集落刺激因子 2

集落刺激因子（CSF） 是造血祖细胞存活、增殖和分化所必需的蛋白质。CSF2 基因编码粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。其他细胞谱系特异性 CSF 包括巨噬细胞 CSF（CSF1；120420）、粒细胞 CSF（CSF3；138970）和“多 CSF”或白细胞介素 3（IL3；147740）。

▼ 克隆与表达

坎特雷尔等人（1985）从人类 T 淋巴细胞 cDNA 文库中分离出对应于 CSF2 基因的克隆。推导出的 144 个氨基酸的蛋白质具有 14 至 16 kD 的预测分子量，并与小鼠蛋白质具有大约 54% 的序列同一性。

黄等人（1985）还分离了人类 GM-CSF 的 cDNA 克隆。

▼ 测绘

休布纳等人（1985）通过体细胞杂交分析和原位杂交将 GMCSF 基因分配给染色体 5q21-q32。这与 5q- 综合征（ 153550 ）中涉及间质缺失的区域相同。他们在人类早幼粒细胞白血病细胞系中发现了一个部分缺失的 GMCSF 等位基因和一个 5q 标记染色体。截断的 GMCSF 基因似乎位于间质缺失的重新连接点。

通过原位杂交，Le Beau 等人（1986）将 GMCSF 分配给 5q23-q31。该基因在 2 例难治性贫血和 del（5）（q15q33.3） 患者的骨髓细胞的 5q 染色体中缺失。

佩特纳蒂等人（1987）得出结论，从着丝粒到 5qter 的基因座顺序是 CSF2、CSF1 和 FMS（ 164770 ）。通过远程映射，Yang 等人（1988）证明 GMCSF 和 IL3 基因被大约 9 千碱基的 DNA 分开。它们在 GMCSF 的 5 素数侧与 IL3 头尾串联排列。弗洛洛娃等人（1991）研究了 CSF2 与 5 号染色体上许多其他表达基因的联系。Thangavelu 等人（1992）提出了一个物理和遗传连锁图谱，其中包含 14 个表达基因和几个位于染色体 5q 远端半部的标记。通过荧光原位杂交，Le Beau 等人（1993）将 CSF2 基因定位到 5q31.1。

▼ 基因功能

成人发病的获得性肺泡蛋白沉积症（ 610910 ） 在大多数情况下与针对 CSF2 的血清 IgG 自身抗体有关，这会削弱 GMCSF 与其受体的相互作用。表面活性剂的肺泡积聚主要是由于肺泡巨噬细胞功能受损。内田等人（2007）研究了 12 名原发性肺泡蛋白沉积症患者、61 名健康对照和 12 名患有囊性纤维化的对照受试者的中性粒细胞（粒细胞）功能（ 219700） 或终末期肝病。细胞培养研究表明，来自 PAP 个体的中性粒细胞具有正常的超微结构和分化标志物，但在基线时基础功能和抗菌功能受损，甚至对 CSF2 的给药作出反应，在对照组细胞中未观察到这些特征。对照细胞与从 PAP 患者中分离的 CSF2 自身抗体进行体外培养，以剂量依赖性方式再现了 PAP 的中性粒细胞功能障碍特征。PAP 中性粒细胞 PU.1 正常表达（SPI1; 165170），一种对中性粒细胞分化至关重要的转录因子，表明 GMCSF 对中性粒细胞分化没有贡献。在野生型小鼠中观察到与自身抗体相似的结果。研究结果表明，GMCSF 是中性粒细胞功能的重要调节剂。

在使用高度骨转移人乳腺癌细胞系的研究中，Park 等人（2007）发现乳腺癌细胞中的组成型 NFKB（参见164011 ） 活性引发了溶骨性骨转移的骨吸收特征。NFKB 的一个关键靶点是 CSF2，它通过刺激破骨细胞的发育介导乳腺癌的溶骨性骨转移。人骨转移性乳腺肿瘤组织的免疫染色显示 CSF2 的表达与 NFKB 激活相关。公园等人（2007）得出结论，乳腺癌细胞中的 NFKB 通过通过 CSF2 诱导破骨细胞生成来促进溶骨性骨转移。

▼ 动物模型

斯坦利等人（1994 年）和Dranoff 等人（1994）同时报道了 Csf2 基因的两个等位基因都被禁用的小鼠。Csf2-null 小鼠存活并表现出正常的造血功能，但出现了与肺泡蛋白沉积症患者非常相似的显着肺部病理特征。

莱文等人（1999）发现 Cfs2 缺失小鼠从肺部清除 B 组链球菌（GBS） 的速度比野生型小鼠慢。Gmcsf 在 Cfs2 缺失小鼠的呼吸道上皮中的表达将细菌清除率提高到高于野生型小鼠的水平。此外，Gmcsf 对野生型小鼠的急性雾化显着增强了 24 小时 GBS 的清除率。在敲除小鼠中，GBS 感染与肺中中性粒细胞浸润增加有关，而野生型小鼠主要表现为巨噬细胞浸润。研究结果表明，Gmcsf 的缺失导致细菌巨噬细胞清除异常，并且巨噬细胞功能受到 Gmcsf 的强烈影响。虽然 GBS 的吞噬作用在基因敲除小鼠中没有改变，

一些杂合 Nf1（ 613113 ） 突变小鼠发展为骨髓增殖性疾病（MPD），并且 Nf1 缺陷型胎儿肝细胞的过继转移始终诱导这种 MPD。伯恩鲍姆等人（2000）发现用 Nf1-null 造血细胞转移的辐照 Gmcsf-null 小鼠不会发展为 MPD。然而，这些动物的 Nf1 缺陷造血细胞对外源性施用重组鼠 Gmcsf 过敏并发展为 MPD。研究结果表明，Gmcsf 可能在建立和维持骨髓增殖性疾病方面发挥核心作用。然而，细胞因子并不是绝对必要的，因为一些 Nf1-null 细胞的受体在没有 Gmcsf 的情况下发展为具有延长潜伏期的 MPD。

施韦泽霍夫等人（2009）提供了 GCSF 和 GMCSF 介导骨癌疼痛和肿瘤-神经相互作用的证据。与对照组相比，在骨肿瘤诱导疼痛的小鼠肉瘤模型中，在骨髓裂解物和相邻结缔组织中检测到两种因子的水平升高。功能性受体 GCSFR（CSF3R; 138971 ） 和 GCSFR（ CSF2RA; 306250 ）在骨基质和背根神经节中的外周神经上表达。GMCSF 使神经对体外和体内的机械刺激敏感，增强 CGRP（ 114130） 释放，并导致皮肤感觉神经末梢发芽。小鼠肉瘤模型中 GCSF 和 GMCSF 信号的 RNA 干扰导致肿瘤生长和神经重塑减少，并消除了骨癌疼痛。

股票等人（2016 年）研究了通过腹膜内注射白色念珠菌水溶性（CAWS） 部分诱导的川崎病（ 611775 ） 小鼠模型，该模型在一个月内引发心脏血管炎，其特征是细胞浸润定位于主动脉根部和冠状动脉。他们发现 Gmcsf 在 CAWS 注射后由心脏成纤维细胞选择性且快速地产生。Gmcsf 在心脏内局部起作用，通过心脏巨噬细胞驱动局部炎症基因表达。由此产生的炎性细胞因子、趋化因子和粘附分子表达的级联反应可诱导心脏炎症，通过阻断 Gmcsf 可显着减轻这种炎症。股票等人（2016）得出结论，GMCSF是心脏炎症中必不可少的起始细胞因子，可能是川崎病的治疗靶点。