电子显微镜，他们在神经元线粒体膜上鉴定了N端突变体huntingtin，并通过将正常的线粒体与含有异常长的聚谷氨酰胺重复序列的融合蛋白一起孵育，重现了在人类患者和转基因动物中发现的线粒体钙缺陷。因此，线粒体钙异常发生在高清发病机理的早期，可能是亨廷顿突变体对细胞器的直接作用。

Trushina等（2004）发现全长突变体Htt的表达在体外和在整个小鼠体内损害了小鼠神经元中水泡和线粒体的转移。特别是，线粒体逐渐固定化，并在转基因动物的神经元中更频繁地停止。这些缺陷在可测量的神经系统或线粒体异常发作之前发生在发育早期。与功能的进行性丧失相一致，野生型Htt，转移马达和线粒体成分被突变的Htt选择性地隔离在受人类HD影响的大脑中。Trushina等（2004年）得出结论，突变体Htt聚集了螯合剂Htt和转移工具的成分，导致线粒体运动性丧失，最终导致线粒体功能障碍。

Seong等人在STHdh（Q111）敲除纹状体细胞中（2005）发现青少年发作的HD CAG重复与线粒体ATP低和线粒体ADP摄取降低有关。这种代谢抑制与通过NMDA受体增强的Ca（2+）流入有关，当被阻断时会导致细胞ATP / ADP增加。在40个携带非HD CAG长度（9至34个单位）或引起HD的等位基因（35至70个单位）的人淋巴母细胞细胞系中，ATP / ADP与2个等位基因HD CAG重复序列中的较长者呈反比关系。非高清和高清范围。因此，在huntingtin中的聚谷氨酰胺束似乎调节Ca（2+）依赖过程中的线粒体ADP磷酸化，满足HD发病机理的遗传标准。Seong等（2005年） 假设细胞能量状态的异常可能会导致高清中纹状体神经元的脆弱性。

Cui等人使用野生型小鼠和HD基因敲除小鼠的纹状体神经元细胞系（2006）显示突变亨廷顿蛋白通过抑制转录共激活因子Pgc1a的表达破坏线粒体功能（604517）。突变的亨廷顿蛋白通过与启动子相关联并干扰Creb（123810）/ Taf4（601796）来抑制Pgc1a转录）依赖性转录途径，对Pgc1a表达的调节至关重要。Pgc1a基因敲除小鼠与HD基因敲除小鼠的杂交育种导致HD小鼠纹状神经元神经变性增加和运动异常。Pgc1a的表达部分逆转了突变的亨廷顿蛋白在培养的大鼠纹状体神经元中的毒性作用，并且慢病毒介导的Pgc1a在纹状体中的传递为转基因HD小鼠提供了神经保护作用。崔等（2006年）得出结论，在HD发病机理的早期阶段，PGC1A在控制能量代谢中具有关键作用。

Greenamyre（2007）审查了以下假说：在患有HD的患者中，受PGC1A调控的基因转录存在缺陷，导致受PGC1A调控的线粒体和抗氧化剂基因表达降低。这样，PGC1A在先前不相关的机制之间提供了合理的联系：转录失调和线粒体损伤。这些研究强调了PGC1A和神经变性的作用，并增加了PGC1A表达或功能可能在HD和其他神经退行性疾病中具有治疗作用的可能性。

Sassone等（2015年）指出，突变体HTT引起线粒体去极化和断裂，并促进凋亡蛋白的激活，包括BNIP3（603293），BAX（600040）和BAK（BAK1; 600516）。他们发现，缺乏Bnip3的小鼠胚胎成纤维细胞，但缺乏Bax和Bak的小鼠胚胎成纤维细胞，对由突变型人HTT的表达诱导的线粒体去极化，分裂和细胞死亡具有抵抗力。在小鼠纹状体神经元HD模型中，缺乏线粒体定位所需的跨膜结构域的显性阴性Bnip3突变体的表达部分挽救了线粒体的病理学和细胞死亡。Sassone等（2015年） 结论认为，突变体HTT诱导的线粒体功能障碍取决于BNIP3，而不取决于BAX或BAK。

其他疾病机制

Schwarcz等（1988）证明与对照组相比，喹啉酸的直接生物合成酶3-羟基邻氨基苯甲酸加氧酶（EC 1.13.11.6）的活性增加。纹状体中的增加尤为明显，已知它在HD中表现出最突出的神经细胞丢失。因此，高清大脑具有产生内源性“兴奋毒素”喹啉酸（一种色氨酸代谢产物）的超高能力。

米勒等（2003）指出大鼠Csp结合异三聚体G蛋白（参见139320）并促进G蛋白对N型钙通道的抑制（参见601012）。他们显示，人类亨廷顿蛋白的N末端片段具有扩展的聚谷氨酰胺束，可阻断Csp与G蛋白的缔合，并消除了Csp对T型钙通道的滋补G蛋白抑制作用。相反，没有扩展的聚谷氨酰胺束的N末端亨廷顿蛋白片段不改变Csp与G蛋白的缔合，并且对Csp的通道抑制没有影响。

使用定量单细胞分析和延时成像，Trushina等（2003）跟随了突变亨廷顿蛋白的亚细胞位置。首先，突变蛋白定位于细胞质。当受影响的细胞失去神经突并开始失去其形态并准备凋亡时，突变蛋白及其N端片段就定位在细胞核上。然而，既不阻止核积累也不阻止核进入阻止细胞死亡，这表明核进入不是毒性的起始事件。进一步的分析表明全长突变型亨廷顿蛋白结合并破坏了细胞质中的微管。用紫杉醇稳定微管导致细胞存活增加。Trushina等（2003年） 假定涉及微管的细胞质功能障碍是HD神经元毒性的主要事件，导致细胞过程的破坏，例如囊泡转移，细胞核崩解和细胞死亡。

Bezprozvanny和Hayden（2004）综述了钙信号转导在HD发病机理中的作用。推测的机制包括线粒体钙稳态的破坏，某些引起钙流入的NMDA受体的增强以及ITPR1的敏感性增加。钙超载可能触发高清中棘状纹状体神经元的凋亡。

由突变蛋白形成的细胞内淀粉样样内含物来自眼咽肌营养不良症（OPMD；164300）中HD的聚谷氨酰胺扩展和聚腺苷酸结合蛋白-2（PABP2；602279）中的聚丙氨酸扩展。Bao等（2004年）发现这些疾病之间的进一步相似之处：正如在高清中所观察到的，他们证明HSP70（601113）和HDJ1与PAMD2聚集体在OPMD患者肌肉组织中共定位，HSP70的过表达减少了突变型PABP2聚集体的形成。

Charvin等（2005）证明低剂量的多巴胺与突变的亨廷顿蛋白协同作用，以激活培养的小鼠纹状体细胞中促凋亡的c-Jun（165160）/ JNK（见601158）途径。多巴胺还通过D2受体（DRD2; 126450）增加了突变亨廷顿蛋白的聚集体形成。这些作用分别被JNK途径的选择性抑制剂和DRD2拮抗剂阻断。Charvin等（2005年）表明，在衰老过程中，纹状体中多巴胺的自动氧化增加，从而导致纹状体中活性氧的增加，可能会增强亨廷顿突变体诱导的成年期c-Jun / JNK途径的激活。

彼得森等（2005）描述了R6 / 2亨廷顿小鼠的下丘脑外侧和亨廷顿病患者中戏剧性的萎缩和食欲素（HCRT；602358）产生神经元的丢失。与动物模型和食欲蛋白功能受损的患者相似，R6 / 2小鼠具有麻醉性。与野生型同窝仔相比，R6 / 2晚期小鼠下丘脑外侧的orexin神经元数量和脑脊髓液中orexin含量均降低了72％，这表明orexin可用作反映神经变性的生物标志物。

通过对HD患者的人脑组织进行神经病理学研究，Shelbourne等人（2007年）发现与胶质细胞相比，突变型HTT等位基因在神经元中具有更大的体细胞不稳定性。纹状体神经元特别受影响。患有晚期疾病的患者观察到更大的体细胞突变长度增加。在HD小鼠模型中观察到类似的发现。在小鼠中，纹状体中间神经元的突变长度增益往往比泛纹状体神经元小。这些发现表明，在重复扩展长度的脆弱性方面存在组织和细胞类型的差异，并且脑组织中的体细胞重复扩展可能是遗传等位基因的2至3倍。证据还支持这样的假说，即突变长度的体细胞增加可能在疾病的进行性中起作用。

Jain and Vale（2017）显示重复扩增产生多价碱基配对的模板，这导致纯化的RNA在体外以类似于亨廷顿病（143100），脊髓小脑共济失调（例如164400）的临界重复数经历溶胶-凝胶转变。），强直性营养不良（例如160900）和FTDALS1（105550）。在人类细胞中，RNA病灶通过含重复序列的RNA的相分离形成，并可以被破坏RNA凝胶体外的试剂溶解。Jain和Vale（2017）得出结论，类似于蛋白质聚集疾病，他们的结果表明RNA的序列特异性凝胶化可能是神经系统疾病的一个促成因素。

▼ 诊断
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产前诊断

Harper和Sarfarazi（1985）指出，可以在产前诊断中进行预测性测试，而无需确定高危父母的状况。例如，如果受影响的胎儿祖父母已故，另一祖父母是基因型BB，且有风险的父母是与CC个体结婚的AB，则如果胎儿是BC，则胎儿不太可能遗传HD。如果胎儿是AC，则为50％。BC胎儿受到影响的可能性是重组的函数。布洛赫和海登（1987）指出，这种“无新闻”或“好消息”的选择有一些重要的后果。“没有消息”的结果使胎儿遗传了HD基因的风险从25％增加到50％左右。因此，获得此信息的人员可能需要长期支持。同样，将处于危险中的孩子的状态与处于危险中的父母的状态联系起来的含义可能比意识到的更为严重。

Quarrell等（1987）提示G8标记在HD排斥测试中的有用性。他们引用了来自世界各地的52个家庭的研究，表明在约5 cM的重组分数下，最高总lod得分为75.3。95％置信区间为2.4和6.5 cM，没有多位点异质性的证据。该标记物可用于症状前的预测性测试或妊娠中的排除测试，其中对父母的估计风险不变。在排除测试的情况下，家庭结构的要求不那么严格。在南威尔士，他们发现将近90％的夫妻具有排他测试所需的最小结构，而对于症状前的预测性测试，只有15％的夫妻具有理想的3代家庭结构，只有10％的夫妻有适当扩展的2代家庭。无论考虑哪种测试，G8单倍型的分布都存在相同的困难。只有大约三分之二的夫妇会提供信息。如果胎儿获得了患病祖父母的G8单倍型，则胎儿的风险与父母的风险相同，即50％。如果胎儿具有未受影响祖父母的G8单倍型，则胎儿的风险变为2.5％。如果尽管测试结果不利而无法终止妊娠，并且随后在第二代父母中发展了HD，则可以立即知道，由于后代的风险相同，因此HD也很可能在后代中发生（除了重组的可能性）。为了防止这种并发症，只有大约三分之二的夫妇会提供信息。如果胎儿获得了受影响祖父母的G8单倍型，则胎儿的风险与父母的风险相同，即50％。如果胎儿具有未受影响祖父母的G8单倍型，则胎儿的风险变为2.5％。如果尽管测试结果不利而无法终止妊娠，并且随后在第二代父母中发展了HD，则将立即知道HD也可能在后代中发生，因为它们的风险相同（除了重组的可能性）。为了防止这种并发症，只有大约三分之二的夫妇会提供信息。如果胎儿获得了受影响祖父母的G8单倍型，则胎儿的风险与父母的风险相同，即50％。如果胎儿具有未受影响祖父母的G8单倍型，则胎儿的风险变为2.5％。如果尽管测试结果不利而无法终止妊娠，并且随后在第二代父母中发展了HD，则可以立即知道，由于后代的风险相同，因此HD也很可能在后代中发生（除了重组的可能性）。为了防止这种并发症，如果胎儿具有未受影响祖父母的G8单倍型，则胎儿的风险变为2.5％。如果尽管测试结果不利而无法终止妊娠，并且随后在第二代父母中发展了HD，则可以立即知道，由于后代的风险相同，因此HD也很可能在后代中发生（除了重组的可能性）。为了防止这种并发症，如果胎儿具有未受影响祖父母的G8单倍型，则胎儿的风险变为2.5％。如果尽管测试结果不利而无法终止妊娠，并且随后在第二代父母中发展了HD，则将立即知道HD也可能在后代中发生，因为它们的风险相同（除了重组的可能性）。为了防止这种并发症，Quarrell等（1987）告诉夫妻，如果由于某种原因终止妊娠是不可接受的，那么排除测试将是不合适的。

Millan等（1989）指出不要获取过多信息以排除或包含胎儿HD诊断的重要性。在他们研究的一个家庭中，胎儿受到影响的可能性接近50％，这可以从胎儿的基因型，两个父母以及未受影响的概念祖父母中推导出来。父亲未受影响的外祖母的基因分型在一定程度上降低了妊娠期HD的风险（从47％降至42％）；但是，它冒着在父亲中诊断HD的风险，并且该信息对于遗传咨询确实是不必要的。有关HD的产前排斥测试的信息是提供给自1986年以来在格拉斯哥一家基因咨询诊所就诊的一系列未选夫妇的。如果结果表明胎儿携带HD基因的风险很高（几乎50％），则十对夫妇在此期间进行了13次产前检查，并表示有意停止妊娠。尽管鉴定出9名胎儿携带HD基因的风险接近50％，但仅终止了6例此类妊娠。在继续进行的3次高风险怀孕中，母亲都做出了“最后一小时”的决定，决定不进行计划中的怀孕前三个月的解雇。

