粒蛋白前体

颗粒蛋白前体是一种 88-kD 糖蛋白，具有自分泌生长因子的作用。它也可以被加工成几个 6-kD 的生长调节肽，称为颗粒蛋白或上皮蛋白，其特征是含有 12 个半胱氨酸的高度保守的基序（Serrero 总结，2003）。

▼ 克隆与表达

来自人类骨髓 cDNA 文库，Bhandari 等人（1992）分离 GRN。推导出的 593 个残基蛋白包含一个 56 个残基的 GrnA 序列，以及 6 个其他富含半胱氨酸的颗粒蛋白样结构域，包括 GrnB、GrnC 和 GrnD，以前仅从 N 端序列中知道这些结构域。结果表明，4 种已知的人类颗粒蛋白样肽是由前体蛋白颗粒蛋白前体产生的，颗粒蛋白前体具有高度保守的 12-半胱氨酸骨架，定义了重复 7 次的共有序列。Northern印迹分析检测到在上皮细胞系、骨髓性白血病细胞系和肾脏中表达最高的2.3-kb转录物。

▼ 基因功能

He 和 Bateman（1999）证明，在 SW-13 肾上腺癌细胞和 MDCK 非转化肾上皮细胞中，颗粒蛋白前体基因的过表达导致颗粒蛋白前体的转染特异性分泌，在半固体琼脂中获得克隆形成，并在单层培养中增加有丝分裂，而减少颗粒蛋白前体基因表达损害了这些细胞的生长。他们提出，一些上皮细胞的生长速度与内在的颗粒蛋白前体基因表达水平成正比，并且颗粒蛋白前体基因表达的升高赋予上皮细胞转化的表型，包括体外贴壁孤立性和裸鼠肿瘤生长。

刘等人（2000）发现 2.1-kb 颗粒蛋白 mRNA 主要在脑神经胶质瘤中表达，在脾脏、肾脏和睾丸中的表达水平较低，而在非肿瘤脑组织中未检测到表达。这种胶质瘤相关分子在生长调节中的差异表达模式、组织分布和意义表明颗粒蛋白在原发性脑肿瘤的发病机制和/或恶性进展中具有潜在的重要作用。

他等人（2003）报道，在小鼠经皮穿刺伤口中，颗粒蛋白 mRNA 在炎症浸润中表达，并在损伤后的真皮成纤维细胞和内皮细胞中高度诱导。当应用于皮肤伤口时，颗粒蛋白前体会增加伤口中中性粒细胞、巨噬细胞、血管和成纤维细胞的积累。它直接作用于分离的真皮成纤维细胞和内皮细胞，促进分裂、迁移和毛细血管样小管结构的形成。因此，他们得出结论，颗粒蛋白前体可能是一种与伤口相关的生长因子。

缺乏分泌性白细胞蛋白酶抑制剂（SLPI; 107285 ）的小鼠中白细胞弹性蛋白酶（ 130130 ） 活性增加会导致伤口愈合受损，这是由于转化生长因子-β（ 190180 ） 的活性增强以及可能的其他机制（ Ashcroft 等人, 2000 ）。上皮素原（PEPI），也称为颗粒蛋白前体，一种上皮生长因子，可在体内转化为上皮素（EPI）。朱等人（2002）发现 PEPI 和 EPI 发挥相反的作用。EPI 抑制上皮细胞的生长，但诱导它们分泌中性粒细胞引诱剂白细胞介素 8（IL8; 146930 ），而 PEPI 通过肿瘤坏死因子（TNF; 191160） 阻断中性粒细胞活化），防止氧化剂和蛋白酶的释放。SLPI 和 PEPI 形成复合物，阻止弹性蛋白酶将 PEPI 转化为 EPI。提供 PEPI 可纠正 Slpi 缺失小鼠的伤口愈合缺陷。作者得出结论，SLPI/弹性蛋白酶通过 PEPI/EPI 在先天免疫和伤口愈合之间的界面处操作一个开关。

Tangkeangsirisin 和 Serrero（2004）指出，颗粒蛋白前体通过 MAP 激酶（参见 MAPK1；176948）、PI3 激酶（参见 PIK3CA；171834）和 FAK（PTK2；600758）途径刺激间充质和上皮细胞的生长，并且它在乳腺癌细胞与获得雌激素非依赖性生长、他莫昔芬抗性和致瘤性呈正相关。他们表明，MCF-7 细胞中的颗粒蛋白前体过表达，这是一种雌激素受体（见 ESR1；133430）-阳性人乳腺癌细胞系，刺激不依赖贴壁的细胞生长并加速 3 维凝胶中的细胞迁移。用颗粒蛋白前体对 MCF-7 细胞进行外源处理得到了类似的结果。明胶酶谱和蛋白质印迹分析显示颗粒蛋白前体上调了基质金属蛋白酶9（MMP9；120361）的表达。颗粒蛋白前体还上调了 VEGF（ 192240 ） 的表达。Tangkeangsirisin 和 Serrero（2004）得出结论，颗粒蛋白前体的表达除了刺激细胞增殖和存活外，还可以促进人乳腺癌细胞的血管生成和转移。

