I型神经纤维瘤

I型神经纤维瘤病是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是咖啡馆点斑点，眼中的利希结节和皮肤纤维瘤。患有该疾病的个体对良性和恶性肿瘤的发展的敏感性增加。NF1有时被称为“周围神经纤维瘤病”。全世界范围内NF1的发病率是每2500人中有1到3,000人中有1人（Shen等，1996和Williams等，2009的综述）。

II型神经纤维瘤病（NF2; 101000）是一种遗传上独特的疾病，由22q12号染色体上的Merlin（NF2; 607379）编码基因突变引起。NF2有时也被称为“中央神经纤维瘤病”，其特征是双侧听觉神经瘤和脑膜瘤，但很少有皮肤损伤或神经纤维瘤（Rouleau等，1993）。

一些在错配修复基因中具有纯合子或复合杂合子突变的患者（参见，例如，MLH1；120436和MSH2；609309）具有以早期发作的恶性肿瘤和NF1的轻度特征为特征的表型，尤其是cafe-au-lait点；这被称为失配修复癌症综合症（276300），有时也称为脑肿瘤息肉病综合症1或Turcot综合症。尽管Wang等人的一项研究表明，这些患者通常在NF1基因中没有种系突变（2003）提出错配修复基因中的双等位基因突变可能导致NF1基因的体细胞突变，可能导致类似于NF1的分离特征。

另请参见Legius综合征（611431），这是一种遗传上独特的疾病，具有与NF1相似的表型。

I型神经纤维瘤病（NF1）是由17q11号染色体上的神经纤维蛋白基因（NF1; 613113）的杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Sorensen等。1986年，Borberg（1951）在丹麦全国212例患者中，对NF1的自然病史进行了有价值的随访研究。45％的先证者发生恶性肿瘤或良性中枢神经系统肿瘤，与预期的指趾相比，相对风险为4.0。所有76个先证者都是通过医院查明的，并且比他们偶然发现的亲戚受到的影响更大，尽管亲戚的存活率比普通人群低。女性先证者预后最差。

弗里德曼（Friedman）等人（1993年）描述了一个中央数据库，旨在收集来自全球16个中心的NF1信息。正在收集信息的疾病方面包括肾动脉狭窄和脑动脉狭窄。

Dugoff and Sujansky（1996）报告了105名NF1妇女中247例妊娠的结局数据。247例怀孕导致44例早孕期自然流产。剖宫产率（36％）高于一般人群（9.1％至23.5％）。在7例患者中，由于孕妇的NF1并发症（包括盆腔神经纤维瘤，伴或不伴脊柱后凸畸形的盆腔骨异常，嗜铬细胞瘤和脊髓神经纤维瘤），需要剖宫产。杜古夫和苏雅斯基（1996）报告称，他们研究中80％的女性经历了新的神经纤维瘤的出现，现有神经纤维瘤的生长或两者兼有。这些妇女中有33％注意到产后时期神经纤维瘤的大小有所减少。18％的妇女报告在怀孕期间神经纤维瘤无变化，也未出现新的神经纤维瘤。

弗里德曼和伯奇（1997）根据国家NF基金会（NNFF）维护的国际数据库总结了有关NF1患者的临床信息，该数据库在分析时包含有关1479名先证者和249名患NF1的受影响亲属的信息。先证者中被诊断为NF1的年龄比受影响亲戚年轻8，并且先证者中许多NF1表现比其受影响亲戚更频繁。大多数NF1表现的特定年龄患病率随年龄增加。尽管来自专业诊所的便利性样本存在固有的偏差，但许多系列中NF1的出现频率与2项较小的基于人群的研究中的相似。据说在先证者中有57％的人有Lisch结节，受影响亲戚中有69.9％的人有Lisch结节。

McGaughran等（1999）报道了从304个家庭的NF1的523个人的研究。在442个中的383个中发现了6个以上的咖啡店补丁（占86.7％）；370人中有310人（83.8％）出现腋窝雀斑; 357人中有151人（42.3％）腹股沟雀斑；249个中的157个（63％）有Lisch结节。365例中有217例（59.4％）出现皮肤神经纤维瘤，330例中有150例（45.5％）出现皮下肿瘤。在459的327中发现了NF1阳性家族史（71.2％）。300名患者中有186名（62％）出现了不同程度的学习障碍，其中49名患者（9.4％）患有中枢神经系统肿瘤，其中25例为视神经胶质瘤。脊柱侧弯的发生率为11.7％；1.9％的患者患有假性关节炎；4.3％有癫痫病；2.1％患有脊髓神经纤维瘤。

在NF1的一些临床研究中已经报道了巨头畸形和矮小身材。Clementi等（1999年）研究了从意大利东北部基于人口的登记册获得的528名NF1患者的生长情况。尽管大头畸形是NF1的一致和普遍发现，但矮小的身材没有以前报道的那么突出和频繁。在女孩中，年龄在7岁以下的男童和年龄在12岁以下的正常个体之间，身高和NF1的身高没有明显差异。Clementi等（1999）提出了生长图，供医师在NF1患者之后使用，以帮助鉴定继发性生长障碍的效果，生长的预后以及评估治疗效果。

Szudek等（2000）提出了从569名北美白人NF1儿童的研究中获得的生长图。他们发现身高和枕额周长（OFC）的测量值发生了变化并且是单峰的，其中13％的儿童的平均水平低于或高于2 SD，而24％的儿童的OFC的平均水平高于或高于2 SD。

Rasmussen等（2001年）美国国家卫生统计中心（National Center for Health Statistics）1983-1997年根据美国死亡证明汇编的多原因死亡率档案，用于获取NF1死亡率信息。他们在美国32,722,122例死亡中鉴定了3,770例，每8700例中有1例发生，占估计患病率的三分之一至二分之一。NF1死亡的平均年龄和中位数分别为54.4岁和59，而普通人群的平均年龄为70.1岁和74岁​​。比例死亡率（PMR）分析的结果表明，与没有NF1的人相比，患有NF1的人其死亡证书上列出的恶性结缔组织或其他软组织肿瘤的可能性高34倍。总体而言，患有NF1的人其死亡证书上列出的恶性肿瘤的可能性比预期高1.2倍，但是，在10至19岁时死亡的人的PMR为6.07，在20至29岁时死亡的人的PMR为4.93。同样，在30岁之前死亡的NF1患者的死亡证明中，血管疾病的记录比预期更多，而在老年人中则没有。

Szudek等（2003年）研究人员从4组大型NF1患者（包括约3,000名患者）的数据中研究了NF1的13种最常见或最重要的临床特征之间的统计关联。结果建议将9项临床特征分为3组：（1）咖啡馆斑点，三点雀斑和Lisch结节；（2）皮肤，皮下和丛状神经纤维瘤；（3）大头畸形，视神经胶质瘤，其他肿瘤。此外，cafe-au-lait斑点，三点间雀斑和皮下神经纤维瘤之间的三向相互作用表明，前两个组不是孤立的。Cafe-au-lait斑点，三边雀斑和Lisch结节均源自黑素细胞来源的细胞，这些细胞源自胚胎神经c。因此，NF1可以被认为是神经病变。视神经胶质瘤，其他肿瘤，大头畸形可能是神经胶质增生。在假关节与其他肿瘤之间观察到关联，这很难理解。Szudek等（2003年）指出，这些结果不能用于预测哪些NF1患者将获得哪些特定特征，但表明某些受影响的个体可能比其他个体更容易发展为该疾病的某些特征。

Khosrotehrani等（2003年）在法国的NF1转诊中心对378名NF1患者进行了为期一年以上的随访研究。临床特征，尤其是皮肤病学，被评估为与死亡率相关的潜在因素。与死亡率孤立相关的因素是皮下神经纤维瘤的存在（比值比为10.8； 95％CI为2.1-56.7； p小于0.001），不存在皮肤神经纤维瘤（比值比值为5.3； 95％CI为1.2-25.0；比值小于5.3）。 p = 0.03）和面部不对称（优势比为11.4； 95％CI为2.6-50.2； p小于0.01）。成年后不存在与高死亡率相关的皮肤神经纤维瘤可能对应于NF1的亚型，家族性脊髓神经纤维瘤病（162210）。Khosrotehrani等（2003年）结论是，常规临床检查可以发现的特征与NF1患者的死亡率有关，临床随访应集中在皮下神经纤维瘤，皮肤神经纤维瘤缺乏和/或面部不对称的患者中。在一项针对北美地区703名NF1病人的队列研究中，Khosrotehrani等人进行了一项研究（2005）验证了皮下神经纤维瘤与死亡率相关的观察。

皮肤表现

色素沉着过多的咖啡色斑点通常在生命的最初几年出现，但可能在出生时就出现，并且通常是NF1的第一个明显特征。这些黄斑的数量和大小与疾病的严重程度没有关系，并且它们没有显示出恶性变性的趋势。诊断特征是青春期前有6个或更多个直径0.5 cm或青春期后1.5 cm的咖啡色黄斑。通常在3至5岁之间发现腋窝和腹股沟雀斑（“人群征”）。在眼睑上方，颈部周围和乳房下方也会出现雀斑（Ferner等，2007和Williams等，2009的评论）。

神经纤维瘤是一种良性雪旺氏细胞瘤，根据其外观和位置分类：局灶性或弥漫性皮肤，皮下，结节性或弥漫性丛状和脊髓型。局灶性皮肤或真皮神经纤维瘤通常出现在儿童晚期或青春期早期，很少引起疼痛或神经功能缺损，并且不会转化为恶性肿瘤。皮下病变可在触诊时发现，并可能沿受累神经分布有压痛或刺痛感。丛状神经纤维瘤起源于神经束，倾向于沿神经的长度生长，可能累及多个神经分支和丛，并可能导致严重的发病。生长速度是不可预测的，并且经常注意到软组织肥大。Rosser和Packer，2002年；Ferner等，2007；Williams等，2009）。