布洛赫和海登（Bloch and Hayden，1990）反对对有亨廷顿病风险的儿童进行测试，并质疑脱氧核糖核酸测试在成人或儿童时期支持HD诊断的有用性。他们反对在收养案件中进行测试，因为这对孩子的养育和教育有负面影响，而且有必要坚持接受测试的个人的自治原则。只有在父母准备根据产前检查结果决定是否继续妊娠时，才在他们的实践中进行产前检查。让父母了解，产前检查类似于对未成年孩子的检查。在Bloch和Hayden的节目（1990）中，已进行了8次排除性产前检查，其中5次导致胎儿风险增加。在其中的4个中，父母决定终止妊娠。

在托尔米等人的经验（1995年），在接受HD产前排除测试的夫妇中，以前因遗传学指征而终止妊娠早先决定的决定常被推迟。

成人测试

Meissen等 报道了使用D4S10 RFLP进行预测测试的早期结果（1988）。MacDonald等（1989）遗传了5个高度信息化的多等位基因RFLPs在HD的症状前诊断中的价值。莫里斯等（1989）和Craufurd等（1989）概述了与HD的症状前预测测试程序有关的问题。

正电子发射断层扫描（PET扫描）显示了尾状核中葡萄糖的摄取减少，这可能是症状前期患病的有价值指示（Hayden等，1986）。葡萄糖的低代谢先于组织损失和尾状核萎缩。Mazziotta等（1987）在58位临床上无症状的高危人群，10例有症状的HD患者和27例对照中进行了PET研究，研究了脑葡萄糖代谢。他们发现，有风险的人群中有31％的人显示出尾状核的代谢异常，在质量上与患者的异常相同。考虑到每个高危受试者的年龄和患病父母的性别，他们对无症状组成员的个人风险估计值进行了平均，并估计该组中临床未表达的HD基因的可能性为33.9％-与发现的代谢异常百分比非常一致。

Wiggins等（1992年）根据对加拿大基因检测计划中135名参与者的观察，报告了HD预测检测的心理后果。根据测试结果将参与者分为3组：高危组（37人）；高危组（37人）。低危人群（58人）；风险不变的组（40人）。他们表明，预测性测试对收到结果表明遗传基因风险增加或减少的人的心理健康有益。美国亨廷顿氏病学会会长凯瑟琳·V ·海斯（ Catherine V. Hayes，1992年）在一篇附带的社论中，描述了成长为“高风险”人并进行基因检测的含义。

雷德（Read）（1993）评论说，与高清检测相关的问题类似于艾滋病检测。对HD进行测试需要进行家族研究的10年间，为临床遗传学家提供了制定适当程序的机会。为了确保症状前检查始终是自愿的，并且只有在充分知情的患者经过适当考虑之后，才进行大量的工作。坚决不鼓励对儿童进行测试。这些做法必须继续下去，这一点至关重要。

Kremer等（1994）报道了一项全球性研究，评估了CAG扩展作为诊断测试的敏感性和特异性。这项研究覆盖了来自43个民族和族裔的565个家庭，包括1,007名患者的症状和体征与HD诊断相符。其中995个的CAG重复序列扩展了，从36个重复序列增加到121个重复序列。灵敏度= 98.8％，95％置信限= 97.7-99.4。其中包括12例先前诊断为HD的患者，这些患者的CAG重复次数在正常范围内，这有助于敏感性估计。对这些患者的重新评估确定了11例具有非典型的HD临床特征。在1,595条控制染色体中的1,581条（占99.1％）中，CAG重复序列的数量在10到29之间。其余14条控制染色体具有30条或更多的重复序列，这些染色体中有2个具有37和39个重复序列的扩展。对113位患有其他神经精神疾病且HD经常混淆的受试者进行了特异性评估。在这些疾病中发现的重复数与正常人染色体上发现的数相似，并且与高清无重叠。特异性= 100％，95％CI = 95.5-100。研究证实，CAG扩展是全球高清的分子基础。

Decruyenaere等（1996）研究了HD预测测试对53位1年后患者的心理影响。作者发现，测试结果对生殖决策有一定影响，并且患者测试后自我力量的唯一最佳预测指标是患者测试前自我力量。他们得出结论，选择进行高清测试的人本身就是一个自我选择的群体，具有良好的自我力量和积极的应对策略。

Gellera等（1996）报道理想地应该进行一系列的3次PCR反应以排除亨廷顿病。他们审查了亨廷顿基因包含一个不稳定的聚谷氨酰胺编码（CAG）n重复序列的证据，该重复序列位于蛋白质的N端部分，该序列在第一个ATG密码子（613004.0001）下游的18个密码子处开始。不稳定（CAG）n重复序列紧邻中等多态性多脯氨酸编码（CCG）n重复序列的上游。Gellera等（1996）进一步指出，文献中的许多报告表明，在正常受试者中，（CAG）n多聚谷氨酰胺重复序列的范围为10到36，而在HD患者中，其范围为37至100（CCG）n多脯氨酸重复序列可能会有所不同在受影响的个体和正常个体中，其大小在7至12个重复之间。他们报道了2个家庭的HD染色体中CAA三核苷酸缺失的发生（核苷酸433-435），由于其在常规反义引物hd447中的位置，如果仅扩增（CAG）n通道，则会阻碍HD突变检测。因此，Gellera等（1996年）强调了使用一系列3种诊断性PCR反应的重要性：一个反应仅扩增（CAG）n通道，一个反应仅扩增（CCG）n通道，另一个扩增整个区域。

HD的第一个预测测试是基于对链接的多态性DNA标记的分析。准确性的局限性包括标记与突变之间的重组，系谱结构以及来自家庭成员的DNA样品的可用性。通过对HD突变的直接测试，Almqvist等（1997年）评估了测试人员要求通过链接方法获得的结果的准确性。对于6个这样的个体，测试之间存在显着差异：3个从降低的风险变为增加的风险，而另外3个则降低了风险。

Harper等（2000）回顾了英国在过去10年中的症状前检测数据。总共进行了2937项检测，其中2502项是基于特定突变检测的：93.1％的个体有50％的先前风险，其中58.3％女; 41.4％为异常或高风险，其中60岁或以上的受试者为29.4％。几乎所有测试都在国家卫生局的基因中心进行，并有明确的遗传咨询方案。

Lindblad（2001）讨论了当成年 HD风险为25％的成年子女希望接受测验，而成年风险为50％的父母拒绝进行测验时出现的一些道德问题。如果孩子的测试结果呈阳性，则还将披露其父母的遗传状况。无论在这种情况下选择哪种行动方式，都可能侵犯孩子或父母的道德正当利益（与产前检查有关的两难境地也会出现）。Lindblad（2001）得出结论，在这种情况下，应该根据链接原则从排除测试开始。她认为，通过这种方式，与直接突变分析相比，所造成的损害要小。

通过使用多变量支持向量机（Kloppel等人）分析来自25个有症状的高清基因携带者的扩散张量MRI数据（2008年）鉴定出胼胝体和put体前部结构性脑部变化的模式与对照明显不同。该模式可以将82％的扫描正确分类为突变载体或对照。此外，概率纤维跟踪检测到额叶皮层和尾状核之间连接的变化，其中很大一部分在控制自愿扫视中起作用。在症状前突变携带者中，自愿性扫视特别受损，并且是运动异常的早期临床体征。在14个携带者中，自愿扫视的损伤与连接额叶皮层和尾状体的纤维跟踪流线较少之间存在相关性，表明这些白质束具有选择性脆弱性。

Kloppel等（2009年）使用T1加权MRI扫描评估了96个有症状前突变携带者的全脑结构变化，其中临床表现的估计时间基于年龄和CAG重复长度。在5年内至少有33％机会出现HD体征的个体被正确分配给突变携带者组的时间为69％。该准确性低于Kloppel等人报道的准确性（2008年）使用扩散加权分析。但是，在Kloppel等人的研究中的准确性（2009）当先选择受疾病影响的区域（即尾状头）进行分析时，比率提高到83％。当5年内出现症状的可能性小于10％时，结果并不比偶然好。Kloppel等（2009年）指出，与Kloppel等人的研究中使用的扩散加权成像相比，T1加权MRI扫描更容易获得（2008）。

鉴别诊断

华纳等（1994）在一组368例精神病患者（包括精神分裂症，老年性痴呆和老年性痴呆）中搜索了亨廷顿病的可能漏诊病例。一名死于88岁的精神分裂症患者的CAG重复大小为36。一名68岁的患者死于阿尔茨海默氏病类型的老年性痴呆，其CAG重复大小为34。这两名患者均没有神经病理学或亨廷顿病的临床证据。

▼ 临床管理
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Peyser等（1995年）发现在73名亨廷顿病患者中，使用d-α-生育酚治疗无益处。但是，术后分析表明，该病早期对患者的神经系统症状可能具有有益的作用。

神经和干细胞移植是神经退行性疾病的一种潜在治疗方法，例如，将特定的定型成神经细胞（胎儿神经元）移植到成年大脑。受动物研究的鼓励，最初在南佛罗里达大学进行了人类胎儿纹状体组织移植治疗亨廷顿病的临床试验。在这个系列中，有1位患者在移植后18个月内死于与手术无关的原因。Freeman等（2000年）报告的验尸结果表明，源自人类胎儿纹状体组织的移植物在移植到亨廷顿病患者后至少18个月内可以存活，发育并且不受基础疾病过程的影响。纹状体突起和中间神经元的选择标记显示移植区明显被宿主酪氨酸羟化酶纤维支配。没有包括小胶质细胞和巨噬细胞在内的免疫排斥的组织学证据。值得注意的是，在移植的胎儿组织中未发现突变的亨廷顿蛋白的神经元蛋白聚集体，这是高清神经病理学的典型特征。

Friedlander（2003）讨论了神经退行性疾病中的凋亡和胱天蛋白酶。介导细胞死亡的机制激活可能参与神经系统疾病的事实使这些途径成为有吸引力的治疗靶标。他们指出，针对神经退行性疾病（亨廷顿病和ALS）的凋亡抑制剂（米诺环素）的临床试验正在进行中（Fink等，1999；Chen等，2000）。

已经显示出多种生长因子诱导细胞增殖和神经发生。这是柯蒂斯等人提出的（2003年），如果可以通过使用外源性生长因子或增加神经祖细胞形成，神经迁移和神经成熟速率的药物在药理上增强内源性神经替代的潜力，那么细胞损失的速率可能会减慢，并观察到临床改善。

Ravikumar等（2003年）表明，在细胞模型中，GLUT1过表达的保护作用与亨廷顿外显子1聚集减少有关。当以升高的葡萄糖浓度（8 g / l）培养细胞时，观察到突变的亨廷顿蛋白的聚集减少和清除增加。8 g / l的2-脱氧葡萄糖（2DOG）模仿了这些作用，但8 g / l的3-O-甲基葡萄糖却没有，这表明生化介质可能是6磷酸葡萄糖。升高的葡萄糖（8 g / l）和2DOG对突变型亨廷顿蛋白的清除率增加与MTOR（FRAP1 ; 601231），S6K1（608938）和AKT的自噬增加和磷酸化降低有关。Ravikumar等（2003年）结论认为升高的细胞内葡萄糖/ 6-磷酸葡萄糖水平可通过增加mTOR和可能的AKT的自噬来降低突变型亨廷顿蛋白的毒性。

动物和人类研究均表明，胚胎神经元或干细胞的移植为神经退行性疾病（如帕金森氏病（168600），亨廷顿病和阿尔茨海默氏病）提供了潜在的治疗策略。Curtis等（2003）研究了在成年人类大脑中尾核附近的室管膜下层是否发生神经再生，以响应高清的尾状核的神经变性。使用细胞周期标志物增殖细胞核抗原（PCNA; 176740），神经元标志物β-III-微管蛋白和神经胶质细胞标志物胶质原纤维酸性蛋白（GFAP; 137780）检查死后对照和HD人脑组织）。他们观察到与对照组相比，室管膜下层和HD细胞的细胞增殖明显增加。在HD组中，HD基因中细胞增殖程度随病理学严重程度和CAG重复次数的增加而增加。最重要的是，显示PCNA +细胞可共表达β-III-微管蛋白或GFAP，这表明在患病人脑的室管膜下层中神经元和神经胶质细胞的生成。该结果提供了在患病的成年人脑中增加的祖细胞增殖和神经发生的证据，并进一步表明了人脑的再生潜力。

Ravikumar等（2004年）提出的数据为诱导自噬治疗HD的潜力提供了原理证明。他们表明，哺乳动物雷帕霉素靶标（MTOR; 601231）被隔离在细胞模型，转基因小鼠和人脑中的聚谷氨酰胺聚集物中。这种螯合削弱了mTOR的激酶活性并诱导自噬，这是突变亨廷顿蛋白片段的关键清除途径。这样可以防止聚谷氨酰胺的毒性。