拉德梅克斯等人（2008）确定了GRN 的 3 素 UTR 内microRNA-659（MIR659; 613556 ）的预测结合位点。他们表明，转染的 MIR659 抑制了 M17 人神经母细胞瘤细胞中内源性 GRN 的表达。

胡等人（2010）在细胞研究中表明 SORT1（ 602458 ） 是 PGRN 的细胞表面结合位点。PGRN 通过其 C 末端与皮质神经元上的 SORT1 结合，复合物经历内吞作用，同时将 PGRN 递送至溶酶体。PGRN 在小鼠脊髓损伤后运动神经元周围的活化小胶质细胞中被诱导。Sort1-null 小鼠的脑和血清中 Pgrn 水平增加了 5 倍，这表明 SORT1 可以控制体内 PGRN 水平。胡等人（2010）提出了内体/自噬体/溶酶体通路在 GRN 相关额颞叶痴呆发病机制中的作用（ 607485 ）。

焦等人（2010）注意到 microRNA-29B（MIR29B; 见610783 ） 的表达与颗粒蛋白前体的表达重叠。他们发现 MIR29B 通过直接与颗粒蛋白 mRNA 的 3 素 UTR 结合来抑制人类颗粒蛋白前体的产生和分泌。

唐等人（2011）报道 PGRN 直接与肿瘤坏死因子受体（TNFR1, 191190和 TNFR2, 191191 ） 结合并干扰 TNFA-TNFR 相互作用。Pgrn 缺陷小鼠易患胶原蛋白诱导的关节炎，而给予 PGRN 可逆转炎症性关节炎。Atsttrin 是一种由 3 个 PGRN 片段组成的工程蛋白，表现出选择性 TNFR 结合。PGRN 和 Atsttrin 在多种关节炎小鼠模型中预防炎症并抑制 TNFA 激活的细胞内信号传导。唐等人（2011）得出结论，PGRN 是 TNFR 的配体，是 TNFA 信号传导的拮抗剂，在小鼠炎症性关节炎的发病机制中起关键作用。

Toll 样受体，例如 TLR9（ 605474 ），可识别微生物细胞的不同成分，并在先天性和适应性免疫中发挥关键作用。TLR9 属于一组检测核酸的 TLR，存在于内溶酶体区室中。通过小鼠巨噬细胞的免疫沉淀分析，Park 等人（2011）发现颗粒蛋白与 Tlr9 相互作用。将小鼠巨噬细胞暴露于 TLR 激动剂和弹性蛋白酶抑制剂是颗粒蛋白从其前体转化所必需的，它通过 Tlr9 信号传导阻断了 CpG 引发的 Tnf 产生，但它不干扰通过其他 TLR 的信号传导。弹性蛋白酶抑制剂对 Tlr9 切割没有影响。小鼠细胞中颗粒蛋白的消耗会损害 Tlr9 对 CpG 的反应，而添加颗粒蛋白会增强 Tlr9 对 CpG 的反应。在没有血清的情况下，缺乏颗粒蛋白的小鼠的巨噬细胞也不能产生 Tlr9 介导的反应。添加外源性颗粒蛋白恢复了对 CpG 的反应。共聚焦显微镜显示 CpG 与来自野生型巨噬细胞的 Tlr9 结合，但不是来自颗粒蛋白 -/- 巨噬细胞。公园等人（2011）提出颗粒蛋白通过作为 TLR9 信号传导的关键可溶性辅助因子发挥作用来促进先天免疫。

使用免疫组织化学分析，Huang 等人（2015）证明 PGRN 在银屑病患者（见177900）的表皮角质形成细胞中显着表达，但在几乎所有对照组中均无表达。与正常皮肤相比，RT-PCR 检测到银屑病病变中 PGRN 水平显着升高。与对照组相比，患者血清 PGRN 水平显着升高，但治疗后与健康对照组水平相同。与对照组相比，未治疗患者的血清 TNF 水平也显着升高。银屑病严重程度与 PGRN/TNF 比率呈负相关。

评论

Serrero（2003）回顾了颗粒蛋白前体在乳腺癌肿瘤发生中的作用。

▼ 基因结构

Bhandari 和 Bateman（1992）表明 GRN 基因的蛋白质编码区包含 12 个外显子，覆盖约 3,700 bp。每个串联颗粒蛋白重复序列​​由 2 个不等价的外显子编码，这是颗粒蛋白独有的配置，可以通过交替剪接形成杂合颗粒蛋白样蛋白。克鲁茨等人（2006）指出 GRN 基因共包含 13 个外显子，包括一个非编码外显子 0。

▼ 测绘

Bhandari 和 Bateman（1992）使用来自人仓鼠体细胞杂交体的 DNA将颗粒蛋白前体基因分配给 17 号染色体。

在研究位于 17q21.32 的 ITGA2B（ 607759 ） 和 ITGB3（ 173470 ） 基因之间的关系过程中，Thornton 等人（1999）发现 GRN 基因位于 ITGA2B 下游约 18 kb 处。