Wagoner等（2000）对三级转诊中心发现的NF1患者的神经纤维瘤进行了回顾性研究。405例NF1患者中有68例（16.8％）患有丛状神经纤维瘤，位于躯干（43％），头颈部区域（42％）和四肢（15％）。这些肿瘤约有44％在5岁时被发现。出现症状最常与肿瘤大小增加，功能丧失（通常为虚弱）或疼痛有关。仅2例（3％）患者在其既有的丛状神经纤维瘤中发生了恶性周围神经鞘瘤。没有特定的NF1特征与丛状肿瘤相关。

为了分析NF1患者术后丛状神经纤维瘤的生长率和预后因素，Nguyen等（2013年）研究了52例丛状神经纤维瘤的52例患者（平均年龄25，范围3-64岁），并通过MRI观察了术后每年的肿瘤体积变化。初始中值肿瘤体积为40.3mL。手术适应症包括21例患者的容貌下降，20例患者的疼痛和16例患者的功能障碍。所有病例中有16％经历了急性手术并发症，而13％出现了晚期并发症。8例残留肿瘤的患者（19％； 6名儿童，2名成人）因肿瘤进展而重复手术。肿瘤进展中位数每年变化0.6％，比基线变化2.9％。21岁及以下的患者进展率最高（p小于0.01）。对于每个年龄段，平均增长率下降了-0.463平均百分比（p = 0.03）。以年龄为连续变量，年龄，肿瘤部位，和深度是与肿瘤进展相关的唯一因素。13例（5例儿童和8例成人）中的14例丛状神经纤维瘤（10例结节和4例弥漫性）通过可视化完全切除，并且在观察过程中未复发（平均：2.9岁；范围：1.1-5.8岁）。Nguyen等（2013年）得出结论，年龄，肿瘤类型，位置和深度有助于估计手术后的丛状神经纤维瘤的进展，患者可从小型且完全可移动的丛状神经纤维瘤的选择性手术中受益。

眼科表现

威廉姆斯等（2009年）指出，Lisch结节是不影响视力的黑素细胞虹膜错构瘤，是NF1的病理特征。

Perry and Font（1982）使用电子显微镜研究证明，Lisch结节内的纺锤状细胞起源于黑素细胞，代表黑素细胞错构瘤。因此，Lisch结节是真正的肿瘤，而不仅仅是色素沉着的斑块。

Zehavi等（1986年）在30例NF1病例中发现73％的Lisch结节，发现它们的存在与皮肤表现的严重程度直接相关。在裂隙灯检查中，苔藓结节从虹膜表面突出，呈光滑，轮廓分明的凝胶状肿块。

Ragge等（1993年）提供了对Lisch结节的全面讨论，并附有不同颜色的虹膜中的彩色照片。他们指出，在Lisch（1937）发表该论文之前的十年中，有好几个工人报告了虹膜结节。特别是，樱井（Sakurai，1935年）发表了一篇精美的插图论文，将特征性虹膜结节与冯·雷克林豪森神经纤维瘤病联系起来。Ragge等（1993）建议以她的名字将病灶重命名为Sakurai-Lisch结节。

在极少数情况下，虹膜中可能会出现纤维瘤，青光眼也可能会发生（格兰特和沃尔顿，1968年）。韦斯特霍夫等（1983年）发现在24％的神经纤维瘤病患者中出现过高肌张力。

Yasunari等（2000年）研究人员对17例连续的NF1患者的33只眼睛进行了检查，这些患者通过常规检眼镜法和无创红外单色光通过共聚焦扫描激光检眼镜法（SLO）诊断为NF1。从11名成年患者中获得了二十一种指趾荧光素和吲哚菁绿血管造影，并从与年龄匹配的对照中获得了77幅血管造影照片。通过共聚焦SLO进行的红外单色光检查显示，在所有33只NF1眼睛的整个后极及其附近，存在多个明亮的斑片区域。在成年患者中看到的所有明亮的斑点区域在其吲哚菁绿血管造影照片上均对应于荧光不足的区域；然而，在常规检眼镜或荧光素血管造影下，在任何患者的相应区域均未发现异常。对照患者及其血管造影未显示脉络膜异常。14例（82％）的25眼（76％）虹膜结节，5例（29％）的眼睑神经纤维瘤。由于在100％的NF1患者中检测到脉络膜异常，Yasunari等（2000）建议这种异常应包括在NF1的诊断标准中。

大冢等（2001）对70个不同年龄的NF1患者进行了一系列的眼科检查。在所有年龄段的80％的患者中发现了Lisch结节，在10岁以下的患者中发现了三分之二。在年龄超过10岁的45个人中，只有2个人没有Lisch结节。在家族性病例中，Lisch结节比在散发性病例中更常见。结节多于10个的患者，皮肤神经纤维瘤的平均+/- SD年龄为15.1 +/- 3.6，而结节少于10个的患者的皮肤神经纤维瘤的平均+/- SD年龄为21.8 +/- 3.9岁。前者比后者年轻得多。

Lee等（2004年）对成人眶颞NF的眶周畸形进行了分类，报告了以前未描述的临床发现，并推荐了手术治疗和手术并发症处理的指南。他们提出了眼眶周围畸形的新分类：（1）眉毛下垂；（2）上睑浸润伴上睑下垂；（3）下眼睑浸润；（4）can侧lateral入；（5）结膜和泪腺浸润。在年龄超过16岁的33例眼眶颞NF患者中，有2例（6％）有双侧受累，而31例（94％）有单侧眶颞NF。先前未描述的发现包括严重的额头浸润，泪腺受累和功能性鼻泪管阻塞。

视神经胶质瘤

视神经胶质瘤（OPG）通常是低级毛细血管星形细胞瘤，涉及视神经，chiasm或视力束的某种组合，约15％的NF1儿童出现。OPG是NF1中最常见的颅内恶性肿瘤。尽管大多数人的行为都是良性的，但有些人可能表现为性早熟（Ferner等，2007；Williams等，2009）。

一项对219名NF1患者的纵向研究报告说，有7名儿童均出现临床性早熟，他们全部患有视神经瘤（Listernick等人，1994年，1995年）。

Parazzini等（1995年）记录了4例NF1患者的视神经通路病变的自发消退，并警告不要诊断为无进展证据的视神经胶质瘤。

Parsa等（2001年）观察到13例大，临床症状性视神经胶质瘤自发消退，其中5例有NF1，8例没有NF1。退缩表现为肿瘤大小的总体缩小或串行MRI上的信号变化。视觉功能的不同程度改善伴随着回归。作者得出结论，在计划对这些肿瘤患者的治疗时，应考虑视神经胶质瘤自发消退的可能性。

Balcer等（2001年）检查了连续43例小儿NF1视神经胶质瘤患者的神经眼科记录和脑/眶MRI扫描。视线和其他chiasmalal结构的参与与视力丧失的可能性更高。47％中位年龄为4岁的患者出现视力下降。但是，有7％的患者在青春期出现了最初的视力下降。作者建议在儿童早期以后进行密切随访，尤其是对于那些患有气管后肿瘤的儿童。

Singhal等（2002年）比较了来自英国西北部的一系列52例患者中散发性和NF1相关性视神经胶质瘤的自然史。出现时的年龄相似，但与NF1相关的人出现视力障碍的可能性较小。尽管NF1视神经胶质瘤的侵袭性较小，但两组肿瘤的5年和10年死亡率没有太大差异。NF1视神经胶质瘤病例也有第二原发性中枢神经系统肿瘤的风险；5例中有2例发生在放疗后，提示病因。

Thiagalingam等（2004）回顾了54例NF1患者的视神经胶质瘤的自然史。诊断时的平均年龄为5.2，其中32例患者在诊断时出现体征或症状。6岁之后被诊断出17例患者。22例患者在诊断后1年内出现肿瘤进展，6例患者在1年后显示进展。大多数情况都保守管理（68.5％）。随访时，有17例（31.5％）的视力较差的人严重视力障碍，而16.7％的双眼中度至严重视力障碍。与以前的报告相反（例如Balcer等，2001），这些结果表明NF1患者的视神经胶质瘤通常出现在大一点的儿童中，并且可能在诊断后的某个时间发展。考虑到可能造成严重的视觉后果，作者强调需要对长期的NF1患者进行定期的眼科监测。

刘等（2004年）描述了7名患有NF1的儿童的临床和放射学特征，这些儿童患有视神经胶质瘤，除了视辐射外，还涉及早幼体的视神经通路。其中两名患者在颞叶或顶叶的白质内有肿块扩散，在组织病理学上已证明是毛细胞星形细胞瘤。另外5名患者有影像学检查，但未进行活检。在3种情况下，每只眼睛的视力为20/200或更差。刘等（2004年）得出结论，NF1的视神经胶质瘤很少涉及视辐射，但是视神经辐射的参与可能预示着NF1患者更具侵略性的视神经胶质瘤。

恶性周围神经鞘瘤

与NF1相关的临床上最具侵略性的癌症之一是恶性周围神经鞘瘤（MPNST），估计一生中约有3％至15％的患者会发生这种疾病（Knight等，1973）。

金等（2000年）从一位研究者Vincent M. Riccardi于1977年至1996年间对一组患者中的1,475例NF1进行了回顾。MPNST在34例患者中被鉴定（2％），相对危险度值为113。肢体病变的患者中有18例（53％），并且肢体病变的患者比非肢体MPNST的患者生存时间更长。与肿块相关的疼痛是MPNST发展的最强烈暗示。