程等（2013年）报道了miR196a（608632）对细胞，转基因小鼠模型和人类诱导的多能干细胞的HD 的有益作用，这些干细胞来自1个具有HD的个体（HD-iPSC）。在体外结果中，突变型HTT（613004在人类胚胎肾细胞和小鼠神经母细胞瘤细胞的高清模型中观察到伴随miR196a过表达的病理聚集体。在体内模型中，过表达miR196a的HD转基因小鼠显示出大脑中突变型HTT的抑制作用，并且还表现出神经病理学进展的改善，例如核，核内和神经纤维聚集体减少以及后期行为表型。最重要的是，当HD-iPSC分化为神经元阶段时，miR196a还降低了HTT表达和病理性聚集。程等（2013）推测，HD中miR196a的机制可能是通过改变体内的泛素-蛋白酶体系统，神经胶质，CREB蛋白途径和几种神经元调节途径。

Tabrizi等（2019）报道了一项针对46例早期亨廷顿病成人的，旨在抑制HTT mRNA的反义寡核苷酸的随机，双盲，多剂量多次1-2a试验的结果。患者每4周以3：1的比例随机分配鞘内注射，共4剂。没有严重的不良事件，在脑脊液中观察到突变的亨廷顿蛋白剂量依赖性降低。

Li等（2019）假设与自噬小体蛋白微管相关蛋白1A / 1B轻链3（LC3）（MAP1LC3A; 601242）和致病突变亨廷顿蛋白（mHTT）相互作用的化合物可能针对后者进行自噬清除。Li等（2019）使用基于小分子微阵列的筛选来鉴定4种与LC3和mHTT相互作用但与野生型HTT蛋白不相互作用的化合物。这些化合物中的一些将mHTT靶向自噬体，以等位基因选择性方式降低mHTT水平，并在亨廷顿病的苍蝇和小鼠模型中挽救了细胞和体内与疾病相关的表型。Li等（2019）进一步表明，这些化合物与mHTT的膨胀聚谷氨酰胺拉伸和相互作用也可降低突变体共济失调蛋白3的水平（ATXN3; 607047），另一个致病蛋白具有延长的聚谷氨酰胺道。Li等（2019）得出的结论是，他们的研究提出了可降低mHTT和可能具有其他聚谷氨酰胺扩展作用的其他致病蛋白的化合物，证明了使用自吞噬体束缚化合物降低致病蛋白水平的概念。

▼ 人口遗传学
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亨廷顿病的发病率为每10万人中有4至7例。Reed and Chandler（1958）估计密歇根州下部半岛公认的亨廷顿舞蹈病的发生频率约为4.12 x 10（-5），杂合子的总发生频率约为1.01 x 10（-4）。赖特等（1981年）估计，南卡罗来纳州黑人的最低HD患病率为每10万人0.97，大约是该州白人的五分之一。临床特征似乎相同。在非洲，黑人的患病率甚至更低。南卡罗来纳州黑人的患病率较高，可能是由于白色混合物和南卡罗来纳州黑人的寿命比非洲黑人更长。Walker等（1981）估计在南威尔士的患病率为7.61 / 10万。杂合子的频率估计为5,000分之一。辛普森（Simpson）和约翰斯顿（Johnston）（1989）发现苏格兰格兰屏地区的亨廷顿病患病率异常高。他们的发病率为每100000例9.94。从98个家系中确定了46个个体。

新突变可能很少见。Bundey（1983）得出结论说，说不到0.1％的患者发生了亨廷顿舞蹈病的新突变是不正确的。我相信证据表明真实指趾接近10％。因此，我认为，没有已知患病亲属的出现，不应阻止神经科医师诊断出表现出该病特征性临床特征的患者为亨廷顿舞蹈病。她的结论特别基于对适应性的估计以及用于估计新突变病例比例的Haldane公式。但是，Mastromauro等（1989）没有发现证据表明受高清影响的人与未受影响的同胞或马萨诸塞州的一般人群的健康状况存在差异。

帕洛（Palo）等人（1987年）估计芬兰的HD发病率为每百万例5例，而在大多数西方国家中，HD的发病率为每百万例30至70例。最低频率出现在南非黑人（0.6），日本（3.8）和北美黑人（15）中。芬兰的发现与几乎所有源自单一来源的病例都是一致的，并说明了创始人的影响，该国的许多其他疾病也证明了这一影响。例如，北京大学（261600）已在只有5个病例的所有时间中，而aspartylglycosaminuria（208400）已在490万人口中的近200个生活案例中被发现。芬兰是上述声明的例外部分，是奥兰群岛，那里的人类住区流行频率很高，但这是一个例外，证明了这一规律：几个世纪以来，这些岛屿一直与其他人口（包括英国人）接触。

Quarrell等（1988年）提出的数据表明，1973年至1987年期间，北威尔士州和南威尔士州有HD危险的出生人数一直在稳步下降（1988年）确定在美国，HD的总死亡率为每年每百万人口2.27。特定年龄的死亡率在60岁左右达到峰值（1988）从他们的经验表明，自杀的风险可能已经被夸大了。

Stine和Smith（1990）研究了突变，迁移，随机漂移和选择对与HD，斑驳卟啉症（176200）和类脂蛋白沉着症（247100）相关的基因频率变化的影响）在南非的南非荷兰语人口中。通过将分析仅限于始祖家族的家系后代，有可能将迁徙和新突变排除为主要变化来源。高估了随机漂移可能产生的影响的计算表明，漂移并不能说明变化。因此，这些变化一定是由自然选择引起的，并且估计了每个性状的选择系数。HD基因显示的选择系数的值为0.34，表明选择性的缺点而不是其他一些研究表明的优点。

在芬兰，Ikonen等人（1992年）报告了通过RFLP单倍型分析与所有芬兰HD家族谱系研究相结合的进一步研究。他们发现，有很高比例（28％）的家庭有外国祖先。此外，大多数芬兰祖先都遵循旧的邮政路线，被本地化到该国的边境地区或贸易中心。观察到的由D4S10和D4S43位点标记形成的高风险单倍型在不同地理位置的HD家族中平均分布。Ikonen等（1992）的结论是，HD基因可能是通过外国移民几次到达芬兰的。

根据对亨廷顿病流行病学的回顾，Harper（1992）预测，未来的分子研究将显示在HD基因座上发生了1种以上的突变。发现极少数的突变，可能是一个常见的突变，可以解释欧洲起源人群中大多数高清病例。任何主要的突变都可能起源于非常古老的历史，可能要追溯到几千年前。不会发现北欧是这种主要突变的起源地。表型与特定突变的相关性很差。

梁等（1992年）指出，在1984-1991年期间，香港华人的HD患病率为3.7 /百万。他们将患者的祖先主要追溯到沿海省份，并提出中国高清起源于欧洲。他们发现男性占多数：63位男性至26位女性。他们对香港华人人口的原籍省没有发表任何评论。

Almqvist等（1994年）为23个不同的HD家庭构建了单倍型，这是瑞典亨廷顿病登记册中233个已知HD家庭的10％。观察到十种不同的单倍型。HD基因中2个多态性标记的分析表明，瑞典至少有3个HD突变起源。其中一种单倍型占家庭的89％，表明有一个祖先的血统。

Rubinsztein等（1994）通过键入来自5个不同人群和10个不同灵长类动物的CAG等位基因，研究了HD的进化。通过计算机模拟，他们发现人类等位基因已从较短的灵长类祖先开始扩增，并表现出不寻常的不对称长度分布。他们认为，HD进化的关键因素是对较长等位基因的简单的长度依赖性突变偏倚，他们预测，在没有干扰的情况下，三核苷酸重复序列的扩增将继续并加速，从而导致HD发病率不断增加。增田等（1995）结果表明，日本HD患者中CAG重复序列的大小范围为37至95次重复，而正常对照组为7至29次。西方的HD染色体与（CCG）7重复序列紧密相关，而与CAG重复序列紧邻3个引物，而日本的HD染色体却与（CCG）10重复序列之间存在强烈的连锁不平衡。在日本，高清的发生率不到西方国家的十分之一。有人认为低频反映了西欧血统，并通过移民遗传到日本。有关CAG重复序列和CCG重复序列的关联的单倍体发现表明，在日本病例中具有创始效应的单独起源。

莫里森等（1995）在北爱尔兰几乎完全确定了高清，那里有150万人口，1991年的流行率为6.4 / 100,000。杂合子频率的估计值介于10和11 x 10（-5）之间。直接和间接突变率分别为0.32 x 10（-6）和1.05 x 10（-6）。遗传适应度在受影响的高清人群中有所增加，但在高危人群中却有所下降。HD的生育力并未降低，但似乎高危人群积极限制了他们的家庭规模。造成这种情况的因素包括，除其他外，人们担心发展高清和家庭遗传咨询。

Scrimgeour等（1995年）描述了一个来自喀土穆的40岁苏丹男子的明显典型的HD病例，其中HD基因显示51个CAG重复。怀疑他的母亲和已故的16岁儿子也受到了影响。

Silber等（1998年）描述了亨廷顿病，其在5个不同种族的南非黑人家庭中证实了HD基因的扩增。

Falush等（2001年）描述了一种新的渐进性遗传疾病流行病学分析方法，该方法通过测量突变流来量化疾病在人群中的进展速度。他们将该方法应用于高清。该疾病在具有42个或更多CAG三核苷酸序列重复的个体中是100％渗透性的。疾病等位基因流量的测量提供了整个人群中流量的最小估计值，并暗示每一代HD的新突变率是当前已知病例的10％或更多（95％置信度限制6-14％）。对流量模式的分析表明，对于重复长度小于44的系统性不确定性得到确定。对于具有40个重复的个体，确定性下降至小于50％，对于具有36到38个重复的个体，确定性降至5％以下。Falush等（2001）指出，临床医生不应该认为HD在已知谱系之外是罕见的，或者大多数病例的发病年龄都在50岁以下。

Almqvist等人在不列颠哥伦比亚省的亨廷顿舞蹈病研究中，根据转介来测试CAG扩展（2001年）发现141位受试者的CAG至少增加了36位，其中近四分之一没有HD家族史。广泛的图表审查显示，有11名患者的父母双方（都活到老年都具有可靠的信息），因此可能代表HD的新突变。这表明新的突变率比以前报道的高3至4倍。研究结果还表明，HD的年发病率为6.9 /百万，这比之前鉴定HD突变之前进行的发病研究高2倍。他们确定了5名具有HD临床表现但没有CAG扩展（即基因拷贝）的人。

Garcia-Planells等（2005）分析了西班牙东部巴伦西亚地区83个家庭的115名HD患者的HD突变的遗传史。他们鉴定了一种单倍型H1（基于标记rs1313770的等位基因A，CCG三联体的等位基因7和rs82334的等位基因A ），该单体型在48个已知相位的突变染色体中的47个和使用PHASE构建的166个染色体中的120个中被发现程序。通过构建扩展的单倍型，Garcia-Planells等（2005年）确定与H1相关的CAG扩展起源于4,700到10,000年前。他们还观察到了与祖先单倍型H1的不同扩展单倍型相关的不同地理区域的不均匀分布，这表明发生了本地创始人效应。

在一项基于人群的研究中，涵盖了葡萄牙所有地区的1,772条染色体，Costa等人（2006年）发现，最常见的HTT等位基因是17个CAG重复序列（37.9％），中级2类等位基因（27至35个重复序列）占总人口的3.0％，并且有2个扩展等位基因（36和40个重复序列，占0.11％）。 ）。没有证据表明地理集群。在140个葡萄牙HD家族中，有3种不同的创始单倍型与7、9或10-CCG重复序列相关，表明HD突变的起源不同。带有7-CCG重复序列的单倍型是最常见的。

Warby等（2009年）在65名欧洲HD病人中，我们确定了一个单倍群A，单倍群A，它包含4p号染色体HTT区中的22个SNP，这些SNP与HD疾病染色体显着相关（大于35个CAG重复），但在对照组中却没有。该数据在203例HD患者的复制队列中得到证实。相同的SNP与疾病染色体显着相关，但有些则不相关，这是对创始人效应的争论。此外，具有27到35个增加的CAG重复的染色体也与单倍群A相关。具有单倍型亚群的单倍体A1包含10个SNP的染色体携带CAG扩增的可能性是6.5倍。在中国，日本和尼日利亚的普通人群中不存在具有CAG扩张风险的特定单倍型A变异体，这些国家的HD患病率远低于欧洲。Warby等（2009年）指出，特定SNP等位基因与CAG扩展之间的强关联可能会通过使用等位基因特异性基因沉默为个性化治疗提供机会。

在回应Warby等人的报告时（2009年），Falush（2009年）提出了人群中HD CAG重复长度分布的进化模型，并指出，创建者事件可以解释CAG重复长度的分布和不同单倍型的疾病发生率。所检查的每个单倍型均涉及重复序列扩增至由HD研究者归类为正常序列的长度（少于28个重复序列）。结果基于这样的假设：HD CAG重复序列是向上的（长度增加多于减少），并且取决于长度（较长的重复比短重复更频繁地突变），并且自然选择了较长的疾病等位基因。Falush（2009）反对在HD染色体的进化中起作用的顺式元件。在答复中，沃比等人（2009年）发现Falush（2009年）提出的建模的某些方面存在缺陷，并断言顺式元素确实在HD基因座的CAG重复序列的不稳定性中起作用。

