GOOSECOID 同源基因

GSC 基因编码 goosecoid 同源框蛋白，这是一种高度保守的同源域转录因子，可调节早期发育和胚胎发生（Parry 等人的总结，2013 年）。

▼ 克隆与表达

'Goosecoid' 是从 cDNA 文库中克隆出来的，该文库由分离的非洲爪蟾原肠胚期胚胎背唇组织构建（Blumberg 等，1991）。它编码同源域转录因子，其 DNA 结合特异性与果蝇中的前形态发生素“bicoid”相同。青蛙胚胎背唇中的“鹅卵石”RNA 表达标志着 Spemann 组织者组织（Cho 等人，1991 年），在经典实验中，该组织在移植到受体胚胎的腹侧以诱导形成次级体时显示轴（Spemann 和 Mangold，1924 年）。将合成的“goosecoid”mRNA 注射到早期非洲爪蟾胚胎中会导致相似的表型（Cho 等人，1991）。已从小鼠、斑马鱼和小鸡中分离出与“goosecoid”同源的基因，在所有这些基因中，该基因在早期胚胎发育的原肠胚形成过程中表达并发挥重要作用。

布鲁姆等人（1994）从基因组文库中克隆了人类“goosecoid”基因（GSC），并确定了其编码蛋白质的序列。推断的蛋白质序列相对于其非洲爪蟾和小鼠对应物的蛋白质序列是高度保守的。同源域的序列在大多数脊椎动物中是 100% 保守的。

在小鼠胚胎中，Parry 等人（2013）发现 Gsc 蛋白与 Pax3（ 606597 ）共定位，Pax3 是神经嵴衍生物的标记，特别是在细胞核中。共定位仅限于后颅神经嵴细胞和第一鳃弓和裂的额鼻突出，以及大关节的特定区域，包括肩带和髋关节。研究结果表明，GSC 在定义神经嵴细胞命运规范并在发育过程中确定中胚层谱系的调节网络中发挥作用。

▼ 基因结构

人类、小鼠和非洲爪蟾中的 GSC 基因均包含 3 个外显子，具有保守的外显子-内含子边界（Blum 等，1994）。

▼ 测绘

通过分析体细胞杂交体和染色体原位杂交，Blum 等人（1994）将 GSC 基因定位到 14q32.1。盖内特等人（1995）证明小鼠 Gsc 基因定位于小鼠 12 号染色体的端粒部分。

▼ 分子遗传学

Parry 等人对 3 名身材矮小、耳道闭锁、下颌发育不全和骨骼异常（SAMS; 602471 ）的无关患者进行了研究（2013）鉴定了 GSC 基因中的纯合截断突变（ 138890.0001 - 138890.0003 ）。第一个突变是通过全外显子组测序发现的。ter Heide 等人先前报道的第四位 SAMS 患者（2002），被发现携带包含整个 GSC 基因的染色体 14q32.13 的纯合 306-kb 缺失。这些突变与可用于研究的家庭成员的疾病分离。颅面畸形往往导致传导性听力损失、呼吸功能不全和喂养困难。其他特征包括根茎骨骼异常以及肩部和骨盆关节异常。受影响的个体还具有与其他鳃弓综合征不同的一些神经嵴病或中胚层发育异常的特征，例如泌尿生殖器异常。

▼ 动物模型

山田等人（1995）通过靶向破坏产生了缺乏 goosecoid 基因的小鼠。纯合突变体的小鼠不显示原肠胚形成表型并且出生；但是，它们不能存活超过 24 小时。对纯合子的分析揭示了许多发育缺陷，这些缺陷影响了在胚胎表达的第二（晚期）阶段表达鹅卵石的那些结构。这些缺陷主要涉及下颌骨及其相关肌肉组织，包括舌头、鼻腔和鼻窝，以及内耳和外耳道的组成部分。山田等人（1995）表明，虽然观察到的表型与野生型胚胎中 goosecoid 的晚期表达域一致，但缺乏早期表型是其他基因功能补偿的结果。山田等人（1997）对颅面表型进行了组织学研究，以阐明 Gsc 突变小鼠新生儿死亡的过程。他们发现 Gsc 突变小鼠具有再生障碍性鼻腔并且缺乏副鼻窦。Gsc -/- 小鼠在基底层也有再生性分泌嗅觉腺。Gsc 突变小鼠的咽部肌肉和咽部黏膜存在缺陷。山田等人（1997）表明 Gsc 突变小鼠由于这些颅面疾病而导致呼吸和吸奶缺陷导致致命的胃肠道表型。

▼ 等位基因变体（ 3 精选示例）：

.0001 身材矮小、听道闭锁、下颌发育不全和骨骼异常
GSC，17-BP DEL，NT196
在一个 6 岁的巴基斯坦男孩，由近亲出生，身材矮小、耳道闭锁、下颌发育不全和骨骼异常（SAMS; 602471 ），Parry 等人（2013）在 GSC 基因中发现了一个纯合的 17 bp 缺失（c.196_212del），导致移码和过早终止（Gly66ArgfsTer98）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分离，在 1000 Genomes Project 或 Exome Server Project 数据库或内部外显子组中不存在。

.0002 身材矮小、听道闭锁、下颌发育不全和骨骼异常
GSC，GLN134TER
一名患有 SAMS 的 26 岁门诺派女性（ 602471 ），最初由Lemire 等人报道（1998），帕里等人（2013）确定了 GSC 基因中的纯合 c.400C-T 转换，导致 gln134-to-ter（Q134X）替换。她的父母无法接受调查，因此无法确定隔离。突变不存在于 1000 Genomes Project 或 Exome Sequencing Project 数据库或内部外显子组中。

.0003 身材矮小、听道闭锁、下颌发育不全和骨骼异常
GSC、IVS1DS、GC、+1
Parry 等人在一个 9 个月大的孟加拉男孩，由近亲出生，患有 SAMS（ 602471 ）（2013）在 GSC 基因的内含子 1 中发现了纯合 G-to-C 颠换，导致剪接位点突变。突变不存在于 1000 Genomes Project 或 Exome Sequencing Project 数据库或内部外显子组中。