Leroy等（2001年）对395名NF1患者队列中的MPNST进行了回顾性研究，并在教学医院中进行了11年的随访。17名患者（4.3％）出现了肿瘤，诊断时的平均年龄为32岁（SD = 14岁）。12名患者患有高级别肿瘤；除1个肿瘤外，所有肿瘤均因既往结节或丛状神经纤维瘤而发展。疼痛和肿块增大是最主要的症状。良性肿瘤均未显示出明显的p53（TP53; 191170）染色或p53突变。12个恶性肿瘤中有6个明显过表达p53，6个中有4个带有p53错义突变。中位生存期总体为18个月，外围位置为53个月，轴向位置为21个月。Leroy等（2001年）得出结论，对于NF1患者，应考虑对疼痛和扩大的结节或丛状神经纤维瘤进行调查和深层活检，并且p53突变和过表达的晚期出现排除了将其用作恶性转化的预测标志物的可能性。

Evans等（2002年）确定了MPNST的NF1患者，以评估其终生风险。他们发现21名NF1患者发展为MPNST，相当于每年每1000人中有1.6例发生，终生风险为8％至13％。散发性MPNST患者37例。NF1患者诊断出MPNST的中位年龄为26，而散发性MPNST患者的中位年龄为62岁。在Kaplan-Meier分析中，诊断为MPNST的NF1患者的5年生存率为21％，而散发病例为42％。一名NF1患者在先前的视神经胶质瘤的放射野中形成了2个孤立的MPNST。

McCaughan等（2007年）对苏格兰医疗记录进行了为期10 年的调查，确定了14名共诊断为MPNST的NF1患者。经计算，罹患MPNST的终生风险为5.9％至10.3％，诊断出肿瘤的平均年龄为42.1岁。与无NF1的患者相比，NF1的患者诊断出MPNST后的五年生存率显着降低（0％比54％，p小于0.01）。

对其他恶性肿瘤的易感性

Crowe等（1956）在168例神经纤维瘤病患者中发现了6个继发性恶性病变。D'Agostino等（1963）在他的678例神经纤维瘤病的研究中发现了21例继发性肿瘤。

奈特等（1973）回顾了69例单发和45例多发性神经纤维瘤。发现该组中的五名患者总共患有11种继发性恶性病变，包括3例纤维肉瘤，3例鳞状细胞癌和1例神经纤维肉瘤。一些较早的研究报道了主要与神经纤维瘤病相关的肉瘤。

Clark and Hutter（1982）报告了罕见的少年慢性粒细胞性白血病与神经纤维瘤病之间的明显联系。他们认为，其他类型的非淋巴细胞性白血病的发病率也有所增加，但Riccardi（1982）提出了一个问题，即这些患者是否只有咖啡馆地点。

Kalff等（1982年）在18名NF1高血压患者中有10名发现嗜铬细胞瘤。诊断时年龄为15至62岁。神经纤维瘤病的临床特征不能预测嗜铬细胞瘤的存在。1例无嗜铬细胞瘤的患者主动脉缩窄，1例发生肾动脉狭窄。该患者被描述为具有特纳表型。嗜铬细胞瘤患者中至少2例患有肾动脉狭窄，3例患有小肠和/或胃神经纤维瘤。一名嗜铬细胞瘤患者也患有转移性肾炎，另一例则因未分化的平滑肌肉瘤而扩散，据认为是她的上消化道所致。

Voutsinas和Wynne-Davies（1983）认为NF1的恶性风险被夸大了，真实值是2.0％（或21岁以上者的4.2％）。

Crawford（1986）报道了对116名12岁以下的NF1患者的研究，并回顾了文献。在异常表现中，有一个女孩患有尿道横纹肌肉瘤，该女孩也患有先天性胫骨假关节。Crawford（1986）指出“与神经纤维瘤病相关的大多数横纹肌肉瘤均涉及泌尿生殖道。”

赛义德等（1987）描述了三个从母亲那里遗传了神经纤维瘤病的兄弟的恶性神经鞘瘤。赫尔曼（1950）报道了其中的两个兄弟。

格里菲斯等（1987年）报道了9例十二指肠类癌肿瘤NF1，具有广泛的生长抑素（SST；182450）免疫反应性。十二指肠也是20例已发表的类癌肿瘤NF1病例中的18例的主要部位。在27例NF1和十二指肠类癌肿瘤中，有6例存在嗜铬细胞瘤。在von Hippel-Lindau综合征（193300）的情况下，也出现嗜铬细胞瘤，Griffiths等人（1987）没有发现类癌肿瘤，但确实发现了与嗜铬细胞瘤有关的胰岛细胞瘤。Swinburn等（1988）据报道，有2例神经纤维瘤病和十二指肠类癌患者，使这一关联的病例总数达到18例。他们的2例以及5例被确定为生长抑素瘤。腺瘤体的组织学发现对十二指肠生长抑素瘤的诊断很重要。一名患者还患有甲状旁腺腺瘤，在死后被发现。

尽管NF1被称为“周围神经纤维瘤病”，但它与中枢神经系统肿瘤相关，包括视觉通路的星形细胞瘤，室间隔膜瘤，脑膜瘤和一些原始的神经外胚层肿瘤。NF1中最常见的神经影像异常是基底神经节，丘脑，脑干，小脑或皮层下白质中的高信号强度病变，被称为“身份不明的明亮物体”（UBO）。这些UBO被认为代表液泡变化的部位。Molloy等（1995）研究了17例NF1脑干肿瘤患者，这些患者在MRI扫描中还显示出T2信号异常增加。这17例患者中有15例具有表明脑干功能障碍的神经系统症状和体征，其中35％有放射影像学肿瘤进展的证据。在2例接受部分手术切除的患者中，病理证实为纤维状或间变性星形细胞瘤。由于这17名患者中有15名在经过52个月的随访后仍然存活，这表明它们比典型的桥脑肿瘤的侵袭性要差得多，应将其与神经纤维瘤病患者大脑其他地方所见的UBO区别开来。

Hunerbein等（1996年）描述了一个56岁的NF1男性，他有6个月的复发性上腹痛病史，并被发现患有十二指肠多灶性恶性神经鞘瘤，引起胆道梗阻。

坂口等（1996年）描述了一个48岁的男子与NF1和阵发性高血压进行性呼吸功能不全。临床研究显示在纵隔前和肾周区域有钙化的肿瘤。尸检的组织学检查显示，在两个部位：嗜铬细胞瘤和恶性周围神经鞘瘤组成复合瘤：左肾上腺和下腔静脉周围区域，可能对应于右肾上腺。另外，胃肠道与间质性肿瘤有关，表现出神经源性分化。

科芬等人（2004年）审查的信息表明，儿童和青少年NF1患非神经源性肉瘤的风险比一般人群更高，此外恶性周围神经鞘瘤的风险也更高。当在儿童早期出现非神经源性肉瘤时，随后的恶性周围神经鞘瘤可作为第二种恶性肿瘤发生，特别是在烷基化剂化疗和放疗后。科芬等人（2004年）介绍了4例患者。在1中，胚胎型横纹肌肉瘤被诊断为2，并通过手术，放射线和化学疗法进行了治疗。在13岁时检测到恶性周围神经鞘瘤。第二名患者同样在2岁时被诊断为胚胎性横纹肌肉瘤，并在7岁时接受了相同的治疗，随后是T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤。

Oguzkan等（2006）描述了2例横纹肌肉瘤的NF1。首先是婴儿出现神经纤维瘤病和Noonan综合征的表型特征重叠（NS1；163950）（参见NFNS，601321），其表现为膀胱横纹肌肉瘤。第二个婴儿同样表现出NF1特征，也与膀胱横纹肌肉瘤有关。使用7个基因内标记和1个外源多态性标记对NF1基因进行的杂合性（LOH）分析丢失，在与膀胱横纹肌肉瘤相关的NFNS病例中检测到NF1基因的缺失。

鲍什等（2006）报道在嗜铬细胞瘤登记处的565例嗜铬细胞瘤病例中有15例（3％）具有NF1突变。在另外10个专门研究NF1嗜铬细胞瘤的病例中，他们发现92％的人有种系NF1突变。将25例NF1患者与其他与嗜铬细胞瘤相关的综合征患者进行了比较：31例由于RET基因突变而患有 2型多发性内分泌肿瘤（MEN2; 171400）; 21例SDHD基因突变引起的神经节旁瘤1患者（168000例）（602690例）；由于SDHB基因突变导致33例神经节旁瘤4患者（115310）（185470））; 75例希佩尔- Lindau病（193300）由于VHL基因突变（608537）; 380例嗜铬细胞瘤为散发性疾病。与NF1相关的嗜铬细胞瘤患者的特征与散发性嗜铬细胞瘤患者的特征相似。在诊断时，NF1组与其他各组之间存在显着差异（von Hippel-Lindau病和paragangliomas-1）；在多灶性肿瘤的范围内（MEN2，von Hippel-Lindau病和副神经节瘤-1）；和肾上腺外肿瘤的范围（MEN2，von Hippel-Lindau病，paragangliomas-1和paragangliomas-4）。NF1患者的恶性肿瘤患病率相对较高（但不显着）（12％），仅次于SDHB基因发生种系突变的副神经节瘤4患者（24％）。在一起