▼ 历史
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1872年，俄亥俄州波默罗伊市的乔治·亨廷顿（George Huntington）撰写了一种舞蹈病的遗传形式，据我所知，这种舞蹈病几乎只存在于长岛的东端。奥斯勒（1893）关于这种疾病的文章如下：“自亨廷顿（原文如此）以来，已经过去了二十年，在一篇附有关于小舞蹈病的日常文章的后记中，用3或4个段落最形象地描绘了慢性和遗传性的特征。他，他的父亲和祖父在长岛观察到的形式。” 与许多其他情况一样，奥斯勒（Osler）关于它们的著作也引起了人们对该疾病的普遍关注。他在一个脚注中说：“几年前，我试图获得有关亨廷顿一家描述的原始家庭的信息，但是他们的医生说，由于对这个问题极为敏感，因此无法看到患者。” Vessie（1932）追溯了Huntington（1872）研究的家庭的起源。在英格兰萨福克的2个兄弟的12代中，大约有1,000例后代。Caro和Haines（1975）提出了关于英国亨廷顿基因精确起源的通常解释的不确定性（Critchley，1973 ; Maltsberger，1961 ; Vessie，1932 ）。

杜巴赫（Durbach）和海顿（Hayden）（1993）根据未出版的消息来源和他的几个后代的来信，发表了乔治·亨廷顿的个人资料。他们的介绍提供了他作为全科医生的角色的见解，正如其中一位人物所表明的那样，他的字面意思是“马与马车医生”，还表明了他的素描，狩猎和钓鱼爱好。

范德·威登（Van der Weiden，1989）给出了乔治·亨廷顿（George Huntington，1850-1916）和美国解剖学家乔治·萨姆纳·亨廷顿（George Sumner Huntington，1861-1927）的传记，并指出两人的传记数据一再被混淆。

亨廷顿病是人类基因组计划造成的经典伦理困境，即我们知道如何诊断与如何做之间的差距越来越大。韦克斯勒（Wexler，1992）将这种困境称为提尔西亚斯情结。盲人提尔西亚斯面对俄狄浦斯，陷入了两难境地：“智慧得不到好处，智慧才是悲哀”（摘自国王俄狄浦斯，索菲克勒斯）。韦克斯勒（Wexler，1992）提出了以下问题：“您是否想知道死亡的方式和时间，特别是如果您无权改变结果时？是否应该免费提供这些知识？一个人如何选择学习这一重要信息？一个人如何应付答案？”

根据Parrish和Nelson（1993）的列表，HD是先前未知的基本生化缺陷的第21种遗传疾病，其中基因通过位置克隆被分离。他们回顾了发现基因的方法，并列出了21种疾病中每种方法所用的方法。

▼ 动物模型
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Goldberg等（1996年）生产了转基因小鼠，其中包含具有44个CAG重复序列的全长人类HD cDNA。到1年时，这些小鼠没有行为异常。1只动物在6个月时的形态学分析和2只动物在9个月时的形态学分析均未发现变化。尽管mRNA的表达水平很高，但在任何这些转基因小鼠中都没有HD基因产物的证据。体外转染研究表明，在cDNA构建体中包含120 bp的5个引物非翻译区，并且在核苷酸2349处存在移码突变，阻止了HD cDNA的表达。Goldberg等（1996）结论认为HD的发病机制不是通过DNA-蛋白质相互作用来介导的，并且存在具有扩大的CAG重复的RNA转录本不足以引起疾病。相反，CAG的翻译对于HD的发病机制至关重要。与人类情况相反，这些小鼠中的CAG重复在97个中子中非常稳定。这表明其他基因组序列可能在影响重复不稳定性中起关键作用。

Mangiarini等（1996）生成了人类HD基因的5个引物端的转基因小鼠，包括启动子序列和携带（CAG）n约130个残基的扩展的外显子1。在3个小鼠品系中，转基因在mRNA和蛋白质水平均普遍表达。转基因小鼠表现出具有HD的许多特征的进行性神经学表型，包括盘状运动，非自愿定型运动，震颤和癫痫发作以及非运动障碍成分。

Mangiarini等（1997年）检查了转基因小鼠的CAG重复行为的HD突变。他们指出，三核苷酸重复在遗传和体发生过程中是不稳定的。在强直性肌营养不良症中发现了类似的代际和体细胞不稳定性研究（DM1; 160900）CTG在转基因小鼠中重复。在这两个重复序列的研究中，重复序列的变异性都很高，尽管不稳定性（就重复序列长度的增加而言）很小，仅显示了几个重复序列的波动。重复序列的体细胞不稳定性随小鼠的年龄而增加，并出现在不同的组织中（可能与特定组织或细胞中转基因的表达水平有关）。在转基因重复序列中都观察到了扩增和缺失，男性遗传时有扩增的趋势，女性遗传时有收缩的趋势。

Davies等（1997）观察到，人类HD基因外显子1携带（CAG）115至（CAG）156重复扩增的转基因小鼠在发展出神经表型之前，发育出明显的神经核内包涵体，其中包含亨廷顿蛋白和泛素蛋白。这些内含物在转基因小鼠中的出现，随后在神经元核内发生特征性的形态变化，与在HD患者的活检材料中观察到的核异常极为相似。相关的观察是由Scherzinger等人进行的（1997），他将HD基因的外显子1与扩展的CAG重复序列一起用于在大肠杆菌中生产谷胱甘肽S-转移酶（GST）-HD融合蛋白。重组蛋白通过亲和层析纯化。GST-HD51融合蛋白在病理范围内发生扩展（51个谷氨酰胺）的GST-HD51融合蛋白的定点蛋白水解导致形成具有原纤维或带状形态的高分子量蛋白聚集体。这些细丝不是通过较短的融合蛋白（20或30个谷氨酰胺）的蛋白水解产生的，与阿尔茨海默氏病中的瘙痒病病毒和β-淀粉样蛋白原纤维相似，也类似于通过电子显微镜在神经元核内包涵体中检测到的细丝。 HD突变的转基因小鼠。

Ordway等（1997）将146个单元的CAG重复序列引入小鼠次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶基因（Hprt; 308000）。突变小鼠表达了一种Hprt蛋白，该蛋白含有一个长的聚谷氨酰胺重复序列。这些小鼠的表型类似于人类翻译的CAG重复障碍。包含重复序列的小鼠表现出迟发性神经表型，该表型发展为过早死亡和神经元核内包涵体。作者得出的结论是，CAG重复序列不必位于经典的重复序列疾病基因之一内即可具有神经毒性作用。

贝茨等（1997）回顾了亨廷顿病的转基因模型。

尽管HD mRNA和蛋白质产物显示出广泛的分布，但进行性神经变性在位置上是选择性的，在纹状体，大脑皮层，丘脑，丘脑下和海马中具有局部神经元丢失和神经胶质增生。雷迪等（1998年）在转基因小鼠中创建了一个实验动物模型，该模型显示了具有16、48或89个CAG重复序列的全长人类HD cDNA的广泛表达。仅具有48或89个CAG重复的小鼠表现出进行性行为和运动功能障碍，伴有纹状体，大脑皮层，丘脑和海马体的神经元丢失和神经胶质增生。

Sathasivam等（1999年）在临床表型发作之前扩展了他们对特定大脑区域中聚谷氨酰胺包涵体的观察，并在非神经元组织中寻找了聚谷氨酰胺包涵体。在转基因小鼠中，在多种有丝分裂后细胞的中枢神经系统外发现了内含物。这与包含物形成的浓度依赖性成核和聚集模型一致，表明该过程不需要脑特异性因子。对骨骼肌内含物形成的时间和进程的详细分析表明，非CNS组织中内含物的形成对于体内监测所选药物在体外预防聚谷氨酰胺聚集的能力方面可能是有用的，

席林等（1999年）产生的转基因小鼠表达编码带有82、44或18个谷氨酰胺的亨廷顿蛋白N末端片段（171个氨基酸）的cDNA。带有82个谷氨酰胺重复序列（N171-82Q）的N171亨廷顿蛋白稳态水平相对较低的小鼠在过早死亡之前就出现了行为异常，包括失去协调性，震颤，运动减退和步态异常。在表现出这些异常的小鼠中，在多个神经元群体中发现了弥漫性核标记，核内包涵体和神经聚集体，它们均与亨廷顿蛋白N末端（17个氨基酸）的抗体发生免疫反应。在表达N171-18Q的小鼠中未观察到这些行为或病理表型。

Shelbourne等（1999年）在内源性小鼠Hdh基因中引入了类似HD的突变（延伸了72-80个CAG重复序列）。对体内突变的分析显示，种系不稳定性显着水平，证据表明具有扩增，收缩和起源性别效应。在没有急性神经变性的情况下，表达全长突变蛋白的小鼠表现出异常的社交行为。鉴于精神疾病的变化（包括易怒和攻击性）是HD患者的常见发现，因此这些发现被认为与HD的某些临床特征可能是由严重神经元细胞死亡之前的病理过程引起的这一假设相一致。这意味着有效治疗HD可能需要了解和改善这些功能异常的过程，

广泛表达的突变高清基因介导缓慢发展的纹状体神经毒性的机制尚不清楚。谷氨酸受体介导的兴奋性毒性被认为有助于HD发病。汉森等（1999年）结果表明，表达具有增强的CAG重复数的人类HD基因外显子1的转基因HD小鼠受到了强烈的保护，免受急性纹状体兴奋性毒性损害。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体激动剂喹啉酸的纹状体内输注在野生型小鼠中引起大量纹状体神经元死亡，但在转基因HD同窝幼仔中未造成损害。转基因HD小鼠的显着神经保护作用发生在它们没有因突变HD基因引起的任何神经系统症状的阶段。在这一阶段，尽管纹状体体积减少了17％，但未处理的转基因小鼠中纹状体神经元和星形胶质细胞的数量没有变化。汉森等（1999年） 提出突变HD基因外显子1的存在诱导纹状体神经元的深刻变化，使这些细胞对过量的NMDA受体活化具有抵抗力。

霍奇森等（1999年）生产的酵母人工染色体转基因小鼠以与亨廷顿病相同的发育和组织特异性方式表达正常和突变的亨廷顿蛋白。突变小鼠表现出早期的电生理异常，表明在观察到核包涵体或神经变性之前存在细胞质功能障碍。到12个月大时，小鼠的外侧纹状体中段棘突神经元发生选择性变性，这与N端亨廷顿蛋白片段向核的移位有关。在没有大的或微的聚集体的情况下可能会出现神经退行性变，这清楚地表明聚集体对于神经元死亡的引发不是必需的。这些小鼠证明，最初的神经元细胞质毒性后伴随着亨廷顿蛋白的裂解，

Van Dellen等（2000）研究了环境对Mangiarini等人开发的小鼠模型中亨廷顿病进展的影响（1996）。他们发现，HD小鼠从小就接触刺激性丰富的环境，有助于防止脑容量的流失并延缓运动障碍的发作。将三十只雄性HD小鼠随机分为正常或刺激环境。正常环境是一个大型的标准笼子，需要常规护理，其中包括正常的进食和铺垫，而富于环境的人群的笼子中还包含纸板，纸张和塑料物品，从4周开始每两天更换一次。每周通过将每只小鼠放在水平的木棒悬挂末端来测试运动协调性。失败被定义为持续下降或无法转身。在22周测试结束时，只有1只来自环境富裕组的小鼠未能通过此测试，而标准环境中的所有小鼠到此为止都已失败。HD小鼠的另一个疾病早期征兆是当被尾巴短暂悬吊时，后爪会卡住。在环境丰富的环境下，小鼠的这种症状明显延迟。此外，与未富集环境中的HD小鼠相比，富集环境中的HD小鼠的颅脑体积更大。

惠勒等（2000）研究了突变的huntingtin基因产物在Hdh-Q92和Hdh-Q111敲入小鼠中的分布，这些小鼠分别携带有92和111个谷氨酰胺的等位基因。作者观察到主要存在于中棘神经元中的全长蛋白质版本的核定位，以及随后形成的N末端内含物和不溶性聚集物。这些变化表明谷氨酰胺长度依赖性和具有野生型蛋白募集的显性遗传，向作者提出了2种替代病原体方案：谷氨酰胺束的作用可能是通过改变与关键细胞成分的相互作用，或消耗某种形式的必需的亨廷顿蛋白来发挥作用。中度棘状纹状体神经元的功能与生存。

为了解由人类谷胱甘肽蛋白中的聚谷氨酰胺重复扩增介导的基因表达变化，Luthi-Carter等（2000年）使用寡核苷酸DNA阵列在R6 / 2小鼠（一种转基因HD模型）中描绘了大约6,000个纹状体mRNA。他们发现测试的mRNA的水平降低了不到2％。然而，在症状的早期和晚期（6和12周龄），神经递质，钙和类维生素A信号通路的一些编码成分。在另一只HD小鼠模型（N171-82Q）中也看到了类似的基因表达变化。作者得出结论，突变亨廷顿蛋白直接或间接降低了一组独特的基因表达，这些基因参与了对纹状体神经元功能至关重要的信号传导途径。