▼ 分子遗传学

常染色体显性额颞叶痴呆

贝克等人（2006）和Cruts 等人（2006）证明，产生无效等位基因的颗粒蛋白前体突变导致 tau 阴性额颞叶变性伴泛素（UBB; 191339 ） 阳性包涵体（ 607485 ）。由颗粒蛋白前体突变引起的额颞叶痴呆患者表现出泛素免疫反应性核细胞质包涵体和特征性豆状泛素免疫反应性神经元核内包涵体。

在患有常染色体显性泛素阳性额颞叶痴呆的大型 4 代亲属中，最初被描述为“遗传性失语症去抑制性痴呆”（Lendon 等人，1998 年），Mukherjee 等人（2006）确定了 GRN 基因中的杂合突变（ 138945.0008 ）。

勒贝尔等人（2007 年）在 210 名无关额颞叶痴呆患者中的 10 名（4.8%）中发现了 9 个新的 GRN 基因无效突变。家族性病例的频率为 12.8%（39 例中的 5 例），散发病例的频率为 3.2%（158 例中的 5 例）。该表型具有异质性，发病年龄从 45 岁到 74 岁不等，并且经常发生早期失用症（50%）、幻视（30%） 和帕金森症（30%）。在 43 名患有痴呆和运动神经元疾病的患者中未发现 GRN 突变。勒贝尔等人（2007）指出，在全世界的患者中已发现 31 种 GRN 突变。

布鲁尼等人（2007）在 78 个无关的额颞叶痴呆家族中的 1 个中发现了 GRN 基因（ 138945.0011 ） 的突变。他们指出，1.3% 的发病率低于之前发表的系列文章（约 10%）。

通过对 103 名比利时额颞叶痴呆患者的 PGRN 进行定量分析，Gijselinck 等人（2008）发现 1 名（1%） 患者具有 54 至 69-kb 的杂合基因组缺失，包括 PGRN 基因和 2 个着丝粒邻近基因：RUNDC3A（ 605448 ） 和 SLC25A39（ 610820 ）。患者在 71 岁时出现典型的额颞叶痴呆，没有其他症状，并在 3 年后死亡。研究结果证实 PGRN 单倍体不足导致疾病表型。

大多数颗粒蛋白前体突变是无义突变，导致无义介导的 mRNA 衰变和蛋白质水平降低。尚卡兰等人（2008）证明 PGRN 基因中的错义突变（参见例如 A9D；138945.0008）导致蛋白质表达或分泌减少，与单倍体不足一致。人细胞中 PGRN 的下调不会导致 TDP43 的主要重新分布（TARDBP; 605078 ）。

吉塞林克等人（2008）详细回顾了与额颞叶变性（FTLD） 相关的颗粒蛋白突变。他们指出，已在全球 163 个家庭中鉴定出 63 个杂合功能丧失突变，约占 FTLD 的 5% 至 10%。

Rademakers 等人对 59 名经病理证实的 FTLDU 患者和 433 名对照者进行了一项基于人群的研究（2008）在 GRN 基因（ rs5848 ; 138945.0018 ）的 3 素非翻译区中发现了一个 C-to-T SNP，当以纯合状态存在时，它增加了 FTLDU 发展的风险。功能研究表明，rs5848 的 T 等位基因增加了翻译抑制因子 MIR659 的结合，这为 GRN 功能的丧失提供了一种新的机制。

于等人（2010）报道了一项涉及 8 个学术中心的 GRN 突变大型合作研究的结果。在 434 名患有各种形式的认知神经退行性疾病的患者中发现了 24 种致病性 GRN 突变，其中包括 8 种新突变。在可获得信息的 FTD 患者中，大约 55% 有该疾病的家族史。总体而言，在所有 FTD 谱病例中，GRN 突变的频率为 6.9%（434 例中的 30 例）。在病理确诊为 FTLD-U 的患者中，发生率为 21.4%（42 人中有 9 人）；16.0%（175 例中的 28 例）有家族史的 FTD 谱病例；FTLD-U 中有 56.2%（16 人中有 9 人）有家族史。作者指出，GRN 突变仅在 FTD 谱病例中发现，而在其他相关的神经退行性疾病中未发现，例如 Pick 病（ 172700） 或进行性核上性麻痹（PSNP1; 601104 ）。此外，在 TDP43 沉积是神经病理学特征的ALS（ 105400 ） 或多系统萎缩（MSA; 146500 ） 患者中未发现 GRN 突变。于等人（2010）得出结论，GRN 的单倍体不足是导致 FTD 的主要机制。