血管表现

由“血管神经纤维瘤病”引起的肾动脉狭窄是NF1患者高血压的相对常见原因。Reubi（1945）首先描述了血管NF1。Rosenquist等人描述并综述了心脏参与神经纤维瘤病的研究（1970），他还回顾了腹主动脉和肾，颈动脉及其他动脉的受累情况。

Salyer和Salyer（1974）在约翰霍普金斯医院的18例NF1尸检病例中，有7例发现了特殊的动脉病变。他们提出，动脉病变的发病机制是雪旺细胞在动脉内增殖，继发性退行性改变，例如纤维化，导致出现各种外观的病变。

Stanley和Fry（1981）在40名年龄在22个月至17，正在接受肾血管高压手术的儿科患者（16名女孩和24名男孩）中，发现10例患有神经纤维瘤病，其中3例患有腹主动脉异常。腹主动脉缩窄影响了另外5名儿童。高血压治愈率达到34例（85％）；5个病情好转；一例归类为治疗失败。Allan和Davies（1970），Finley和Dabbs（1988）等报道了神经纤维瘤病中肾血管高血压的单例病例。

布伦纳等（1974年）描述了一个由血管神经纤维瘤病引起的慢性肠系膜动脉功能不全的异常病例，该病例发生于50，具有30年慢性吸收不良和慢性小肠麻痹的病史。据说他没有系统性疾病或咖啡馆斑点的迹象。患者的口周区域和嘴唇的色素沉着归因于长期的吸收不良综合征。

Zochodne（1984）报道了一个16岁的NF1女孩，患有肠系膜上动脉的动脉瘤，并伴有肾血管性高血压，并伴有腹腔主动脉从腹腔干上方至肠系膜下动脉起点的缩窄。缩窄与肾，腹腔和肠系膜上动脉狭窄有关。该患者有典型的神经纤维瘤病皮肤症状，在5岁时因胫骨​​骨折不愈合而右膝截肢。母亲和两个同胞受到影响。Lehrnbecher等报道了一个非常相似的神经纤维瘤性血管病或血管神经纤维瘤患者（1994）。这位4岁男孩表现出先天性右胫骨假关节，提示这种众所周知的并发症，多处咖啡色斑点，身材矮小和轻度全身性动脉高压的血管起源。母亲和祖母患有NF1。血管病的随后并发症是高血压，三角肌中动脉瘤的败血性感染，结肠段的梗塞，多发性动脉瘤的突然出现和静脉血栓形成。肠标本的组织学检查证实了血管NF1的临床诊断：增殖细胞似乎起源于成肌细胞或成肌纤维细胞，而不是来自雪旺细胞。

Craddock等（1988年）报道了一名24岁的NF1白人妇女，由于近端肾动脉狭窄和狭窄后动脉瘤变性导致肾血管性高血压。她的姐姐38，也有类似表现，但没有神经纤维瘤病的临床证据。

Uren等（1988年）在神经纤维瘤病患者中发现了先天性左房壁动脉瘤。但是，关联可能是偶然的。Fitzpatrick和Emanuel（1988）在兄弟姐妹中观察到典型的NF1与肥厚型心肌病的关系。

Kousseff和Gilbert-Barness（1989）报告了2名婴儿患特发性坏疽，其血管变化类似于NF1的患者所称的“血管神经纤维瘤病”。另有105位患者的研究结果发现，一个27个月大的男孩患有NF1，并伴有肾性高血压的广泛血管变化。他们讨论了与动脉纤维性肌发育不良的可能关系。Stanley（1975）发现，在25名患有动脉纤维肌肉发育不良的儿童中，有5名也具有NF1。

Nopajaroonsri和Lurie（1996）描述了62岁的据说患有家族性神经纤维瘤病（无家族史）的静脉瘤，动脉发育异常和近致命性出血。该患者出现颈内动脉动脉瘤，并伴有颈动脉发育不良。在动脉瘤壁和小静脉中发现了神经纤维组织。在手术切除动脉瘤的过程中和之后，患者发生大量出血，需要再次探查和清除宫颈血肿。手术期间，由于血管的易碎性，难以控制出血。尽管有血管被肿瘤浸润，但在随访10年后，没有证据表明患者发生恶性肿瘤或恶变。

由于神经纤维蛋白在血管内皮和平滑肌细胞中表达，Hamilton and Friedman（2000）提出，NF1血管病变可能是由于这些细胞中神经纤维蛋白功能的改变引起的。

Riccardi（2000）支持这样的观点，即内皮损伤及其修复在动脉粥样硬化的发病机理中似乎很重要，也可能在NF1血管病变中起作用。他建议对有发作性或持续性系统性高血压的NF1儿童采取积极的降压治疗方案。基于这样的假设，即这种创伤与NF1患者的血管疾病的发展直接相关，其目标是减少血管内创伤。

Lin等（2000）回顾了1991年至1998年间在美国国家神经纤维瘤基金会国际数据库中收集的2,322例患者记录中的NF1和心血管畸形病例。在54例（2.3％）NF1患者中报告了心血管畸形，其中4例患有Watson综合征（193520）或神经纤维瘤病-Noonan综合征（NFNS; 601321）。在54例患者中，有25例发生肺动脉狭窄，有5例主动脉缩窄，占所有心血管畸形的比例高于预期。作者建议所有NF1患者都要进行仔细的心脏听诊和血压监测，作为每次NF相关检查的一部分。

汉密尔顿等（2001）报道了一个以前健康的NF1的33岁男性突然死亡。尸检揭示了多种心脏异常，包括证据表明存在于NF1中的血管病理特征的心肌内血管病变。其他心脏发现包括非特异性心肌病性改变，心肌纤维化和松软的二尖瓣。作者强调了识别NF1患者血管病变的重要性，以便可以提供适当的治疗。

弗里德曼（Friedman）等人（2002）回顾了NF1的心血管疾病。NF1心血管专责小组建议，所有NF1患者，特别是那些具有Watson或NF1-Noonan表型的患者，都应通过听诊和血压测量进行仔细的心脏检查。

Tomsick等（1976）报道了在NF1的颅内动脉闭塞性疾病。Erickson等（1980）描述了两个姐妹患有神经纤维瘤病和颅内动脉闭塞性疾病，导致侧支循环的烟雾病模式（MYMY1；252350）。他们的8位同胞中有4位成员以及包括母亲在内的前2代成员患有神经纤维瘤病。Yamauchi等（2000年）指出，已经描述了50多例NF1与烟雾病的关联，包括Woody等报道的病例（1992）和Barrall and Summers（1996）。见MYMY2（607151）表示一种烟雾病，与17q25号染色体相关。

Benatar（1994）描述了一个患有神经纤维瘤病的27岁男子，他出现了3个颅内梭状动脉瘤。他提到了NF1患者大颅内梭状动脉瘤的3种先前描述，他认为这种疾病不如肾和胃肠道血管病变常见。

Schievink等（2005年）在39例因其他原因住院的NF1患者中，有2例（占5％）发现了颅内动脉瘤。将患者人群限制在22例接受脑MRI检查的患者中，检出率高达9％，而526例接受过脑MRI检查的原发性或转移性脑肿瘤对照患者的检测率为0％。研究结果表明，患有NF1的患者发展为NF1血管表现的颅内动脉瘤的风险增加。

中枢神经系统异常

Adornato和Berg（1977）在2名患有神经纤维瘤病和下丘脑肿瘤的婴儿中观察到了双脑综合征。

Horwich等（1983）提出的证据表明，导尿管狭窄发生在神经纤维瘤病中。

Senveli等（1989年）报道了6例患有NF1的患者，他们患有导水管狭窄和脑积水，需要进行手术干预。年龄从14到24岁不等。在文献中发现了22个类似的案例。

Winter（1991）描述了神经纤维瘤病中的硬脑膜扩张，引起骨侵蚀，严重破坏了脊柱的稳定性。Eichhorn等（1995年）描述了一名20岁患有NF1并伴有背部和腿部疼痛的女性的硬脑膜扩张。越来越严重的背痛导致研究表明，L1至L4椎弓根多处骨折，硬膜外扩张贯穿L2身体。在该水平上，硬脑膜的横向直径是椎体的两倍，到达并抬起腰大肌。

Mukonoweshuro等（1999）回顾了NF1的中枢神经系统表现和神经放射学发现。

骨骼表现

NF1的骨骼异常包括身材矮小，脊柱侧弯，蝶骨翼发育不良和胫骨假关节，长骨的弓形看起来像是假关节（Ferner等人，2007；Williams等人，2009）的评论。

Konishi等（1991年）描述了一名40岁的女性，患有NF1和典型的低磷酸盐血症性骨软化症。骨痛，多发假性骨折，骨活检显着增加类骨质和低磷血症并伴有肾脏磷酸盐消耗是特征。口服磷酸盐和维生素D治疗有效。他们发现了34例类似病例的报告，并指出Dent（1952）收集的67例患者中有2例患有神经纤维瘤病。

Schotland等人在一个由2个不同的女人组成的父亲和3个孩子中（1992年）描述了NF1和骨性纤维异型增生的共分离。在这四个有NF1的个体中，在所有4个中都存在cafe-au-lait斑点和神经纤维瘤，在3个中存在Lisch结节和大颅骨，在2个中存在长骨的脊柱侧弯和弯曲（1992年）发现至少有8例有关NF1和骨性纤维异常增生的报道，但以前没有关于家族关联的描述。骨不典型增生由股骨干远端以及胫骨和腓骨的多处病变组成，并伴有腓骨弯曲。