Li等（2000）报道在表达HD重复的突变小鼠中，N末端亨廷顿蛋白片段的产生和聚集优先发生在受HD影响的神经元及其过程和轴突末端。突变亨廷顿蛋白的N末端片段形成聚集体，并在培养的纹状体神经元中引起神经变性。N端突变型亨廷顿蛋白还与突触小泡结合，并在体外抑制其谷氨酸的摄取。Li等（2000）提出在受HD影响的纹状体神经元中，尤其是在其神经元过程和轴突末梢中，N末端huntingtin毒性片段的特殊加工和积累可能有助于HD的选择性神经病理学。

表达人类亨廷顿病的一部分致病形式的转基因高清模型小鼠出现行为表型，提示多巴胺能神经传递功能障碍。Bibb等（2000年）表明，有症状的小鼠纹状体中的多巴胺信号传导严重不足。这些发现包括选择性降低总多巴胺和cAMP调节的磷蛋白DARPP32的总含量（604399），以及中度多刺神经元的其他多巴胺调节的磷蛋白标记。HD小鼠还在多巴胺调节的离子通道和D1多巴胺（126449）/ DARPP32信号级联反应中显示缺陷。这些症状前的缺陷可能有助于HD病理。

Hilditch-Maguire等（2000年）与野生型胚胎干细胞比较，在Hdh（ex4 / 5）/ Hdh（ex4 / 5）敲除中调查了19类细胞器，以识别可能受亨廷顿缺乏症影响的任何细胞器。尽管大多数没有差异，但6类的显着变化表明，亨廷顿蛋白的功能对于正常的核细胞（核仁，转录因子斑点）和核周膜（线粒体，内质网，高尔基体和再循环内体）细胞器以及对细胞核的正确调节至关重要。铁途径。此外，去铁胺甲磺酸盐的上调暗示亨廷顿蛋白是铁反应蛋白。然而，过量的亨廷顿蛋白产生类似于缺乏表型的异常细胞器，表明亨廷顿蛋白水平对蛋白质正常途径的重要性。作者提出了该蛋白质在RNA生物发生，转移，

Trettel等（2000年）比较了从野生型和Hdh（Q111）敲入小鼠胚胎建立的纹状体细胞系。以表位可及性为特征的全长亨廷顿蛋白的替代版本位于与RNA生物发生和膜转移有关的不同组核细胞和核周细胞器中。但是，突变体STHdh（Q111）细胞也表现出全长突变蛋白的其他形式，并且显示出显性的表型，而不反映由亨廷顿蛋白缺乏或过量引起的表型。这些表型反映了突变蛋白对纹状体细胞稳态的破坏，提示了与其正常活性不同的其他机制。作者假设特定的应激途径，包括升高的p53，内质网应激反应和缺氧，可能是HD的病理生理过程。

表达N端突变型亨廷顿蛋白的转基因小鼠显示出核内亨廷顿蛋白积累并发展为进行性神经症状。抑制半胱天冬酶-1（147678）可以延长这些HD小鼠的生存期。Li等（2000）报道核内亨廷顿蛋白在培养细胞中诱导半胱天冬酶-3的激活（600636）和线粒体中细胞色素c的释放。结果，表达核内亨廷顿蛋白的细胞发生凋亡。核内亨廷顿蛋白增加半胱天冬酶-1的表达，这可能反过来激活半胱天冬酶-3并触发凋亡。作者提出，核内亨廷顿蛋白诱导的半胱天冬酶-1水平升高可能与HD相关的细胞死亡有关。

肯尼迪和谢尔伯恩（Kennedy and Shelbourne（2000））通过量化源自精确的HD遗传小鼠模型的组织中单个突变等位基因的CAG重复大小，发现该突变在纹状体组织中变得非常不稳定。随年龄增长而发生的偏向于变化的变化会增加，因此，一些来自旧高清小鼠的纹状体细胞中的突变大小增加了两倍。作者假设这种重复不稳定的模式以及随之而来的聚谷氨酰胺负荷的增加可能会导致HD选择性神经元细胞死亡的模式，并且这种扩张可能是由于非复制机制所致。

Leavitt等（2001）证明突变的人huntingtin在不表达内源性Htt的转基因小鼠的睾丸中导致凋亡细胞死亡。鼠野生型Htt水平的升高完全抑制了突变型Htt的这种促凋亡作用，提供了野生型Htt可以降低体内突变型Htt毒性的第一个证据。

Lin等（2001）使用基因靶向产生在Hdh基因中具有150个CAG重复的小鼠。此类小鼠表现出与HD一致的迟发行为和神经解剖异常，包括运动任务缺陷，步态异常，反应性神经胶质增生和纹状体中主要的神经元核内包裹物的形成。内含物表现出增加的神经胶质原纤维酸性蛋白免疫反应性，向作者暗示这些小鼠的神经元损伤与HD早期相似。

Kovtun和McMurray（2001）追踪了Mangiarini等人在雄性转基因小鼠中CAG长度的遗传变化（1996）。在生殖细胞中，扩增仅限于减数分裂后的单倍体细胞，因此在减数分裂期间不涉及有丝分裂复制或同源染色体或姐妹染色单体之间的重组。Kovtun和McMurray（2001）提出了一种模型，其中生殖细胞的扩增通过间隙修复产生，并依赖于含有MSH2的复合物（609309）。当包含CAG三核苷酸重复序列的DNA环被密封到DNA链中时，在缺口填充合成过程中发生扩增。在附睾的精子中观察到重复大小向扩张的转变，表明扩张是雄性生殖细胞中减数分裂后的事件，发生在精子成熟到成熟的精子的后期。膨胀的体细胞变化是年龄依赖性的，开始于11周龄，并在动物的整个生命周期中持续。在缺少Msh2的情况下，废除了30周时年龄依赖性的体细胞组织扩张，这表明Msh2参与了体细胞扩张突变。MSH2的缺失也完全消除了转基因细胞中的种系扩增和年龄依赖性的体细胞扩增。

Jana等（2001）使用小鼠神经2a细胞系来表达截短的N末端亨廷顿蛋白，其具有不同的聚谷氨酰胺长度，以及转基因为HD外显子1的小鼠，以证明泛素-蛋白酶体途径与HD的发病机制有关。蛋白酶体20S核心催化组分（176843）在细胞和转基因小鼠模型中都重新分布到聚谷氨酰胺聚集体上。蛋白酶体抑制剂显着提高了具有60个谷氨酰胺重复序列的N末端亨廷顿蛋白引起的聚集体形成速率，但对具有150个谷氨酰胺重复序列的N末端亨廷顿蛋白引起的聚集体形成的影响很小。正常和聚谷氨酰胺扩展的N端亨廷顿蛋白都被蛋白酶体降解，但降解速率与重复长度成反比。蛋白酶体组分从总细胞环境向聚集体的转移，以及用更长的聚谷氨酰胺降解N端亨廷顿蛋白的速度相对较慢，降低了蛋白酶体降解其他关键靶蛋白（如p53）的可用性。602234）和半胱天冬酶-3-like蛋白酶。作者得出结论，蛋白酶体功能受损可能在聚谷氨酰胺蛋白诱导的细胞死亡中起重要作用。

彼得森等（2001年）我们检查了表达人HD基因外显子1携带CAG重复扩增的转基因小鼠的纹状体神经元的出生后分离培养。虽然野生型和突变的同窝幼仔来源的培养物之间的细胞死亡没有差异，但是突变的纹状体神经元在一次暴露于神经毒性浓度的多巴胺后表现出升高的细胞死亡。暴露于多巴胺的突变神经元还表现出溶酶体相关的反应，包括自噬颗粒和电子致密溶酶体的诱导。自噬/溶酶体区室与活神经元和泛素中的高水平氧自由基共定位。

Sathasivam等（2001年）观察到不可能从R6 / 2转基因小鼠建立成纤维细胞系（Mangiarini等，1996）。）在12周龄时，尽管这可以在6周和9周时轻松实现。在第12周时从小鼠衍生的培养物含有高频率的畸形细胞，包括具有异常核形态，高频率的微核和大液泡的细胞。所有这些特征也都出现在来自青少年HD患者的生产线中。发现源自R6 / 2小鼠和HD患者的成纤维细胞系具有较高的多个中心体频率，这些中心体可以解释所有观察到的表型，包括有丝分裂指数降低，非整倍性频率较高以及中体的持久性。与在神经元细胞中发现的结果相反，作者无法在小鼠或人成纤维细胞系中检测到较大的不溶性聚谷氨酰胺聚集体。

为了阐明转谷氨酰胺酶2（TGM2; 190196）在高清中的作用，Mastroberardino等人（2002年）产生了转基因高清小鼠模型（R6 / 1），对于TGM2（Tgm2-/-）也无效。比较不同小鼠品系中的转谷氨酰胺酶活性，发现Tgm2是大脑中主要的转谷氨酰胺酶活性。Tgm2的缺失导致HD小鼠的普遍体重减轻和脑部重量减轻。Tgm2消融还导致总体细胞死亡大幅度减少，并增加了神经元核内包裹体的数量，这表明Tgm2交联并不直接参与包裹体的组装。此外，研究结果表明对神经元聚集体具有保护作用。Tgm2-/-HD小鼠在运动行为和存活率方面显示出显着改善。结果表明，TGM2在高清神经元细胞死亡的调节中发挥作用。

Muchowski等（2002年）研究了亨廷顿病神经元主要病理特征的潜在机制：由亨廷顿蛋白组成的去污剂不溶性泛素化包涵体的存在。他们分析了啤酒酵母模型中亨廷顿外显子1（HtEx1）N端含N端片段聚集的药物或基因突变破坏微管细胞骨架的影响。用破坏微管的药物处理酵母导致在模拟处理的细胞中观察不到少于2％的包涵体，并阻止了大的近核包涵体的形成。在HtEx1以完全可溶于洗涤剂的非聚集形式存在的条件下，微管的破裂也揭示了HtEx1的强力谷氨酰胺长度依赖性毒性。

为了评估亨廷顿蛋白受到限制时突变蛋白的后果，Auerbach等人（2001年）研究人员研究了3株复合杂合小鼠系，其中两个HD基因拷贝均被改变，导致正常人多聚谷氨酰胺长度（Q20）和/或与疾病相关的区段扩展（Q111）的亨廷顿水平大大降低。3条系中每条的所有存活小鼠从出生开始就很小，并且具有可变的运动异常。磁共振显微成像和组织学评估显示，大约50％的Q20 / Q111和Q20 / null小鼠的脑室增大，显示出发育缺陷并不会随着年龄的增长而恶化。仅Q20 / Q111小鼠表现出快速进行性运动障碍，该疾病在没有纹状体病理的情况下始于3到4个月大，发展为四肢，尾巴麻痹和运动功能减退，并导致过早死亡，通常是12个月年龄。作者得出的结论是，大大降低的亨廷顿蛋白水平不能支持小鼠的正常发育，从而导致小鼠体型减小，运动异常和心室容积可变增加。在这种致敏的背景下，突变亨廷顿蛋白引起快速的神经系统疾病，这与HD致病过程不同。作者假设在HD患者中治疗性消除亨廷顿蛋白会导致意想不到的神经和发育方面的副作用。

惠勒等（2002年）报道了老年Hdh（Q111）敲入小鼠的迟发性神经变性和步态缺陷。作者利用早期的核积累表型作为替代标记，表明全长突变蛋白启动的疾病过程通过突变片段的共表达得以加速。因此，在已经受损的神经元中积累不溶性产物可能会加剧发病机理。相比之下，正常亨廷顿蛋白或突变型半胱天冬酶-1不能改变早期疾病事件的发生时间，这2种蛋白在其他HD模型中显示可减少内含物和谷氨酰胺毒性。

支持转录失调可能有助于Yu等人的观点（2002）研究了含有多谷氨酰胺或富含谷氨酰胺的转录因子TBP（600075），CBP和SP1（在高清小鼠模型中）。尽管存在大量的核内包裹体，但所有3种转录因子均分散在细胞核中。在高清和野生型小鼠大脑之间，这些转录因子的核染色没有差异。蛋白质印迹表明，这些转录因子未捕获在亨廷顿蛋白夹杂物中。作者认为，基因表达的改变可能是由于可溶性突变亨廷顿蛋白与核转录因子的相互作用所致，而不是核包裹体耗尽了转录因子。

Luthi-Carter等（2002）研究了R6 / 2 HD小鼠大脑多个区域的基因表达。他们报告说，尽管与野生型小鼠相比，有几个基因表现出差异表达，但没有区域特异性，在骨骼肌中也可以看到类似的基因表达变化。在比较带有全长Atrophin-1（DRPLA; 607462）或部分亨廷顿蛋白的转基因小鼠与野生型时，Luthi-Carter等（2002年）报道指出，至少在小脑中，这两种模型之间的基因表达改变存在相当大的重叠。作者得出的结论是，聚谷氨酰胺诱导的变化可能与它们的蛋白质环境无关。但是，在一项比较带有截短或全长突变亨廷顿蛋白转录本的小鼠的研究中，Chan等人（2002）报道全长突变体转录本对基因表达的影响比截短的蛋白质要少，这表明蛋白质的背景确实可以发挥作用。Sipione等（2002年）将他们的研究局限于培养具有不同长度的突变亨廷顿蛋白转录本的大鼠纹状体细胞，并报道了参与细胞信号传导，转录，脂质代谢和囊泡转移的基因之间的表达差异。