匡等人（2020）评估了氨基糖苷类是否可以通过用野生型 GRN 质粒转染 N2A 细胞来促进 GRN 基因中无义突变的通读，这是与 FTD 相关的 3 种突变之一（R493X，138945.0009；Q125X，138945.0002; 或 Y229X），或与青少年发病的肌萎缩侧索硬化症（R495X） 相关的突变，并测试 11 种氨基糖苷类和临床批准的通读小分子 PTC124 的通读效果。G418 和庆大霉素均以时间和剂量依赖的方式诱导 GRN 的通读与 R493X 突变，而不是其他 GRN 突变体。G418 对通读的影响比庆大霉素强。R493X GRN 突变体的通读产物具有与野生型 GRN 相似的亚细胞定位，并与溶酶体标记 Lamp1（ 153330 ） 和高尔基标记 GM130（ 602580 ） 部分共定位。G418 还导致 R493X 突变体的 mRNA 表达增加，这表明 G418 也稳定了突变体 mRNA。

常染色体隐性神经元蜡样脂褐质沉着症-11

史密斯等人（2012）在 2 个意大利同胞中发现了 GRN 基因（ 138945.0015 ） 的纯合 813_816 缺失，这些同胞患有神经元蜡样脂褐质沉积症 11（CLN11; 614706））。患者在 20 岁出头时出现快速进行性视力衰竭，随后出现视网膜营养不良、癫痫发作、小脑共济失调和小脑发育不全。一个人认知能力下降。1 名患者的皮肤活检显示在外分泌细胞和内皮的膜结合结构中有许多指纹图谱。纯合子患者的血浆颗粒蛋白前体水平无法检测到，杂合子父母的血浆颗粒蛋白水平降低了约 50%。家族史显示家族双方都有 3 例迟发性痴呆，但无法从这些患者身上获得 DNA。健康的父母五十多岁；分子研究结果表明，他们可能有患迟发性痴呆的风险。史密斯等人（2012）评论了杂合子和纯合子 GRN 突变之间显着的表型差异，并建议颗粒蛋白前体可能具有溶酶体功能。

▼ 命名法

犁人等（1992）将颗粒蛋白前体称为上皮蛋白前体。巴巴等人（1993）将其称为顶粒蛋白。

Serrero（2003）指出颗粒蛋白前体也被称为 PC 细胞衍生生长因子（PCDGF）。她认为颗粒蛋白前体和颗粒蛋白/上皮蛋白前体的名称不能反映 88-kD 糖蛋白的真正生物学功能，并建议将蛋白质 GP88 重命名以识别其作为细胞生长促进剂的独特作用。

▼ 动物模型

尚卡兰等人（2008）证明斑马鱼中 Pgrn 的下调不影响 Tdp43 同源物的亚细胞定位。

艾哈迈德等人（2010）发现 Grn-null 小鼠是可行的，尽管产生的频率低于预测的频率。杂合 Grn（+/-） 小鼠在神经病理学上与对照组无法区分。相反，Grn-null 小鼠出现了与年龄相关的、神经元内泛素阳性自发荧光脂褐质的异常积累。在衰老的野生型小鼠中发现脂褐质的水平与年轻的 Grn-null 小鼠相当。Grn-null 小鼠出现小胶质细胞增生、星形胶质细胞增生和组织空泡形成，随着年龄的增长，局灶性神经元丢失和严重的神经胶质增生变得明显。艾哈迈德等人（2010）表明 Grn 可能在衰老过程中维持神经元功能，这与它是长期神经元存活所必需的营养因子一致。在 Grn-null 小鼠的固定脑组织中使用电子显微镜，Smith 等人（2012 年）发现丰富的直线型诊断神经元蜡样脂褐质沉积症。

通过将 TPA 丝裂原反复局部应用到小鼠耳朵，Huang 等人（2015）在小鼠皮肤中诱导银屑病样炎症，并观察到 ​​Pgrn 在表皮和浸润性炎症细胞中的表达增加。RT-PCR 还检测到增加的 Pgrn 表达。出乎意料的是，与野生型小鼠相比，Pgrn -/- 小鼠对皮肤中的 TPA 有丝分裂原的炎症反应增强。加剧的反应与皮肤和颈部淋巴结中调节性 T 细胞的百分比较低有关，但与辅助性 T 细胞无关。

Klein 等人使用基因本体分析（2017）发现溶酶体酶和标志物在成熟的 Grn -/- 小鼠大脑中上调。升高的溶酶体酶活性跟随升高的蛋白质含量，表明溶酶体酶在 Grn -/- 脑中正确折叠并发挥作用。相比之下，Tmem106b（ 613413 ） -/- 小鼠在 Grn -/- 脑中显示出上调的多种溶酶体酶的下调。Grn -/- 小鼠中 Tmem1206b 的缺失纠正了溶酶体酶蛋白水平和活性，同时纠正了 FLD 相关行为和视网膜变性，但没有改善脂褐质、C1q（见120550）和小胶质细胞积累。