史蒂文森等（1999年）报道了一系列大的NF1患者的胫骨假关节的描述性分析。在假关节病患者中观察到男性占主导地位，这导致作者提出男性性别可能是易感性因素。对假关节的自然病史进行检查后发现，一半患有骨折的患者在2岁之前将其撑住，约有16％的假关节患者进行了截肢。

长骨发育不良，见于NF1患者的2％（Ferner et al。，2007）至5％（Stevenson et al。，2006），通常累及胫骨，并常表现为前外侧弯曲，可能会发展为骨折和骨不连。胫骨发育异常通常是单侧的，在生命的第一年就很明显，并且通常与该部位的神经纤维瘤无关，这表明是随机分子事件。史蒂文森等（2006年）文献报道假关节组织中NF1基因的双重失活，并提示神经纤维蛋白-Ras信号转导途径的参与。从2名NF1个体的假关节部位获得的预期组织未显示出神经纤维瘤的典型免疫组织化学特征，但跨越NF1基因座的遗传标记显示杂合性丧失。史蒂文森等人的患者1（2006年）是一名42岁的男子，父亲患有NF1，而兄弟患有NF1与下肢假关节相关，需要截肢。患者2是一个2岁男孩，他在出生时出现胫骨和腓骨弯曲，随后在2周龄时出现腓骨骨折。与NF1一致的临床发现包括5个以上的网状黄斑和胫骨假关节。母亲患有NF1。

Lammert等（2006年）发现55例NF1患者的25-羟基维生素D的平均血清水平明显低于对照组（患者为14.0 ng / ml，对照组为31.4 ng / ml）。在NF1患者中，血清维生素D浓度与皮肤神经纤维瘤数量之间存在极显着的负相关。Lammert等（2006年）指出，在NF1患者中观察到局灶性骨异常和骨矿物质密度降低，这可能与循环维生素D不足有关。血清维生素D与神经纤维瘤的关系尚不清楚。

认知和神经心理学表现

Hofman等人 研究了12个NF1家庭，其中有1个受影响的孩子，一个未受影响的同胞和两个自然父母（1994）评估是否存在认知缺陷或学习障碍。排除了已知颅内问题的NF1儿童，但没有已知学习障碍或多动障碍的家庭成员，这使得某些结果难以解释。患NF1的儿童的全面智商范围从70到130，而未受影响的同胞的智商范围从99到139。患NF1的父母的得分范围从85至114，而未受影响的父母的得分为80至134。与同胞相比，患有NF1的儿童在语言和阅读能力上有显着缺陷，但在数学上则没有。他们还损害了视觉空间和神经运动技能。在12名NF1儿童中，有11名但未受影响的同胞中没有一个在T2加权MRI扫描图像上观察到高信号强度的病灶。

Legius等（1994）研究了46名NF1儿童的神经心理特征。他们发现总智商有所下降，但在所有年龄组中的口头评价均优于绩效评价。智商较高的儿童的注意力集中问题尤为严重。Legius等（1994）建议这些孩子可能会从使用利他林中受益。

在50％至75％的NF1儿童中观察到T2“无法识别的明亮物体”，最常见于基底神经节，小脑和脑干。Legius等（1995年）发现18例有此类病变的儿童和10例未显示此类病变的神经纤维瘤病儿童的平均智力没有差异。

Silva等（1997）指出，即使在没有任何明显的神经病理学的情况下，据说有30％至45％的NF1患者发生学习障碍。学习障碍可能包括平均智商得分下降，视觉感受性问题和空间认知能力下降。

Schrimsher等（2003年）发现了NF1患者的视觉空间功能障碍与注意力缺陷多动障碍（ADHD；143465）之间的关联。

不寻常的功能

肠道神经纤维瘤是von Recklinghausen神经纤维瘤病的公认特征，尽管很少见。Hashemian（1953）报告了肠道纤维瘤病的轻度NF1皮肤变化患者。Manley和Skyring（1961）描述了一名患有明显皮肤变化的患者的肠神经纤维瘤，导致胃肠道出血。Chu等（1999年）描述了一个患有NF1的10岁女孩，她有9个月的贫血病史以及与空肠平滑肌瘤相关的低胃肠道出血。

Massaro和Katz（1966）在76位患者的研究基础上建立了间质性肺纤维化（纤维化性肺泡炎）与NF1的关联。波特菲尔德等（1986）描述了继发于间质性肺纤维化的肺动脉高压。

海斯等（1961）报道了在典型皮肤损伤患者中，低血糖症与大量中胚层腹膜内肿瘤相关。Diekmann等人描述了异常的临床表现（1967）：由于肾动脉狭窄引起的高血压和阴蒂肥大。Sutphen等（1995年）描述了4例NF1患者的阴蒂肿大，并回顾了文献报道了26例阴蒂受累的NF1患者。

Kurotaki等（1993年）描述了一个13岁的日本男孩的病例，他在胸部X光片上发现肺中有小结节。他没有症状。尽管没有NF1家族史，但自出生以来他在整个身体上都有多个咖啡色斑点，从7岁开始就注意到额头和背部的皮下软组织肿瘤。活检时发现肺部病变为II型肺细胞乳头状腺瘤。此后6年无症状。

Zacharin（1997）报道了一名5岁女孩和8岁男孩NF1的性早熟的异常发生，他们的影像学研究未能显示出视线或视交叉的任何异常。先前的研究表明，视神经道病变的平均发病年龄为3.6，而纵向研究未能证明有症状的视神经道肿瘤发生在6岁以后。Zacharin（1997）的2例患者在报告时分别为11岁和14.7岁。

Bahuau等（2001年）报道了一个患有I型神经纤维瘤病的家庭，其中2名女童由于B型肠道神经元发育异常而患有先天性巨结肠（601223）。发现受影响的婴儿在NF1基因和GDNF基因中存在双重杂合突变（600837）。

神经纤维瘤性神经病

神经纤维瘤性神经病，NF2的共同特征，但NF1异常，其特征是远端感觉运动神经病，伴有周围神经增厚的弥漫性神经纤维瘤改变（Thomas等，1990）。NF2相关的神经纤维瘤性神经病与NF1相关的神经纤维瘤性神经病在临床和组织学上完全不同（Sperfeld et al。，2002）。

费纳等（2004年）描述了来自1家诊所的600例NF1患者中的8例NF1和神经纤维瘤性神经病，因此发生频率为1.3％。患者有轻度对称为主的感觉轴突神经病和大量神经纤维瘤的异常早期发展。活检的神经显示神经纤维瘤弥漫性改变和会阴神经的破坏。两名患者发展为高度恶性周围神经鞘瘤。费纳等（2004年）描绘了一个患者的颈部侧面，伴有较大的耳廓神经增厚。他们还对腰椎进行了研究，发现神经纤维瘤累及所有神经根，但不会引起脐带压迫。在2个个体中鉴定出致病突变（613113.0040- 613113.0041）和分子生物学研究没有发现任何完整的基因缺失。费纳等（2004）提出神经纤维瘤性神经病的原因可能是由于施旺细胞，成纤维细胞和神经周细胞之间不适当的信号传导引起的弥漫性神经病变过程。

节段性神经纤维瘤病

Nicolls（1969）描述了2例扇形（或节段性）神经纤维瘤病病例，他合理地解释为代表体细胞突变。其中一个患有纵隔神经纤维瘤，在对应于内部病变部位的皮肤区域中有5个小神经纤维瘤。Miller和Sparkes（1977）也报道了这种现象。

Zonana和Weleber（1984）举例说明了一个患者，该患者仅在身体右侧有多个von Recklinghausen型的咖啡色斑点。Iris hamartomata（Lisch结节）仅出现在右眼中。这些发现与节段性NF1一致。

Riccardi and Eichner（1986）将节段形式称为V型神经纤维瘤病。Combemale等（1994年）提出了2例新的节段性NF1病例，并回顾了88例病例的报告。他们的一名患者是一名71岁的女性，患有多发性皮肤肿瘤，局限于躯干的左侧，该肿瘤自41岁起就存在。

Ingordo等人对56,183名17岁和18岁的年轻人进行了调查（1995年）发现11例NF1和1例节段性NF。在该组中，NF的相对频率为0.02％，分段NF的相对频率为0.0018％。从1988年11月到1995年8月，Wolkenstein等人（1995年）根据美国国立卫生研究院共识发展会议（1988年）的标准观察了308例NF1 患者，根据Riccardi的分类（1982年）观察了9例分段NF 。这些发现以及Ingordo等人的发现（1995年）提出，节段性NF的发生率比I型NF低30倍。

Tinschert等（2000年）提供了分子证实，节段性神经纤维瘤病代表合子后NF1基因突变。他们使用FISH在患有分段性NF的患者中发现了NF1微缺失，在该患者中，咖啡色斑点和雀斑仅限于单个身体区域。突变的等位基因以马赛克形式存在于来自咖啡馆咖啡色斑病变的培养成纤维细胞中，但不存在于正常皮肤的成纤维细胞以及外周血白细胞中。

▼ 临床管理
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Gross等（2020年）在患有无法手术的丛状神经纤维瘤的儿童中，进行了塞来替尼的开放标签II期临床试验，以口服的每日两次剂量（每平方米体表面积25毫克）在28天的周期内每天口服两次，剂量为25毫克。2015年8月至2016年之间招收了50名儿童（中位年龄为10.2，范围为3.5-17.4岁）。神经纤维瘤相关症状最常见的是毁容44例，运动功能障碍33例，疼痛26例。总共35例截至2019年3月29日，有（70％）的人得到了部分缓解，其中28人的持续缓解持续了1年或更长时间。患者在10点疼痛量表上平均下降了2点，并且与健康相关的生活质量得分以及强度和运动范围的功能预后得到了改善。五名患者由于毒性作用（腹泻，体重增加，甲沟炎，皮肤溃疡和肌酐水平升高）；6例患者疾病进展。