Fossale等（2002年）通过芯片和定量RT-PCR分析比较了Hdh（Q111）小鼠和野生型小鼠纹状体RNA的基因表达模式。作者观察到与Rrs1杂交的突变体特异性增加（参见Tsuno 等人，2000年），该编码最早在3周龄时就编码核糖体蛋白。对人类同源物的研究表明，与对照死后大脑相比，HD中的Rrs1 mRNA升高。

Helmlinger等（2002年）表明，R6转基因小鼠在视网膜中表达突变型亨廷顿蛋白，导致严重的视力缺陷和视网膜营养不良。在R7E小鼠中已经描述了相当的早期和进行性视网膜变性和功能障碍，R7E小鼠是过表达人SCA7基因（ATXN1; 607640）的转基因小鼠。这些异常使人联想到发生光感受器细胞丢失的其他视网膜变性表型（特别是rd7 / rd7小鼠）。Helmlinger等（2002）建议在R6和R7E小鼠视网膜中NRL（162080）途径和感光细胞的命运可能会改变。

通过检查来自小鼠的大脑，该小鼠在Htt基因中表达了150个CAG重复序列，Zhou等人（2003）发现证据表明毒性Htt片段的积累与蛋白酶体活性的年龄依赖性降低有关，并因抑制蛋白酶体活性而加剧。

惠勒等（2003）测试了遗传背景是否缺乏Msh2（609309）将消除Hdh（Q111）小鼠中CAG阵列的不稳定行为。对Hdh（Q111 / +）：Msh2（+ / +）和Hdh（Q111 / +）：Msh2（-/-）后代的分析表明，尽管遗传不稳定性涉及Msh2依赖性和非依赖性机制，但缺少Msh2就足够了取消渐进性HD CAG重复纹状体扩张。Msh2的缺乏还消除了具有体细胞扩张的谷氨酰胺束的纹状体突变亨廷顿蛋白，并导致核突变体蛋白积聚延迟了约5个月，但并未改变这种早期表型的纹状体特异性。作者得出结论，体细胞HD CAG不稳定性似乎是纹状体选择性疾病过程的结果，该过程通过突变亨廷顿蛋白中的谷氨酰胺束的扩展而加快了早期疾病表型的时间。

Gines等（2003年）发现，由脑源性神经营养因子（BDNF；113505）和磷酸CRE结合蛋白（CREB；123810）检测到的Hdh（Q111）小鼠纹状体中cAMP响应元件（CRE）介导的信号传导减少。编队。此外，Hdh（Q111）纹状体中的cAMP水平从早期（10周）开始下降，HD死后脑和淋巴母细胞中的cAMP显着下降。培养的STHdh（Q111）纹状体细胞中CRE信号的减少与胞质CREB结合蛋白有关（600140）表示cAMP合成减少。突变细胞表现出线粒体呼吸链损伤，其表现为ATP和ATP / ADP比率降低，MTT转化受损以及对3-硝基丙酸的敏感性增强。作者提出，ATP合成受损和cAMP水平降低可能会通过降低CRE调控的基因转录并改变神经元细胞存活所必需的能量依赖过程来放大早期的HD疾病级联。

在果蝇中，Gunawardena等人（2003）表明，亨廷顿蛋白表达的减少引起轴突转移缺陷，表明该蛋白在轴突转移中的正常作用。带有扩展的polyQ重复序列的致病性亨廷顿蛋白的细胞质表达导致可溶性运动蛋白的滴定和轴突转移缺陷，而核表达则诱导神经元凋亡。Gunawardena等（2003）提出，致病性polyQ蛋白通过两种非互斥机制引起神经变性：一种涉及轴突转移的破坏，另一种涉及核的积累和凋亡。

慢等（2003）建立了一个HD的YAC小鼠模型，其整个人类HD基因包含128个CAG重复序列，命名为YAC128。该菌株产生运动异常和年龄相关性脑萎缩，包括与纹状体神经元丢失有关的皮质和纹状体萎缩。YAC128小鼠表现出最初的过度活跃，其次是运动功能障碍的发作，最后是运动功能减退。YAC128小鼠的运动功能障碍与纹状体神经元丢失高度相关，为行为改变提供了结构相关性。慢等（2003）定义了YAC128小鼠中高清相关变化的自然历史，证明了行为和神经病理学变化发生后亨廷顿蛋白包涵体的存在。

沼泽等（2003）回顾了亨廷顿病的果蝇模型。

Lievens等（2005）靶向果蝇神经胶质细胞亚群中单独表达的Htt含polyQ结构域或延伸的polyQ肽，其中仅检测到蝇状谷氨酸转运蛋白Eaat1（SLC1A3; 600111）。这导致核内含物的形成，Eaat1转录的进行性降低，成年寿命缩短，但没有明显的神经胶质细胞死亡。Eaat1的脑表达通常由EGFR（131550）-Ras（190020）-ERK1（601795）维持）信号通路，表明polyQ可以通过拮抗该通路起作用。polyQ肽的存在通过组成性活性Egfr消除了Eaat1的上调，并有效抑制了蝇胶质细胞中Egfr介导的Erk活化。长polyQ还限制了活化Egfr对果蝇眼发育的影响。Lievens等（2005年）得出结论，polyQ在该途径的上游步骤中起作用，位于EGFR和ERK激活之间，并且EGFR信号传导的破坏和随之产生的神经胶质细胞功能障碍可能在HD和其他polyQ疾病的发病机理中发挥直接作用。

冯·霍斯滕（Von Horsten）等（2003）产生了HD的转基因大鼠模型，其在自然大鼠亨廷顿启动子的控制下携带具有51个CAG重复的截短的亨廷顿cDNA片段。这些大鼠表现出成年发作的神经系统表型，具有减少的焦虑，认知障碍和缓慢进行性运动功能障碍以及脑中神经元核内含物形式的典型组织病理学改变。与高清患者一样，MRI显示纹状体缩小，PET扫描显示脑葡萄糖代谢降低。

Li等（2003）报道，包含亨廷顿蛋白聚集体的HD小鼠脑中的轴突末梢通常比正常的轴突末梢具有更少的突触囊泡。亚细胞分级分离和电子显微镜显示突变亨廷顿蛋白与亨廷顿相关蛋白1（HAP1；600947）在高清小鼠的大脑轴突末端。与野生型亨廷顿蛋白相比，突变亨廷顿蛋白与突触小泡的结合更紧密，并且减少了HD小鼠大脑中HAP1与突触小泡的结合。具有轴突聚集体的高清转基因小鼠的脑切片显示谷氨酸释放显着减少，表明突触小泡的神经递质释放受到损害。作者认为，亨廷顿基因突变可能与突触小泡异常相关，可能损害突触功能。

席林等（2004年）融合了从Atrophin-1（DRPLA; 607462）衍生的核定位信号（NLS ）到N171-82Q构建体的N末端。鉴定出的两系小鼠以可比较的水平表达NLS-N171-82Q，并且表现出与先前描述的HD-N171-82Q小鼠相同的表型。Western印迹和免疫组织化学分析显示，NLS-N171-82Q片段积聚在核区室，而不是细胞质区室。作者认为，核过程的破坏可能是由表达Htt突变N端片段而产生的小鼠模型中显示的许多疾病表型的原因。

通过在3种果蝇人类神经退行性疾病模型中比较先前报道的遗传修饰因子，Ghosh和Feany（2004）证实蛋白质折叠，组蛋白乙酰化和凋亡是神经毒性的常见特征。确定了两个新的遗传修饰剂，ATXN2的果蝇同源物（601517）和CGI7231。证实了许多但并非全部的视网膜修饰剂也能修饰有丝分裂后神经元的细胞毒性。

在HD（+/-）/ Msh2（+ / +）和HD（+/-）/ Msh2（-/-）小鼠中，Kovtun等人（2004年）表明，在胚胎发育早期的体细胞复制过程中，较长的CAG重复序列缩短了。复制过程中出现了缺失，它不依赖于Msh2的存在，并且主要限于早期发育。相反，扩增依赖于链断裂修复，需要存在Msh2，并在以后的发育中发生。Kovtun等（2004）假设早期发育中的缺失可能有助于保护基因组并防止亲代遗传过程中疾病范围重复的扩大。

糖尿病在HD患者和HD的转基因小鼠模型如R6 / 2小鼠中经常发展。Bjorkqvist等（2005）报道R6 / 2小鼠（在第12周，对应于末期HD）具有高血糖和低胰岛素血症，并且在静脉葡萄糖耐量试验中未能释放胰岛素。在体外，基础和葡萄糖刺激的胰岛素分泌明显减少。随着时间的流逝，胰岛核亨廷顿蛋白的夹杂物急剧增加，主要出现在β细胞中，β细胞质量和胰腺胰岛素含量分别为野生型小鼠的35％和16％。R6 / 2胰岛中通常不存在正常复制细胞，而未检测到异常细胞死亡。胞吐作用实际上在β细胞中消失了，而在α细胞中则没有。Bjorkqvist等（2005）得出结论，R6 / 2小鼠的糖尿病是由β细胞质量不足和胞吐作用破坏共同引起的。

Van Raamsdonk等（2005）产生了缺乏野生型Htt（YAC128-/-）但表达与野生型Htt的YAC128小鼠（YAC128 + / +）相同量的突变体Htt的YAC128小鼠。在运动协调性的轮转试验中，YAC128-/-小鼠的表现比YAC128 + / +小鼠差，并且在2个月时与YAC128 + / +小鼠相比免疫活性低下。野生型Htt降低对纹状体体积，神经元计数或DARPP32均无显着影响（604399）表达，但纹状体神经元萎缩程度有明显恶化。YAC128 + / +小鼠的睾丸显示出萎缩和变性，在缺乏野生型Htt的情况下明显恶化。与野生型小鼠相比，YAC128 + / +小鼠还表现出雄性特异性的生存缺陷，野生型Htt的丧失加剧了这一缺陷。总体而言，野生型Htt的丧失会影响YAC128小鼠的运动功能障碍，运动亢进，睾丸变性和寿命受损。

慢等（2005）报道了“ shortstop”小鼠的意外发展，该小鼠表达了具有117个氨基酸的人类亨廷顿蛋白短片段（仅HD基因的外显子1和2），并具有扩展的120残基的polyQ重复序列。小鼠显示出频繁发作和广泛分布的亨廷顿蛋白包涵物的早期发作，但是没有神经元功能障碍或神经元变性的临床证据。与表达全长亨廷顿蛋白并显示出对NMDA诱导的兴奋毒性神经元死亡增强毒性的YAC128小鼠相反，游击手小鼠显示出对兴奋性毒性的相对保护。慢等（2005年）得出结论，亨廷顿蛋白包涵体不是致病性的，亨廷顿病的神经退行性变是通过全长突变蛋白的兴奋毒性机制介导的。

为了剖析核仁和核外突变体Htt对疾病的发生和发展的影响，Benn等人（2005）产生了一系列转基因小鼠品系，其中核定位或核输出信号序列被放置在携带144个谷氨酰胺的Htt外显子1蛋白的N-末端。外显子1突变蛋白作为寡聚体或聚集复合体的一部分存在于细胞核中。增加细胞核中突变型转蛋白的浓度足以并显着加速了行为表型的发生和发展。此外，核外显子1突变蛋白足以诱导细胞质神经变性和转录失调。本恩等（2005年） 进一步表明，胞质突变外显子1 Htt（如果存在）也有助于疾病进展。

Van Raamsdonk等（2005年）在HD的YAC128小鼠模型中证实了纹状体和皮质的选择性变性。在12个月时，YAC128小鼠的纹状体，苍白球和大脑皮层显示出明显的萎缩，海马和小脑相对较少。同样，YAC128小鼠的纹状体和皮质中存在该年龄的神经元丢失，但在海马中未检测到。Htt的突变表达水平在整个大脑中相似，因此无法解释选择性神经元变性。但是，对Htt突变体的核检测最早发生在纹状体中，程度最大。与YAC128小鼠相反，HD的R6 / 1小鼠模型（表达突变体Htt的外显子1）在10个月大时表现出非选择性，广泛的萎缩以及突变体Htt的非选择性核检测。

在HD的2种小鼠模型中，Chiang等人（2007年）发现由于尿素循环活动的缺陷导致血氨和瓜氨酸水平升高。肝样品显示出低水平的Htt聚集体。低蛋白饮食导致神经功能改善，提示尿素循环缺陷可能有助于HD的发展。进一步的研究表明，这种缺乏是由于抑制Cebpa（116897）所致，Cebpa 是对尿素循环酶（如精氨酸琥珀酸裂合酶）（ASL：608310）转录重要的因子。发现突变体Htt干扰了Cebpa与其辅因子相互作用的能力。突变体Htt还将Cebpa募集到聚集体中并抑制了基因表达。

杨等（2008年）报道了他们在恒河猴中表达亨廷顿病转基因模型方面的进展，该恒河猴表达了聚谷氨酰胺扩展的HTT。在高清转基因猴子的大脑中观察到高清的标志性特征，包括核内含物和神经纤维聚集体。另外，转基因猴子显示出HD的重要临床特征，包括肌张力障碍和舞蹈病。