▼ 等位基因变体（ 19 个示例）：

.0001 泛素阳性包涵体的额颞叶退化
GRN、IVS0DS、GC、+5
在 8 个常染色体显性泛素阳性额颞叶痴呆家族（ 607485 ） 中，所有家族都分离出相同的单倍型，可能来自同一个比利时创始人（ van der Zee 等人，2006 年），Cruts 等人（2006）在 GRN 基因的第一个非编码外显子（IVS0+5G-C） 后，在内含子的 +5 位置发现了 G-to-C 颠换。计算机分析预测 U1 snRNP 复合物的结合效率显着下降（见180680）。此外，对 2 名先证者的淋巴母细胞和脑中全长颗粒蛋白 cDNA 的分析未发现异常转录本。然而，这 2 名先证者在 3 素非翻译序列中是 C/T 单核苷酸多态性（SNP） 杂合子，C 等位基因在疾病单倍型上分离，当他们的淋巴母细胞和/或对脑颗粒蛋白前体 cDNA 进行测序。这些数据表明突变导致颗粒蛋白 mRNA 和蛋白质缺失。在 436 名对照个体中未发现这种突变。

Brouwers 等人（2007）在临床诊断为阿尔茨海默病的 666 名比利时患者中的 2 名中发现了 IVS0+5G-C 突变（见104300）。其中1例的临床特征包括记忆力减退、定向障碍和自发言语丧失。另一名患者被证明是Cruts 等人报告的 1 个家庭的成员（2006 年），据报道有 FTLDU。因此，两名患者的表型也与 FTLDU 一致。Brouwers 等人（2007）还发现了临床诊断为帕金森病的 255 名比利时患者中有 1 名的 IVS0+5G-C 突变（见168600）。虽然该男子患有帕金森症，但他后来出现了进行性记忆问题、冷漠、声音低沉和额颞叶痴呆。所有 3 名患者都具有Cruts 等人 报道的相同单倍型（2006 年）。

.0002 泛素阳性包涵体的额颞叶退化
GRN, GLN125TER
在一个有 19 个人的大型荷兰家庭中，孤立出常染色体显性泛素阳性额颞叶痴呆（ 607485 ），最初由Rademakers 等人报道（2002），贝克等人（2006）和Cruts 等人（2006 年）在 GRN 基因的第 373 位核苷酸处发现了一个 C 到 T 的转换，导致终止密码子取代了 glutamine-125（Q125X）。贝克等人（2006）发现这个家庭的平均发病年龄为 65 岁。

.0003 泛素阳性包涵体的额颞叶退化
GRN，MET1THR
在一位患有常染色体显性泛素阳性额颞叶痴呆（ 607485 ） 的美国先证者中，Baker 等人（2006）发现 GRN 基因外显子 1 中第二个核苷酸的 T 到 C 转换，这改变了起始蛋氨酸密码子（2T-C）。RT-PCR 分析显示大脑中的突变 mRNA 显着减少。Cruts 等人发现了该密码子的另一个变化（2006）（ 138945.0004 ）。

.0004 泛素阳性包涵体的额颞叶退化
GRN, MET1ILE
在一名患有泛素阳性额颞叶痴呆（ 607485 ）的比利时患者中， Cruts 等人（2006）证明了 GRN 基因的外显子 1 中的 G 到 A 转换，破坏了 met1 翻译起始密码子（3G-A） 周围的天然 Kozak 序列。发病年龄为 62 岁；死亡发生在 72 岁。患者的姐姐也患有痴呆症，享年 64 岁。

.0005 泛素阳性包涵体的额颞叶退化
GRN，4-BP INS，NT90
在一个有 17 名受影响个体的加拿大大家庭中，孤立出常染色体显性额颞叶痴呆（ 607485 ），最初由Mackenzie 等人报道（2006），贝克等人（2006）在 GRN 基因的编码核苷酸 90 和 91（90insCTGC） 之间发现了一个 4-bp 的 CTGC 插入，导致颗粒蛋白前体（Cys31LeufsTer34） 的移码和过早终止。这个家庭中痴呆症的平均发病年龄是 58 岁。

罗勒等人（2008）报道了一个与 90insCTGC 突变相关的 FTLDU 的大型英国亲属。发病的平均年龄为 57.8 岁。所有患者都有额颞叶变性的临床和影像学特征，伴有行为改变和语言障碍。2 名患者出现非流利性失语症，3 名患者在患病数年后变得沉默。大多数还具有提示顶叶受累的特征，包括计算障碍、视觉/视觉空间功能障碍和肢体失用。脑成像显示萎缩延伸至顶叶。单倍型分析表明Mackenzie 等人报道的家族有共同祖先（2006 年）。

.0006 泛素阳性包涵体的额颞叶退化
GRN，4-BP DEL，NT388
在加拿大和英国的家庭中，孤立与 17 号染色体相关的常染色体显性泛素阳性额颞叶痴呆（ 607485 ），Baker 等人（2006 年）从 GRN 基因的第 388 位核苷酸开始鉴定出 CAGT 缺失，导致移码（Gln130SerfsTer124）。在有 6 个受累个体的加拿大家庭中，平均发病年龄为 68 ，在有 3 个受累个体的英国家庭中，平均发病年龄为 60 岁。