▼ 遗传
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Crowe等（1956）估计约有50％的NF1患者有新的突变。Crowe等（1956）估计受影响的男性和女性的相对生育力分别为0.41和0.75。Samuelsson和Akesson（1988）估计，神经纤维瘤病病例的相对生育率为78％，突变率介于2.4和4.3 x 10（-5）之间。

米勒和霍尔（1978年，1978年）报告了NF1的严重程度可能母体效应。他们发现，患病母亲所生的病人比患病父亲所生的病人病情更重。在他们来自54个家庭的62位患者中，只有16位是新突变。

Ritter and Riccardi（1985）研究了111个3代NF1家族，没有发现跳过家族的情况。他们认为常染色体显性NF1的渗透性是完全的，相反，以前的印象未能认识到异质性，最小的临床表达和非亲子关系。

Clementi等（1990年）使用经典的偏析方法测试了129个意大利同胞样品中NF1的孟德尔偏析率是否存在偏离。通过这种方法，他们获得了零星病例比例的最大似然估计，并且估计每代NF1的突变率为6.5 x 10（-5）配子。

Jadayel等（1990）使用分子方法确定NF1新突变的父母起源。他们发现新突变是14个NF1家族中的12个家族的父系起源。估计的突变率，每10,000个配子中就有1个，是人类疾病中突变率最高的突变之一（Huson等，1989），这表明NF1基因很大或具有某些其他结构特征。视网膜母细胞瘤已证明对新突变的父亲起源具有相同的偏见（180200）。两种疾病都没有在突变发生率中显示出父亲年龄效应（但是，Riccardi等人（1984年）报道了父亲年龄增加的影响。）

在10个有NF1突变的家庭中，Stephens等人（1992）发现突变发生在父本派生的染色体17上。假设父本和母本NF1基因突变的频率相等，偶然观察到该结果的可能性估计小于0.001。他们提出了基因印记的作用，它可能增强父本NF1基因的突变或赋予母本NF1基因免受突变的保护。

伊斯顿等（1993）研究了3种数量性状（cafe-au-lait斑块的数量，皮肤神经纤维瘤的数量和头围）和5种二元性状（存在或不存在丛状神经纤维瘤，视神经胶质瘤，脊柱侧弯，癫痫和转介治疗）的表达差异教育）。对于咖啡馆自助餐斑块和神经纤维瘤，MZ双胞胎之间的相关性最高，一级亲属之间的相关性较低，而远亲之间的相关性较低。MZ双胞胎之间较高的相关性暗示了表达变异中的强遗传成分，但远亲之间的较低相关性表明NF1基因座本身的突变类型仅起较小作用。除丛状神经纤维瘤外，所有5个双性状也表现出明显的家族聚集。这些性状的家族效应与多基因效应一致，但是没有足够的数据排除其他模型，包括NF1突变的显着效应。没有证据表明受影响个体的不同特征之间存在任何关联。伊斯顿等（1993）得出结论，NF1的表型表达很大程度上取决于其他“修饰”基因座的基因型，并且这些修饰基因具有性状特异性。

Lazaro等（1994年）观察到一个家庭，父母完全正常，他们的儿子和女儿患有临床上严重的NF1形式。同胞没有显示出父代等位基因在NF1基因的38号内含子中的遗传，而他们从父母双方那里获得了其他NF1标记的等位基因。用来自NF1基因这一区域的探针进行的分析显示，在受影响的后代中有一个12kb的缺失，涉及外显子32至39。在父亲的精子中，发现有10％的人具有相同的NF1缺失，但在他的淋巴细胞的DNA中未发现异常。因此，这似乎是性腺镶嵌症的一个例子。

在捷克儿童NF1的回顾性数据分析中，Snajderova等人（2012）发现零星病例的发生率为35.6％。出生时的平均NF1散发病例父亲年龄为32.0，而普通人群的平均父亲年龄为28.8岁（p小于0.001）。患者的产妇年龄也高于一般人群，但没有父母年龄差异显着。这些发现证实了较高的父亲年龄与零星的NF1的发生有关。

▼ 诊断
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根据1988年美国国家卫生研究院神经纤维瘤病共识发展会议，对具有以下任意两个以下临床特征的个体进行NF1的诊断：（1）6个或更多的咖啡色斑点，（2）腋窝或腹股沟雀斑，（3）2个或更多Lisch结节，（4）2个或更多神经纤维瘤，（5）视神经胶质瘤（OPG），（6）骨发育异常和（7）一级亲属与NF1相关（评论（Ferner等，2007；Williams等，2009）。

Crowe等（1956）提出，对于神经纤维瘤病的诊断，必须存在6个斑点，每个斑点的直径都超过1.5厘米。Crowe（1964）认为腋窝雀斑是特别有用的诊断线索。偶尔的特征包括脊柱侧弯，胫骨假关节，嗜铬细胞瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，听神经瘤，视神经瘤，智力低下，高血压和低血糖症。

Johnson and Charneco（1970）提出，神经纤维瘤病的咖啡色斑点可以与正常人的无辜斑点和麦昆 -奥尔布赖特综合症的色素沉着区（MAS；174800）区分开来。在细胞质中具有巨大色素颗粒的DOPA阳性黑素细胞的数量。丛状神经瘤是冯·瑞克林豪森疾病特有的：只有在这一特征上，组织病理学家才能做出明确的诊断。

沃德等（1990）估计紧密连接的，侧翼的DNA标记可用于预测儿童NF1的准确性，准确性超过98％。他们预测，即使克隆了NF1基因，连锁测试仍将很重要。与筛选可能导致特定家族中NF1的大量可能突变中的1个遗传事件相比，连锁标记可能仍然更具成本效益。

古特曼等（1997年）提供了有关NF1和NF2的诊断评估和多学科管理的指南。

Cnossen等（1998）报道了一项为期10年的前瞻性随访研究，对209名怀疑患有NF1的儿童进行了最终的诊断。NF1患儿大头畸形，身材矮小，肥大和胸腔异常的轻微疾病特征非常普遍，并且在6岁时与NF1的诊断显着相关。此外，具有3个或更多轻微疾病特征的儿童均被诊断为6岁以下的NF1。Cnossen等（1998年）得出的结论是，对于诊断标准不足的6岁以下儿童，轻微疾病特征的记录可能有助于预测NF1的诊断。

Park and Pivnick（1998）使用蛋白质截短法筛选了15例NF1患者的突变，并在其中11例（73％）中获得了阳性结果。cDNA和基因组DNA的测序产生了10种不同突变的鉴定。基因型和表型之间没有明显的相关性。

Ablon（2000）采访了一个受影响的孩子的18个未受影响的父母，以记录他们接受孩子对NF1诊断的经验。作者发现，披露的方法通常与近年来传达“坏消息”的建议有所不同。她还发现某些因素有助于父母接受并更积极地适应孩子的诊断。这些因素包括医师对公开内容的设置和方式的关注，传递适当和正面的信息，留出更多时间进行仔细的解释以及安排后续的约会。

DeBella等（2000年）从美国国家神经纤维瘤病基金会国际数据库中研究了1,893名21岁以下的NF1患者，以确定NIH诊断标准中包含的特征出现的年龄。到1岁时，约有46％的散发性NF1病例不符合NIH诊断标准。到8岁时，几乎所有（97％； 95％CI，94-98）NF1患者都达到了诊断标准，到20岁时都达到了诊断标准。被列为NIH标准的临床特征的常见出现顺序是咖啡馆黄斑，腋窝雀斑，利希结节和神经纤维瘤。有症状的视神经胶质瘤通常在3岁时被诊断出，典型的骨性病变通常在生命的第一年内就很明显。

费纳等（2007年）提供了根据器官系统诊断和管理NF1的指南，以及有关遗传咨询的建议。

为了评估与标准NIH诊断标准相比，作为疾病诊断标准的NF1相关脉络膜异常的诊断性能，Parrozzani等人（2015年）在140例连续的NF1（至少2个诊断标准）的儿科患者（至少2个诊断标准），50例怀疑有NF1（1个诊断标准）的患者和42位健康个体的研究中使用了近红外成像技术。在72名患病个体（60.5％）和1名怀疑患有NF1的儿童（2.4％）中检测到NF1相关异常；该标志的可行性率为82％。没有健康的人有脉络膜异常。NF1相关脉络膜异常的敏感性，特异性以及阳性和阴性预测值分别为0.60、0.97、0.98和0.45。与标准NIH标准相比，与NF1相关的脉络膜异常的存在是阳性预测值的第三个参数，而敏感性，特异性和阴性预测值的第四个参数。与利希结节相比Parrozzani等（2015年）得出的结论是脉络膜异常代表了儿童NF1的诊断信号。

▼ 测绘
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通过对15个犹他州亲属与NF1的连锁分析，Barker等人（1987年，1987年）在着丝点约4 cM处发现了17号染色​​体上的一个基因座（在theta = 0.04处的lod得分为4.21）。没有证据表明遗传异质性。Seizinger等（1987年，1987年）提出的证据表明NF1基因在17q12 -q22时与神经生长因子受体基因（NGFR; 162010）相关（峰值lod得分为4.41，θ为0.14）。但是，两个基因座之间的交叉表明NGFR中的突变不是根本缺陷。