在具有突变人HTT的HD的果蝇模型中，Mugat等人（2008）发现表达的参与（EN1; 131290），一种转录激活因子，能够通过激活内源性野生型htt的转录来阻止polyQ-HTT的聚集。野生型人类HTT和果蝇野生型htt的N末端片段能够挽救由polyQ-HTT诱导的表型，证实了人类和果蝇HTT具有生物学特性。野生型果蝇htt和突变体polyQ-HTT之间的比例对于相应表型的发作如聚集和眼睛毒性很重要。野生型HTT N末端部分的保护作用表明HD可能被认为是显性阴性疾病，而不是仅显性疾病。

Quintanilla等（2008）发现表达突变型亨廷顿蛋白的小鼠纹状体细胞对野生型细胞内钙超载比野生型更敏感，这主要是由于线粒体受损导致钙处理失控。突变细胞还显示出降低的Pparg表达和转录活性。Pparg的药理激活或Pparg的过表达显着改善了线粒体对细胞内钙挑战的反应，恢复了线粒体膜电位和钙转运，并减少了细胞内活性氧。Pparg的激活还增加了突变体纹状体细胞中的线粒体质量。

Crittenden等（2010年）表明，CalDAG-GEFI（RASGRP2; 605577）在小鼠亨廷顿病模型的纹状体中被严重下调，而在HD个体中被下调。在HD的R6 / 2转基因小鼠模型中，具有最大突变体Htt的纹状体神经元的CalDAG-GEFI含量最低。在HD的脑片外植体模型中，CalDAG-GEFI表达的敲除可挽救纹状体神经元，使其免受转染多谷氨酰胺扩增的Htt外显子1所致的病理影响。减轻了HTT引起的变性。

Faideau等（2010）开发了一种新型小鼠模型，其中突变亨廷顿蛋白在纹状体星形胶质细胞中选择性表达。表达突变蛋白的星形胶质细胞发展出反应性星形胶质细胞的渐进表型，其特征在于谷氨酸转运蛋白GLAST（SLC1A3; 600111）和GLI1（SLC1A2; 600300）的表达显着降低，并且谷氨酸吸收。这些作用与神经元功能障碍有关，如DARPP32（PPP1R1B; 604399）和NR2B（GRIN2B; 138252）的表达降低所证明。对来自高清对象的大脑样本的并行研究显示了早期胶质纤维酸性蛋白（GFAP; 137780）在0级HD病例的纹状体星形胶质细胞中的表达。从0级到4级，星形胶质沉着症的形态变化随疾病的严重性增加而增加，在壳状核中更为突出。GFAP和突变型Htt的联合免疫荧光显示所有级别的HD严重程度均存在共定位。与实验小鼠的发现一致，HD受试者的纹状体SLC1A2表达有明显的等级依赖性降低。Faideau等（2010年）表明，星形胶质细胞中突变型Htt的存在在疾病过程的早期改变了神经胶质谷氨酸的转运能力，并可能促进了HD发病。

Pouladi等（2010）研究了胰岛素样生长因子1（IGF1; 147440）介导HTT对体重的影响。在表达不同水平的全长野生型Htt（YAC18小鼠），全长突变型Htt（YAC128和BACHD小鼠）和截短的突变型Htt（速停小鼠）的转基因小鼠品系中检查了IGF1表达。Htt通过调节IGF1途径影响体重。在表达人HTT的转基因YAC小鼠中，血浆IGF1水平与体重和HTT水平相关。Htt对IGF1表达的影响与CAG大小无关。在表达截短的N末端Htt片段（短终止）的转基因YAC小鼠中未观察到对体重的影响，表明全长Htt是调节IGF1表达所必需的。用17-β-雌二醇（17B-ED）进行治疗可降低哺乳动物体内循环IGF1的水平。用17B-ED而非安慰剂治疗YAC128，降低血浆IGF1水平并将YAC128动物的体重降低至野生型水平。全长Htt的水平也影响了大脑纹状体组织中IGF1的表达。

山中等（2010）使用来自R6 / 2 HD小鼠的大脑进行了多种转录因子DNA结合改变的综合分析，该小鼠表达突变亨廷顿蛋白（Nhtt）的N端片段。作者观察到Brn2（600494）的DNA结合减少，Brn2 是下丘脑神经分泌神经元的分化和功能所涉及的POU域转录因子。Brn2通过两种途径丧失其功能，即被突变体Nhtt螯合并降低下丘脑神经肽的转录和表达，从而导致下丘脑神经肽的表达减少。相反，Brn1（602480）并未被突变体Nhtt隔离，但在下丘脑中的R6 / 2脑中被上调。山中等（2010年） 结论认为，Brn2的功能抑制以及Brn1引起的区域特异性缺乏补偿，可能通过突变Nhtt介导下丘脑细胞功能障碍。

Jacobsen等（2010）开发了高清转基因绵羊模型。在人启动子的控制下，微注射含有73个聚谷氨酰胺重复序列的全长人HTT cDNA，导致6个转基因创建者，其拷贝数不同。对1位创始人的后代（分别在1和7个月大时）进行的分析表明，全长人HTT蛋白在CNS和非CNS组织中均能稳定表达。免疫组织化学分析显示了尾状核和壳状核的组织，并揭示了7个月大时中型多刺神经元标记DARPP-32的表达降低。

Yan等人使用CRISPR / Cas9和体细胞核转移技术（2018）产生了可传递种系HD的敲入（KI）猪模型，该模型内源表达全长突变亨廷顿蛋白。HD KI猪在4个月大之前没有出现明显的症状。此后，KI猪的体重比野生型少，而老式HD KI猪经常表现出皱纹和皮肤松弛。KI猪表现出行走异常，行为异常，呼吸困难或呼吸规律不规则。一些KI猪在5至10个月大时死亡，可能是由于呼吸衰竭。KI猪还表现出奔跑困难并且容易受到运动压力的影响。通过分析不同代猪的CAG重复序列，作者表明CAG重复序列在KI猪中不稳定。HD KI猪的脑大小减小，皮层变薄，侧脑室增大，纹状体变小。616999）阳性细胞和神经胶质细胞数量增加最多。总体而言，HD KI猪脑中的严重神经退行性变与HD人类脑中的模式相似。

治疗策略

Ona等（1999）研究了在Mangiarini等人开发的小鼠模型中半胱天冬酶-1（147678）的抑制对亨廷顿病进展的影响（1996），他们将其称为R6 / 2小鼠。Ona等（1999年）用特征明确的转基因小鼠品系（在大脑中表达半胱天冬酶-1的显性负突变）对R6 / 2小鼠进行了杂交（NSE M17Z）。神经元特异性烯醇化酶启动子将突变型半胱天冬酶-1的表达靶向中枢神经系统内的神经元和神经胶质。R6 / 2和R6 / 2-NSE M17Z小鼠正常发育，直到约7周龄时才与野生型同窝仔动物区分开。此后，双突变小鼠在轮转运动功能测试中表现更好，并且起病较晚且恶化进展较慢。突变亨廷顿蛋白水平的定量原位杂交显示，R6 / 2和双重突变小鼠之间没有差异。双突变小鼠还表现出比R6 / 2小鼠更少的体重减轻。成熟的IL1-β（147720）水平是半胱天冬酶-1激活的敏感和特定指标。R6 / 2小鼠中成熟的IL1-β水平升高至野生型对照的268％。在R6 / 2-NSE M17Z小鼠中，这种增加被明显抑制。人类患者大脑中的IL1-β水平也显示出明显的增加，达到正常对照组的213％。M17Z表达所赋予的保护作用表示疾病持续时间增加了55％，寿命延长了20％。为了排除菌株相关的表观遗传效应介导的保护作用，Ona等人（1999年）用半胱天冬酶抑制剂治疗7周大的R6 / 2小鼠，方法是连续脑室内输注4周。如此处理的小鼠在轮状动物上表现更好，并且比用媒介物药物治疗的对照小鼠寿命长25％。R6 / 2-NSE M17Z小鼠延迟了神经包涵体和神经递质受体变化以及症状发作的出现。作者建议半胱天冬酶-1抑制剂可能适用于人类亨廷顿病。

Kazemi-Esfarjani和Benzer（2000）使用果蝇模型对亨廷顿病和其他聚谷氨酰胺疾病进行了筛选，以筛选可改变由聚谷氨酰胺在眼中表达引起的变性的遗传因素。在7,000个P元素插入中，他们分离了几种抑制菌株，其中2个导致发现抑制基因。一个预测产物是HDJ1，它与人热激蛋白40（DNAJB2; 604139）同源。第二个TPR2与人四三肽重复蛋白2（601964）同源。这些分子中的每一个均包含与伴侣相关的J结构域。在转基因果蝇中证实了对聚谷氨酰胺毒性的抑制。

数据表明分子伴侣可以调节聚谷氨酰胺的发病机理。为了阐明聚谷氨酰胺毒性的基础以及分子伴侣抑制神经变性的机制，Chan等人（2000）研究了马查多-约瑟夫病（109150）和HD的转基因果蝇疾病模型。他们证明了HSP70（参见140559）和人HSP40的果蝇同源物Hdj1（参见604139）显示了对聚谷氨酰胺蛋白的底物特异性以及协同抑制神经毒性的作用，并改变了突变体聚谷氨酰胺蛋白的溶解性。

山本等（2000年）通过使用四环素反应系统创建了HD的条件模型。表达突变的亨廷顿蛋白片段（Hd基因的外显子1具有94个重复的聚谷氨酰胺扩展）的小鼠表现出神经元包涵体，特征性神经病理学和进行性运动功能障碍。在有症状的小鼠中表达的阻断导致内含物的消失和行为表型的改善。山本等（2000）因此证明突变蛋白的连续涌入是维持包涵体和症状所必需的，从而增加了HD可逆的可能性。Orr和Zoghbi（2000）根据这些结论讨论了潜在的治疗策略。

格尔德霉素是与热休克蛋白Hsp90结合的苯醌安沙霉素（参见140571）（Stebbins等，1997），并激活哺乳动物细胞中的热激反应。Sittler等（2001）显示用纳摩尔浓度的格尔德霉素处理哺乳动物细胞可诱导Hsp40（见604572），Hsp70（见140550）和Hsp90 的表达，并以剂量​​依赖的方式抑制HD外显子1蛋白的聚集。通过在单独的HD细胞培养模型中Hsp70和Hsp40的过表达获得类似的结果。作者认为，这可能为开发针对HD和相关谷氨酰胺重复性疾病的新型药物疗法提供基础。

关于转谷氨酰胺酶可能通过亨廷顿蛋白交联对亨廷顿病发病机制至关重要的假说，Karpuj等（2002）使用了转谷氨酰胺酶（190195）竞争性抑制剂胱胺对表达亨廷顿基因外显子1的转基因小鼠具有扩​​展的聚谷氨酰胺重复序列。腹膜内给予的胱胺进入大脑，从而抑制转谷氨酰胺酶活性。当出现异常运动后开始治疗时，胱胺可延长生存期，减少相关的震颤和异常运动，并减轻体重。治疗不影响神经元核内含物的出现或频率。出乎意料的是，胱胺治疗增加了对果蝇DNAJ中的聚谷氨酰胺毒性具有神经保护作用的2个基因中的1个的转录（DNAJB2; 604139）。

卡赞采夫等（2002）开发并测试了抑制多肽，其结合突变的亨廷顿蛋白并干扰哺乳动物细胞培养中的聚集过程。在果蝇模型中，最有效的抑制剂可抑制成人致死率和感光神经元变性。感光细胞神经元中聚集体的出现与病理的发生密切相关，抑制多肽的表达延迟并限制了聚集体和受保护的感光神经元的出现。卡赞采夫等（2002年）得出结论，针对导致聚集体形成的蛋白质相互作用可能对亨廷顿病治疗剂的设计和开发有益。

Dunah等（2002）报道亨廷顿蛋白与转录激活因子SP1（189906）和辅助激活因子TAFII130（TAF4；601796）相互作用。SP1和TAFII130在野生型和HD转基因小鼠培养的纹状体细胞中的共表达逆转了由突变亨廷顿蛋白引起的多巴胺D2受体基因的转录抑制作用，并保护了神经元免受亨廷顿蛋白诱导的细胞毒性作用。此外，可溶性突变体亨廷顿蛋白抑制症状前和受影响的HD患者的死后脑组织中SP1与DNA的结合。

牛磺去氧胆酸（TUDCA）是一种亲水性胆汁酸，通常在人体内以非常低的水平内源性产生。Keene等（2001）发现TUDCA在HD的体内硝基丙酸大鼠模型中预防了纹状体变性并改善了运动和认知缺陷。但是，HD的转基因小鼠模型是由遗传而不是化学改变产生的，涉及慢性病理生理与急性病理生理，因此可以更准确地反映HD的真实病理生理。Keene等（2002年）检验了TUDCA在含有Htt外显子1的三核苷酸CAG扩增（约150个重复）的HD转基因小鼠模型中的作用。小鼠表现出严重的神经病理生理学和相关的神经退行性变，伴有感觉运动缺陷，通常在约14周后死亡年龄。作者发现，TUDCA治疗可显着减少纹状体细胞凋亡和变性。此外，细胞内的内含物明显减少，经TUDCA处理的小鼠表现出改善的运动能力和感觉运动能力。Keene等（2002年）建议，TUDCA可能为HD患者提供一种新颖有效的治疗方法。