.0007 泛素阳性包涵体的额颞叶退化
GRN，IVS8AS，乔治亚州，+1
在一个加拿大家庭中，有 9 名患有常染色体显性泛素阳性额颞叶痴呆的个体（ 607485 ），Baker 等人（2006）在 GRN 基因（IVS8+1G-A） 的内含子 8 的 +1 位置发现了一个剪接位点突变。预计该突变会导致颗粒蛋白前体 mRNA 外显子 8 的跳跃，从而导致移码（Val279GlyfsTer4）；然而，没有可用于研究的 RNA。该家族的平均发病年龄为 61 岁。

.0008 泛素阳性包涵体的额颞叶退化
GRN, ALA9ASP
在患有常染色体显性泛素阳性额颞叶痴呆（607485）的大型 4 代亲属中，最初被描述为患有“遗传性失语去抑制性痴呆”（Lendon 等人，1998 年），Mukherjee 等人（2006）鉴定了 GRN 基因外显子 1 中的杂合 CA 颠换，导致 ala9-to-asp（A9D） 取代（Mukherjee et al.（2006）错误地指出颠换发生在 c.4068；Mukherjee et al.（2008）指出正确位置为 c.26。）预计 A9D 取代发生在信号识别粒子，它将蛋白质靶向内质网膜。

穆克吉等人（2008）报道 A9D 突变导致 GRN mRNA 水平正常，但受影响患者的细胞培养物中分泌的 GRN 蛋白水平降低了约 50%。进一步的体外研究表明，A9D 突变蛋白没有被糖基化，并且在高尔基体和胞质溶胶中检测到，但不像野生型蛋白那样在整个分泌途径中检测到。研究结果表明，该突变导致蛋白质的转录存在转移缺陷，这可能导致功能性单倍体不足。

尚卡兰等人（2008）发现 HeLa 细胞中 A9D 突变的表达导致细胞质错配，蛋白质表达极低。

陈普洛特金等人（2011）在 97 名因 GRN 突变而患有 FTLD 的无关先证者中，有 6 名（6.2%） 发现了 A9D 突变（26C-A）。与具有其他 GRN 突变的患者相比，具有 A9D 突变的患者似乎具有更早的疾病发作和更多的帕金森病特征。

.0009 泛素阳性包涵体的额颞叶退化
GRN，ARG493TER（rs63751294）
Huey 等人在 3 名泛素阳性额颞叶变性的无关患者中（ 607485 ）（2006）鉴定了 GRN 基因中的杂合突变，导致 arg493-to-ter（R493X） 替换。两名患者有明确的疾病家族史，均以行为症状为主，疾病进展迅速。

梅苏拉姆等人（2007）确定了 GRN 基因外显子 11 中 1477C-T 转换的杂合性，导致 R493X 取代，在 2 个患有原发性进行性失语症的姐妹中，FTLDU 的一种表现。该表型是分别从 65 岁和 62 岁开始的孤立性失语症，没有其他特征。失语症在 2 至 3 年内迅速发展为完全缄默。一位姐妹出现右侧震颤、笨拙、僵硬和运动功能受损。

戴维昂等人（2007 年）在 2 名病理证实的 FTLDU 无关患者中发现了杂合 R493X 突变。

拉德梅克斯等人（2007 年）在临床诊断为额颞叶痴呆的 731 名患者中的 16 名（2%）中发现了 R493X 突变。进一步调查确定了来自 30 个 FTLD 家庭的总共 37 名 R493X 患者。初步诊断包括 FTLD、原发性进行性失语症和阿尔茨海默病（ 104300 ）。大多数患者出现执行功能障碍或人格改变，其次是记忆障碍和语言障碍。在进行尸检的所有 13 名患者中，病理诊断为 FTLD，其神经元包涵体含有 TDP43（ 605078 ） 或泛素（UBB; 191339 ），但不含 tau（MAPT; 157140））。单倍型分析表明，R493X 出现了两次，有 27 个家族的单一创始人。线性回归分析表明，在其野生型 GRN 等位基因上具有编码区 SNP rs9897526的患者症状发作延迟。Seelaar 等人（2008）在他们的 23 名 FTLDU 患者队列中 无法证实发病年龄与rs9897526之间的关联。

陈普洛特金等人（2011）发现 R493X 是国际队列中最常见的 GRN 突变；在 97 名具有 GRN 突变的不相关先证者中，有 18 名（18.6%）被发现。所有具有 R493X 突变的患者都有一个共同的单倍型，这表明存在创始人效应。

.0010 失语症，初级进行性
GRN，1-BP DEL，998G
Krefft 等人报道了3 名患有原发性进行性失语症（PPA；见607485）的受影响同胞（2003），Mesulam 等人（2007）在 GRN 基因中发现了一个杂合的 1-bp 缺失（998delG），导致蛋白质移码和过早终止。单词查找和命名困难的发作分别发生在 60、65 和 61 岁。均表现为左侧额颞叶萎缩。一名患者有轻微的右侧运动障碍，包括偏瘫和轻度震颤，而另一名患者有明显的帕金森综合征和皮质释放征象。一名患者出现行为改变和另一名痴呆症。两名患者分别在发病后 12 年和 4 年死亡。