基于Fanconi（1933）报道的一个家庭中神经纤维瘤病和半乳糖激酶缺乏症（230200）的发生，Stambolian和Zackai（1988）提出NF1基因座可能与17q24的GALK1基因（604313）密切相关。该家族中受影响的同胞之一是第一个通过酶法鉴定的半乳糖激酶缺乏症病例（Gitzelmann，1965）。这种同胞关系的父母是最早的堂兄弟姐妹，而母亲则患有NF1。

Ledbetter等（1989年）描述了一名NF1患者，该患者在17q11.2号染色体和22号染色体之间具有平衡的易位。人类-小鼠体细胞杂交研究允许ERBA1（THRA; 190120），ERBB2（164870）和（CSF3; 138970）的定位。 17q11.2断点远侧，HHH202（D17S33）和β-晶体蛋白（CRYB1; 123610）靠近17q11.2断点。Schmidt等（1987年）报道了一个家庭，其中有一个母亲和2个患NF1的孩子的平衡易位t（1; 17）（p34.3; q11.2）。Menon等（1989年）进一步研究了Schmidt等人描述的易位t（1; 17）（1987）。在仅包含衍生染色体1的体细胞杂种系中，他们显示断点出现在SRC2（164940）和D1S57之间，它们之间的间隔为14 cM。易位转座点位于D17S33和D17S58之间的17号染色​​体上，这些标记也在4 cM区域内位于NF1侧翼。

万斯等（1989年）报道了在6个多代家族中NF1的连锁研究，使用9个已知在17号染色​​体的着丝粒区域作图的标记。最接近的标记是HHH202（lod得分为3.86）。提出了NF1与所有研究标记物的两点lod评分，并确定了最可能的基因顺序。Seizinger等报道了类似的研究（1989），他们使用17号染色​​体上的6个紧密相连的标记物进行了多点连锁分析（HHH202的lod得分为3.83）。作者基于连锁数据得出结论，NF1基因定位于17号染色​​体的长臂而不是短臂。

Diehl等人报道了涉及17号染色​​体上NF1基因座和着丝粒标记的进一步连锁研究（1989），Mathew等人（1989），Upadhyaya等（1989），Kittur等人（1989），Goldgar等（1989）和Stephens等（1989）。Goldgar等（1989年）总结了NF1连锁国际协会的结果。这8个研究小组使用染色体17周围区域的31个标记对142个NF1家族进行了研究，受影响人群超过700个。这些研究得出的最佳基因顺序是pter--pA10-41--EW301--cen-- pHHH202--NF1--EW206--EW207--EW203-- CRI-L581--CRI-L946--HOX2--NGFR--qter。

O'Connell等报道了有关17号染色​​体上NF1区的物理作图数据（1989），Fountain等（1989），Fain等人（1989）和Upadhyaya等（1989）。

华莱士等（1989）描述了来自人染色体17q11.2的NotI片段，其在2个涉及17q易位的NF1患者中检测到断点（Ledbetter等，1989；Schmidt等，1987）。喷泉等（1989）绘制了一系列的染色体17 NotI链接克隆到近端17q，并通过脉冲场凝胶电泳对其进行了研究，以确定2个NF1患者中17q11.2平衡易位的断点区域。一个克隆D17S133在2名患者中的1名中确定了断点。脉冲场图表明断点在克隆片段的10到240 kb之内。同样，O'Connell等（1989）分离的人类粘粒，并将它们对应到NF1的附近。一根粘粒探针表明，这两个患者的断点以及推测的NF1基因都包含在600 kb NruI片段中。

Yagle等（1990）分离了5个粘粒，它们直接定位在2个NF1易位附近，而11个粘粒直接定位在它们的远端。在这些中，发现每个区域中有2个粘粒与疾病位点相关，这4个粘粒中有3个没有重组。一个远端粘粒通过脉冲场凝胶分析检测到2个NF1易位，并被Yagle等人使用（1990）制作了一个覆盖了易位的远程限制图。

▼ 分子遗传学
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NF1基因中的种系突变

华莱士等（1990）鉴定了从染色体17q11.2的候选NF1区域的大成绩单，在3名NF1患者中断了。Ledbetter等人先前曾报道过其中两名患者（1989）和Schmidt等（1987年）的易位分别涉及t（17; 22）和t（1; 17）。发现第三位患者插入了0.5-kb。这些变化破坏了所有3例患者中NF1转录物的表达，与假说其起抑癌作用的假设相符。

使用脉冲场凝胶电泳，Upadhyaya等（1990年）在90名无亲缘关系的NF1患者中，有1名在17q的近端部分缺失了90kb。Viskochil等（1990）在3名NF1患者中检测到位于17q易位断点的基因中190、40和11 kb的缺失。

Wallace等人在NF1患者中（1991）确定了Alu序列在NF1基因的内含子中的插入，导致在剪接和移码过程中下游外显子的缺失（613113.0001）。Cawthon等（1990）在患有NF1的患者中发现了NF1基因的2个不同的点突变（L348P，613113.0003和R365X，613113.0004）。Upadhyaya等（1992年）确定的多个生殖系突变NF1（见例如613113.0006 - 613113.0009）患者的NF1。

Heim等（1994年）指出，尽管已经在数百名NF1患者中寻求突变，但到1994年8月，在总共78个个体中仅报告了70个种系突变。在多达6位无关患者中仅观察到R1947X（613113.0012）突变。已确定的NF1突变包括14个大（大于25 bp）缺失，3个大插入，18个小（小于25 bp）缺失，8个小插入，6个无意义突变，14个错义突变和7个内含子突变。由于提前终止翻译，这70个突变中至少有56个（80％）可能编码截短的蛋白质。

Heim等（1995年）使用蛋白质截短分析法鉴定了从5个RT-PCR产物体外合成的异常多肽，这些产物代表了整个NF1编码区。在临床诊断出的20例家族性或散发性NF1患者中，有14例观察到截短的多肽，在1例仅出现咖啡色斑点且无其他诊断标准的患者中观察到了截短的多肽。通过DNA测序表征负责产生异常多肽的突变。在14个个体中鉴定出13个以前未发表的突变。因为整个NF1编码区在每个人中都有分​​布，所以首次可以识别NF1截短突变的分布：突变在整个编码区中的分布相对均匀。Upadhyaya等（1995）指出向NF1突变分析协会报告的突变少于90个，仅公开了其中76个突变的详细信息。他们描述了通过SSCP分析和异源双链分析鉴定出的5个新突变，以及通过分析具有内含子特异性微卫星标记的家族鉴定出的3个基因内缺失。

Upadhyaya等（1997）筛选320名无关的NF1患者中NF1基因的GAP（RASA1; 139150）相关区域的突变，该突变由外显子20-27a编码，并具有已知的生物学功能。在总共20例患者中，发现了NF1-GRD区的16种不同病变。在这些病变中，有14个是新颖的，总共包含3个错义，2个无意义和3个剪接位点突变以及6个1-4 bp的缺失。

Klose等（1998年）确定了具有经典多症状NF1表型（包括恶性神经鞘瘤）的患者NF1基因的错义突变（R1276P；613113.0022）。该突变特别取消了神经纤维蛋白的Ras-GTPase激活功能，提供了直接证据表明神经纤维蛋白GAP活性的失败是NF1发病机制中的关键因素。研究结果还表明，旨在降低神经rest衍生细胞中Ras-GTP水平的治疗方法将是有效的。

Upadhyaya等（2003年）描述了一个葡萄牙家庭，其中3个成员具有NF1的临床特征，但是每个成员在NF1基因中都有不同的潜在缺陷。看到613113.0030 - 613113.0032。作者推测了这种异常情况的机制。

Kluwe等（2003年）研究了来自17个家庭的20例脊柱肿瘤患者的临床症状与NF1相关联和NF1突变。在来自11个家庭的12位患者中发现了典型的NF1特征，并且在该组的11位索引患者中，有10位发现了NF1突变，包括8个截短突变，1个错义突变和1个整个NF1基因的缺失。除多发性脊柱肿瘤外，来自6个家庭的8位患者没有或仅有一些其他与NF1相关的症状，这些症状在所有病例中均呈对称分布，并影响了6位患者的所有38个神经根。后一组6例索引患者中只有4例发现轻度NF1突变，包括基因3个引物末端的第47外显子的1个剪接突变，2个错义突变和1个无意义突变。数据表明，脊柱肿瘤患者可出现各种NF1症状和NF1突变。但是，没有或仅有少数其他NF1症状的患者可能是亚组或可能具有不同的NF1形式，可能与较轻的NF1突变或其他遗传改变有关。

亨德森（Henderson）等人在一个患有虹膜异位症（106210），小眼症，小头畸形和咖啡斑的女孩中（2007）鉴定了PAX6（R38W；607108.0026），NF1（R192X；613113.0046）和OTX2（Y179X；600037.0004）基因中的杂合突变。她的母亲患有NF1和PAX6突变，其NF1具有典型的眼缺陷。此外，尽管她的眼睛大小正常，但角膜较小，瞳孔大小正常，还患有白内障，视神经发育不全，眼球震颤和轻度虹膜基质发育不全。先证者的父亲患有多个眼部缺陷（MCOPS5; 610125），之前曾由Ragge等人研究过（2005年）并且对于OTX2无意义突变是杂合的。亨德森等（2007年）指出，鉴于PAX6，OTX2或NF1中的突变会导致多种严重的发育缺陷，因此先证者的表型令人惊讶地温和。