支持转录失调可能导致HD的分子发病机理的观点，在多谷氨酰胺病的果蝇模型中，施用HDAC抑制剂可以挽救致死性和光感受器神经变性（Steffan等，2001）。为了进一步探索HDAC抑制剂的治疗潜力，Hockly等人（2003年）在R6 / 2 HD小鼠模型中使用强效HDAC抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA）进行了试验。他们发现，该抑制剂穿过血脑屏障并增强了大脑中的组蛋白乙酰化。与环糊精复合时，可在饮用水中口服。SAHA极大地改善了小鼠模型中的运动障碍，从而清楚地证明了这类化合物作为HD治疗剂的追求。

永井等（2000）从组合肽噬菌体展示文库中鉴定了聚谷氨酰胺结合肽-1（QBP1）。永井等（2003年）表明串联重复的抑制剂肽QBP1（QBP1）2，在果蝇polyQ疾病模型的复眼中显着抑制了polyQ聚集和polyQ诱导的神经变性。此外，（QBP1）2表达挽救了在神经系统中表达扩展polyQ蛋白的果蝇的过早死亡，从而将中位寿命从5.5天增加到52天。作者认为，QBP1可以通过改变扩展的polyQ片段的毒性构象，或者通过简单地与扩展的polyQ片段竞争与其他扩展的polyQ蛋白的结合，来预防体内polyQ诱导的神经变性。

Ghosh和Feany（2004）确定了具有组蛋白脱乙酰基酶抑制活性的烟酰胺，可以有效抑制多谷氨酰胺的毒性。

伴侣水平的操作已显示在酿酒酵母，秀丽隐杆线虫，黑线虫和亨廷顿病和其他聚谷氨酰胺（polyQ）疾病的细胞培养模型中抑制聚集和/或拯救细胞死亡。Hay等（2004）显示Hdj1（DNAJB2; 604139），Hdj2（DNAJA1; 602837），Hsp70（HSPA1A; 140550），α-SGT（SGTA; 603419）逐渐减少），而β-SGT脑水平可能在HD的R6 / 2小鼠模型中促进了疾病的发病。尽管主要位于核外，但发现Hdj1，Hdj2，Hsc70，α-SGT和β-SGT与核共定位，但与核外聚集体共定位。Hdj1和α-SGTmRNA水平没有变化，表明蛋白质水平的下降可能是由于它们螯合聚集体或蛋白质更新增加的结果。R6 / 2小鼠中普遍存在的Hsp70过表达（与Hsp70转基因杂交），将聚集体形成延迟了1周，对聚集体的去污剂溶解度没有影响，也没有改变神经表型的进程。

阮等人（2004年）用线粒体复合体II毒素3-硝基丙酸（3-NP）处理来自HdhQ7（野生型）和HdhQ111（突变）小鼠敲入胚胎的永生纹状体细胞。与野生型细胞相比，3-NP处理在突变型纹状体细胞中引起更大的细胞死亡。相反，由鱼藤酮（一种复杂的I抑制剂）诱导的细胞死亡程度在两种细胞系中相似。尽管在3-NP处理的野生型纹状体细胞中存在凋亡的证据，但在3-NP处理的突变型细胞中却没有。与野生型细胞相比，3-NP处理在突变型纹状体细胞中导致更大的线粒体膜电位损失。线粒体通透性过渡孔（PTP）抑制剂Cyclosporine A和线粒体钙单向转运蛋白抑制剂钌红，两者都挽救了突变的纹状体细胞，使其免于3-NP诱导的细胞死亡，并阻止了线粒体膜电位的丧失。作者得出结论，突变体Htt特别增加细胞对线粒体复合物II抑制的脆弱性，并且可能将复合物II抑制诱导的细胞死亡类型从凋亡转变为非凋亡形式。

Choo等（2004）研究了人类神经母细胞瘤细胞和由Hdh（Q7）（野生型）和Hdh（Q111）突变纯合子敲入小鼠胚胎建立的克隆纹状体细胞中的线粒体。亨廷顿蛋白与外部线粒体膜相关，重组突变亨廷顿蛋白降低触发线粒体通透性转变（MPT）孔打开所需的Ca（2+）阈值。突变的亨廷顿蛋白诱导的MPT孔开放伴随着细胞色素c（CYCS; 123970）的显着释放，这种作用被环孢菌素A完全抑制。 HD发作。

抑制聚谷氨酰胺诱导的蛋白质聚集可为诸如HD的聚谷氨酰胺疾病提供治疗选择。田中等（2004）通过体外筛选研究表明，各种二糖可以抑制聚谷氨酰胺介导的蛋白质聚集。他们还发现，在HD细胞模型中，各种二糖可减少聚谷氨酰胺聚集并提高存活率。在这些转基因小鼠中，口服海藻糖（最有效的二糖）可减少大脑和肝脏中的聚谷氨酰胺聚集，改善运动功能障碍并延长寿命。田中等（2004年）提示这些有益作用是海藻糖与膨胀的聚谷氨酰胺结合并稳定部分未折叠的含聚谷氨酰胺的蛋白质的结果。缺乏毒性和高溶解度，再加上口服给药的功效，使海藻糖有望成为治疗聚谷氨酰胺疾病的治疗药物或先导成分。由Tanaka等人鉴定的糖与聚谷氨酰胺的相互作用（2004年）因此提供了一种可能的新的治疗聚谷氨酰胺疾病的策略。

桑等（2005）报告说，缺乏人APAF1的果蝇Dark（Dark）的果蝇中，聚谷氨酰胺诱导的细胞死亡得到了显着抑制（602233）。黑暗似乎在含聚谷氨酰胺的聚集体的积累中起作用。当突变体huntingtin外显子1在纯合的Dark-mutant苍蝇中表达时，还观察到细胞死亡，胱天蛋白酶激活和聚集体形成的抑制。扩展的聚谷氨酰胺诱导了Dark的表达显着增加，并且Dark与泛素化的蛋白质聚集体共定位。APAF1在小鼠模型和HD脑中与含有亨廷顿蛋白的聚集体共定位，表明Dark / APAF1在无脊椎动物，小鼠和人的多谷氨酰胺发病机理中具有共同作用。这些发现表明，限制APAF1活性可以减轻HD中的病理蛋白聚集和神经元细胞死亡。

Berger等（2005年）在果蝇中证明，锂可以防止由聚谷氨酰胺或聚丙氨酸膨胀的易聚集蛋白引起的毒性。通过Wnt / Wg（604663）途径作用的锂可以部分解释保护作用，这是GSK3B（605004）特异性抑制剂，果蝇Tcf（153245）的过表达也介导了保护作用。作者认为，锂可作为多谷氨酰胺疾病的治疗剂。

在亨廷顿病的R6 / 2小鼠模型中，Chou等人（2005）显示AD​​ORA2A受体激动剂（102776）CGS21680（CGS）可减轻 HD的神经元症状。随后，蒋等（2009年）表明肝脏中存在A2a受体，CGS还通过减少肝脏中的小鼠Htt聚集体改善了尿素循环不足。通过抑制聚集体形成，CGS减缓了关键转录因子（HSF1; 140580）和2种蛋白伴侣Hsp27（HSPB1; 602195）和Hsp70（HSPA1A; 140550）的劫持），转化为肝Htt聚集体。CGS还改善了HD的R6 / 2小鼠模型肝脏中异常高水平的高分子量泛素结合物。CGS对小鼠Htt诱导的聚集体形成的保护作用在2个细胞系中均得到再现，并被A2a受体拮抗剂和蛋白激酶A（PKA）抑制剂所阻止。小鼠Htt诱导的蛋白酶体活性抑制也通过CKA通过PKA（PRKACA; 601639）进行了标准化。

Borrell-Pages等（2006）发现Hsj1（DNAJB2; 604139）蛋白保护大鼠纹状体神经元免受polyQ-huntingtin诱导的细胞死亡。Hsj1a通过充当展开错误折叠的蛋白质的典型伴侣而减少了核内包裹物，而Hsj1b通过抑制细胞死亡而对polyQ-huntingtin聚集没有任何主要影响而具有神经保护作用。Hsj1b通过促进BDNF的释放介导其有益作用（113505）来自神经细胞中的高尔基体。与对照相比，来自亨廷顿病患者的死后脑组织显示出HSJ1b的水平显着降低。在小鼠神经元细胞和亨廷顿病小鼠模型中，使用谷氨酰胺（一种转谷氨酰胺酶抑制剂）治疗可增加Hsj1b水平和BDNF水平，并显示出神经保护作用。用胱胺和半胱胺治疗HD的啮齿动物和灵长类动物模型会导致这些动物的BDNF外周血水平短暂升高。

使用Phan等人的两种HD小鼠模型（2009）证明了脂肪组织功能障碍在早期就可以检测到，并且随着疾病的发展变得更加明显。HD小鼠的瘦素（LEP; 164160）和脂联素（ADIPOQ; 605441）含量降低，它们是调节食物摄入和葡萄糖代谢的脂肪组织衍生激素。脂肪细胞中可诱导的突变型HTT转基因的表达可概括受损的脂肪细胞中基因表达和脂质蓄积，并且突变型HTT抑制脂肪细胞中共激活因子PPARGC1A（604517）的转录活性，这可能有助于异常基因表达。潘等人（2009年）结论认为，亨廷顿突变体可能对除神经元以外的其他细胞类型具有直接的有害作用，而循环脂肪组织来源的激素可能是HD预后和进展的可及指标。

冈本等人在来自高清大鼠模型的神经元中（2009）发现抑制突触NMDA受体活性导致突变体Htt包涵体减少。刺激突触NMDAR活性通过TCP1（186980）环复合物依赖机制诱导突变体Htt包涵体，这使神经元对突变体Htt介导的细胞死亡更具抵抗力。相反，刺激突触外NMDAR通过损害神经保护性CREB（123810）-PGC1A（604517）级联并增加鸟嘌呤核苷酸结合小蛋白Rhes（612842）的水平，增加了含有突变型Htt的神经元对细胞死亡的脆弱性。），已知它可以合成和分解突变型Htt。用低剂量美金刚治疗表达突变型Htt蛋白的转基因小鼠可阻断突触外（而非突触）NMDAR，并改善神经病理和行为表现。相反，高剂量的美金刚会同时阻断突触外和突触NMDAR活性，从而减少神经元内含物并恶化预后。这些发现帮助解释了纹状体和皮质神经元在HD中的选择性脆弱性，并表明突触与突触外NMDA受体活性之间的平衡会影响亨廷顿蛋白的包涵体和神经毒性。

Becanovic等（2010）通过并行使用2个微阵列平台，在12和24个月大时对HD的YAC128转基因小鼠模型进行了全基因组表达谱分析。作者鉴定了13个在YAC128和对照之间差异表达的基因，并通过定量实时PCR在孤立的动物群中验证了这一发现。Wt1的（的RNA水平607102），Pcdh20和ACTN2（102573）改变早在3个月的年龄，而Gsg1l，Sfmbt2（615392），Acy3（614413），POLR2A（180660），和Ppp1r9a（602468）的表达水平直到12到24个月大时才受影响。在人类HD和对照大脑之间，SLC45A3（605097），PCDH20（614449），ACTN2，DDAH1（604743）和PPP1R9A中的表达水平明显改变。

Chiang等（2010）报道过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARG; 601487）的转录物，对能量稳态至关重要的转录因子，在HD的R6 / 2小鼠模型的多个组织和淋巴细胞中显着下调。 HD患者。用PPARG（噻唑烷二酮，TZD）激动剂对R6 / 2小鼠进行长期治疗可挽救体重的逐渐减轻，运动能力下降，突变型Htt聚集体的形成，危害全局泛素化分布，降低2种神经保护蛋白的表达（BDNF，113505和BCL2、151430）），并缩短了这些小鼠的寿命。通过减少HTT聚集体，从而减轻PPARG在HTT聚集体中的募集，长期TZD治疗还提高了PPARG蛋白的利用率，并随后使其2个下游基因（葡萄糖转运蛋白4型）的表达正常化（GLUT4；138390）和PPARG coactivator-1 α（PPARGC1A; 604517）。此外，PPARG激动剂罗格列酮保护纹状体细胞免受mHTT引起的能量缺乏和毒性。作者得出结论，PPARG的系统性下调可能在HD中观察到的能量稳态失调中起关键作用，并且PPARG可能是该疾病的潜在治疗靶标。

人们认为哺乳动物色氨酸降解的犬尿氨酸途径中的代谢产物在包括亨廷顿病在内的神经退行性疾病中起重要作用。业尿酸（KYNA）已被证明可通过抑制离子型兴奋性氨基酸受体来降低动物模型中的神经元脆弱性，并且在脑缺血的动物模型中具有神经保护作用。Zwilling等（2011）合成了一种犬尿氨酸 3-单加氧酶的小分子前药抑制剂（KMO; 603538）（称为JM6），发现对大鼠口服JM6可提高KYNA水平，并减少大脑中的细胞外谷氨酸。在亨廷顿病的小鼠模型中，JM6延长了寿命，防止了突触损失，并减少了小胶质细胞的活化。这些发现支持了血液中色氨酸代谢与神经变性之间的关键联系。