.0011 泛素阳性包涵体的额颞叶退化
GRN，1-BP INS，1145A
在患有 FTLDU（ 607485 ）的大型近亲卡拉布里亚意大利家庭的受影响成员中， Bruni 等人（2007）在 GRN 基因的外显子 9 中发现了一个杂合的 1-bp 插入（1145insA），导致在残基 413 处发生移码和提前终止。该突变存在于 19 个家族成员中，但只有 9 个出现临床症状。一些未受影响的突变携带者比受影响成员的平均发病年龄年轻。来自该家族遥远分支的四个具有相似表型的个体没有携带 GRN 突变，这表明这些患者的遗传机制不同。有和没有 GRN 突变的人的平均发病年龄分别为 63.4 和 74.8 ，尽管有 GRN 突变的人的范围很大（35 至 87 岁）。与表型检查相比，GRN 突变患者的语言功能、社会行为改变、嗜睡和原始反射更严重。

.0012 失语症，初级进行性
GRN，IVS7AS，AG，-2
在一名53 岁开始患有原发性进行性失语症（PPA；见607485 ）的男性中， Davion 等人（2007）在 GRN 基因的内含子 7 中发现了一个杂合的 A 到 G 转换，预计会导致第 8 外显子的移码和提前终止。起初他遇到找词困难，后来发展为写作、阅读、和言语理解。语言症状在发病 7 年后一直是主要的，当时他表现出随着行为改变而迅速恶化。他在 61 岁时去世。他的母亲在 50 岁时被诊断出患有痴呆症，并在 64 岁时去世。神经病理学检查显示额叶皮层和纹状体存在弥漫性神经元核内和细胞质包涵体，颞叶皮层明显受累。

.0013 失语症，初级进行性
GRN，2-BP DEL，675CA
在一名56 岁开始患有原发性进行性失语症（PPA；见607485 ）的女性中， Davion 等人（2007）在 GRN 基因的外显子 6 中发现了一个杂合的 2-bp 缺失（675delCA），导致移码和过早终止。她有渐进性单词发现障碍，导致 2 年内单字发音和 4 年内完全缄默。神经病理学检查显示额叶皮层、颞叶皮层和纹状体中弥漫性神经元核内胞浆包涵体。

.0014 泛素阳性包涵体的额颞叶退化
GRN，IVS6AS，AG，-2
在 2 个不相关的 FTLD 家庭的受影响成员中（ 607485 ），其中 1 个已由Morris 等人报告（1984），穆克吉等人（2008）确定了 GRN 基因内含子 6 中的杂合 A 到 G 转换，导致外显子 7 的跳跃和蛋白质过早终止。对 2 个家族的单倍型分析表明存在创始人效应。与两个家庭无关的另一名受影响的患者也在不同的单倍型上携带 IVS6 突变，表明该突变至少在 2 次孤立发生。蛋白质印迹分析显示，与对照相比，GRN 蛋白减少了 50%，表明单倍体不足。

.0015 泛素阳性包涵体的额颞叶退化
失语症，原发性进行性，包括
CEROID 脂褐质沉着症，神经元，11 ，包括
GRN，4-BP DEL，813CACT（rs63749877）
额颞叶变性和失语

在 243 名无关的意大利患者中，有 4 名（1.64%） 临床诊断为额颞叶变性（ 607485 ）， Borroni等人（2008）在 GRN 基因的外显子 8 中发现了相同的杂合 4-bp 缺失（813delCACT），导致移码和过早终止。两名女性患者被诊断出患有额颞叶痴呆的行为变异，两名男性患有进行性非流利性失语症。估计发病年龄在 53 至 64 岁之间，并且都显示出额颞脑区域灌注不足的证据。4 人中有 3 人有该疾病的家族史。考虑到研究中所有具有众所周知的痴呆家族史的患者，这种突变的频率为 6%（84 例中的 4 例）。单倍型分析表明了创始人效应。

神经元蜡样脂褐质沉着症 11

史密斯等人（2012）在 2 个同胞中发现 GRN 基因（ rs63749877 ） 中的纯合 813_816 缺失，这些同胞由远亲意大利父母所生，年轻成人发病神经元蜡样脂褐质沉着症 11（CLN11; 614706））。患者在 20 岁出头时出现快速进行性视力衰竭，随后出现视网膜营养不良、癫痫发作、小脑共济失调和小脑发育不全。一个人认知能力下降。1 名患者的皮肤活检显示在外分泌细胞和内皮的膜结合结构中有许多指纹图谱。纯合子患者的血浆颗粒蛋白前体水平无法检测到，杂合子父母的血浆颗粒蛋白水平降低了约 50%。家族史显示家族双方都有 3 例迟发性痴呆，但无法从这些患者身上获得 DNA。健康的父母五十多岁；分子研究结果表明，他们可能有患迟发性痴呆的风险。艾哈迈德等人（2010）发现通过光学显微镜检测到 Grn-null 小鼠出现异常神经元内泛素阳性自体荧光脂褐质的异常积累。来自 Grn-null 的固定脑组织的电子显微镜检查显示 CLN 的大量直线轮廓诊断。史密斯等人（2012）评论了杂合和纯合 GRN 突变之间显着的表型差异，并提出颗粒蛋白前体可能具有溶酶体功能。

.0016 泛素阳性包涵体的额颞叶退化
GRN，1-BP DEL，102C
在一个主要表现为语言和言语异常的瑞典大家庭的受影响成员中， Skoglund 等人（ 607485 ）（2009）在 GRN 基因的外显子 1 中发现了一个 1-bp 缺失（102delC），导致移码和预测的截短蛋白。体外功能表达研究表明，突变转录物受到无义介导的 mRNA 衰变，导致功能单倍体不足。三个突变携带者不受影响，表明不完全外显率或发病年龄的变化。Froelich 等人之前曾报道过这个家庭（1997）和Basun 等人（1997 年）。在 165 名对照个体中未发现该突变。

.0017 泛素阳性包涵体的额颞叶退化
GRN，1-BP DEL，154A
在 FTLD（ 607485 ） 常染色体显性遗传家族的 7 个受影响成员中，Kelley 等人（2010）在 GRN 基因的外显子 2 中发现了一个杂合的 1-bp 缺失（154delA），导致移码和过早终止。在 10 名受影响的个体中，6 名出现早期遗忘症状，导致初步临床诊断为阿尔茨海默病（AD; 104300 ） 或遗忘性轻度认知障碍，3 名患有额颞叶痴呆；1 人患有非特异性痴呆。6 人的神经病理学检查显示 FTLD 具有泛素阳性神经元细胞质和核内包涵体，即使在那些诊断为 AD 的人中也是如此。第三代的平均发病年龄（60.7岁）比第二代（75.8岁）年轻。凯利等人（2010）指出，某些 GRN 相关 FTLD 患者的表现可能包括阿尔茨海默病样临床特征，特别是顺行性遗忘症。

.0018 泛素阳性包涵体的额颞叶退化，易感性
GRN，78C-T，3-PRIME UTR，（rs5848）
拉德梅克斯等人（2008）确定了GRN 基因的 3 素数非翻译区（UTR） 中的C 到 T 转换（ rs5848 ），这似乎增加了 GRN 相关 FTLD 发展的风险（ 607485 ）。SNP 位于 GRN 基因翻译终止密码子下游 78 个核苷酸处，位于 miRNA659（MIR659; 613556）的预测调控结合位点内）。作者重新分析了之前公布的数据，发现与 934 名对照相比，339 名非 GRN 突变携带者的 FTLD 患者的 T/T 基因型显着增加（16% 对 9%；p = 0.002）。该研究结果在 59 名经病理证实的 FTLDU 患者和 433 名对照患者中重复（25.4% 对 9.9%；p = 0.003）。次要 T 等位基因的纯合性赋予 FTLDU 发展的优势比为 3.18，当排除运动神经元疾病患者时，该优势比增加到 3.76。然而，T 等位基因的杂合性与疾病风险增加无关。计算机分析预测 MIR659 将比 C 等位基因更有效地与 T 等位基因结合。体外功能表达研究表明，低剂量的 MIR659 抑制了带有 T 等位基因的 GRN 的表达，但不是具有野生型 C 等位基因的 GRN。蛋白质印迹、免疫组织化学和定量分析显示，与 C/C 载体相比，T/T 载体中 GRN 表达显着降低（约 30%），尽管 mRNA 水平没有差异，这与影响翻译的机制一致。研究结果表明GRN 基因中的rs5848通过 miRNA 介导的 GRN 翻译抑制增加了 FTLDU 的风险，因此类似于在 GRN 基因功能丧失突变患者中观察到的临床和病理表型。

.0019 泛素阳性包涵体的额颞叶退化
GRN，IVS6AS，乔治亚州，-1
Moreno 等人在来自 13 个巴斯克家族的额颞叶痴呆（ 607485 ）的 23 名患者中（2009）鉴定了 GRN 基因的内含子 6（709-1G-A）中的杂合 G 到 A 转换，导致无义介导的 mRNA 衰减和单倍体不足。平均发病年龄为 59.2 岁（范围为 42 至 71 岁），21 名患者中有 4 名在平均病程 4.75 年后死亡。总体而言，14 人（66.7%）被诊断为行为变异 FTD，10 人（47.6%）被诊断为皮质基底节变性，7 人（33.3%）被诊断为进行性非流畅性失语。没有人出现运动神经元疾病/ALS 的迹象，但 8 名皮质基底节变性患者有运动迹象，包括肢体僵硬或失用和肌阵挛。最突出的行为症状是冷漠、冲动、去抑制和贪食症，这表明内侧额叶和眶额叶皮层受累。书写困难、计算障碍、失用。