体细胞镶嵌

Colman等（1996年）报道了一名NF1患者，该患者因体细胞镶嵌而在NF1基因区域中大量由母体引起的缺失。该缺失至少从基因的5个引物末端附近的外显子4延伸到3个引物末端附近的内含子39，并包括至少100kb。科尔曼等（1996）建议删除发生在相对较早的发展时间点，因为该患者的NF1信号不是分段的，并且中胚层和外胚层来源的细胞都受到影响。

Vandenbroucke等（2004年）他描述了一名全身有NF1表现的患者，但保留了一些清晰描绘的皮肤部分，不受影响，暗示了回复性镶嵌。通过使用远程RT-PCR的突变分析发现了较大的基因内缺失。在外显子13和外显子28中鉴定了外显子内的断裂点，导致在基因组水平上99,571 bp的缺失。对几种组织的分析表明存在2个遗传上不同的细胞群，从而证实了该NF1突变的体细胞镶嵌。通过证明缺失区域中标记的杂合性，排除了反向镶嵌。该发现是重要的，因为该患者受到严重且普遍的影响，在临床上无法与经典的NF1患者区分开，但在细胞水平上显示出遗传镶嵌。

NF1基因的体细胞突变：杂合性丧失

Skuse等（1989）观察到与来自相同患者的非肿瘤组织的DNA相比，来自患有NF1的患者的恶性肿瘤的DNA中17q的NF1区域的DNA标记的丢失。在遗传情况下，保留在肿瘤中的NF1等位基因来自受影响的父母。这些发现表明，NF1中的恶性肿瘤是由于肿瘤抑制基因的纯合缺陷（即杂合性丧失）而引起的。但是，在良性神经纤维瘤中未检测到LOH。这一发现表明，神经纤维瘤起源于多克隆或单克隆，但其产生机制与NF1恶性肿瘤不同。

Menon等（1990年）发现在NF1来源的良性肿瘤标本中17q的近端区域没有缺失。但是，NF1患者的神经纤维肉瘤在NF1定位区域外的17p处显示多态性DNA标记的等位基因缺失。由于常见的缺失区域包括p53基因的位点（191170），因此他们通过对PCR扩增的DNA进行直接测序来寻找神经纤维肉瘤中的p53改变。在7个神经纤维肉瘤中，有2个在p53基因的外显子4中发现了点突变。

Shannon等（1992）回顾了NF1中白血病的发生。在家族性NF1患儿中，在21例青少年慢性粒细胞性白血病中，有16例的遗传性疾病是由母亲遗传的。在21个孩子中，有17个是男孩。在从母亲那里继承了NF1的12个男孩和4个女孩以及在从父亲那里继承了该疾病的5个男孩中，发生了髓样白血病。没有观察到父女之间的遗传。Shannon等（1992）研究发现，在5名患有7号骨髓单体性疾病（Mo7）的儿童中，有3名患有NF1，另2名具有提示性NF1的证据。综上所述，NF1患儿白血病中存在7号染色体缺失，有利于母体遗传NF1的遗传模式以及男孩患白血病单体性7的显着倾向表明了肿瘤发生的多步骤机制，其中表观遗传因素可能发挥作用职务。

Legius等人在来自NF1患者的神经纤维肉瘤中（1993）发现一个染色体上的NF1基因的体细胞删除和所有17号染色​​体多态性的LOH。因此，在分子水平上证明了NF1的纯合失活，为NF1是肿瘤抑制基因的观点提供了有力的支持。

Shannon等（1994年）在11名患有恶性骨髓病的NF1儿童中，有5名在骨髓中发现了NF1的LOH。在每种情况下，NF1等位基因均从具有NF1的亲本遗传而来，而正常等位基因则被删除。在与NF1相关的良性肿瘤中尚未发现体质杂合性的丧失，仅在少数恶性神经c肿瘤和某些肿瘤来源的细胞系中才发现。数据提供了证据，NF1可能在恶性骨髓病中起肿瘤抑制等位基因的作用，而神经纤维蛋白在早期骨髓生成过程中是RAS的调节剂。

科尔曼等（1995）研究了关于NF1良性神经纤维瘤的“ 2-hit”假说。他们使用了NF1基因内的多态性，以及来自17号染色​​体侧翼和更远侧区域的标记，他们调查了5名无关的NF1患者中22个神经纤维瘤的杂合性丧失。这些肿瘤中有八个显示涉及NF1的体细胞缺失，表明NF1的失活与至少一些神经纤维瘤有关。另一方面，斯塔克等（1995）在神经纤维瘤雪旺氏细胞中发现了单细胞PCR，并发现了NF1基因的两个等位基因都存在。也就是说，没有证据表明不分离，大量缺失或体细胞重组会丧失杂合性。他们认为不能排除灭活野生型等位基因的小突变。

沉等（1996）推测神经纤维瘤的发生可能是另一个基因的第二个突变，或者它们可能是由于丢失了一个等位基因而出现的。另一种可能性是需要在NF1基因中进行第二次突变。

尽管有几项观察结果支持了NF1基因产物是RAS信号转导途径中涉及的一种肿瘤抑制因子的争论，但是直到Sawada等人的报告尚未在皮肤神经纤维瘤的两个NF1等位基因中发现突变（1996）。通过体细胞杂交分析（Kayes等，1994）和淋巴母细胞的FISH（Leppig等，1996），他们的患者先前已显示出NF1基因座的大的亚显微缺失。该缺失至少延伸了125kb的着丝粒和135kb的端粒到NF1。作为医疗服务的一部分，患者选择性地手术切除了头皮神经纤维瘤。泽田等（1996）结果表明，肿瘤DNA在其他等位基因的NF1外显子4b中缺失了4-bp。作者指出，这是首次报道确定性体突变，该体突变仅限于良性神经纤维瘤中来自已知结构性NF1突变的NF1个体的NF1基因座。

患有NF1的幼儿患恶性骨髓病的风险是正常风险的200至500倍。西德等（1997）发现NF1等位基因在患有恶性髓样疾病的儿童的骨髓细胞中被灭活。他们使用体外转录和翻译系统，从18个此类儿童的骨髓样本中筛选了导致截短蛋白的NF1突变。通过对患者以及患家族性NF1病例的受影响父母的基因组DNA进行直接测序来确认突变。在有NF1基因截断突变的8名儿童中，有5名儿童的骨髓样本中没有正常的NF1等位基因。

已发现发生在NF1患者中的亚恶性肿瘤显示出杂合性的丧失，与Knudson的2命中假说相符，其中一个等位基因在结构上失活，另一个在体细胞上突变。科尔曼等人描述了良性神经纤维瘤中的体细胞NF1缺失。Sawada等人（1995）报道了在皮肤神经纤维瘤中NF1基因的两个拷贝的突变（1996）。塞拉等（1997）对来自17例患者的60例神经纤维瘤进行了LOH分析，其中9例具有该家族病史，8例为散发病例。在25％的神经纤维瘤中发现了LOH（相当于53％的患者）。此外，他们发现，在家族性病例患者的神经纤维瘤中，缺失发生在不随疾病遗传的等位基因中，表明在这些肿瘤中，NF1基因的两个拷贝均被灭活。作者得出的结论是，良性神经纤维瘤中NF1基因似乎双重失活。

Skuse和Cappione（1997）综述了即使在同一家族的受影响成员中也观察到的NF1广泛的临床变异性的可能的分子基础（Huson等，1989）。可能涉及替代剪接和RNA编辑的复杂性。Skuse和Cappione（1997）提出，可以解释用于解释NF1肿瘤发生的经典2命中肿瘤抑制因子失活模型，将其包括调节NF1基因表达的转录后机制。这些机制的异常可能在观察到的临床变异中起作用。

Kluwe等（1999）指出，大约30％的NF1患者可以发现丛状神经纤维瘤，通常会引起严重的临床症状。他们使用4种基因内多态性标记，在NF1患者的14个丛状神经纤维瘤中的8个中鉴定了LOH。研究结果表明，第二等位基因的丧失，从而使NF1基因的两个等位基因失活，与丛状神经纤维瘤的发展有关。还检查了14个丛状神经纤维瘤的TP53基因突变。没有发现突变。

Eisenbarth等（2000年）描述了一种系统的方法来寻找神经纤维瘤中NF1基因的体细胞失活。在这些研究过程中，他们确定了2种新颖的基因内多态性：一个四核苷酸重复序列和一个21 bp重复序列。在来自4个不同NF1患者的7个神经纤维瘤中，他们检测到3个肿瘤特异性点突变和2个LOH事件。结果表明，在良性神经纤维瘤中，细微的微小突变的发生频率与LOH相似，而NF1基因的体细胞失活是这些肿瘤的普遍事件。Eisenbarth等（2000）得出结论，个体NF1患者在各种肿瘤中发生的体细胞突变谱可能有助于理解NF1表型的可变表达。

神经纤维瘤大概是由S100 +雪旺细胞中的NF1失活引起的。Rutkowski等（2000）证明从神经纤维瘤分离的成纤维细胞携带至少1个正常的NF1等位基因并且表达NF1 mRNA和蛋白质，而来自7个相同肿瘤中的4个的S100 +细胞完全缺乏NF1转录本。作者无法记录来自肿瘤的S100 +细胞系中的第二个NF1突变，并推测除了Schwann细胞和/或其他神经c衍生物中的NF1失活外，其他分子事件也有助于神经纤维瘤的形成。

为了确定负责NF1肿瘤发生的体细胞突变，John等（2000年）研究了82例肿瘤的DNA和45例NF1患者的血液。在研究的82个肿瘤中，有10个（12％）发现了杂合性（LOH）的丧失，SSCP /异源双链分析确定了2个体细胞突变和5个新种系突变。约翰等（2000年）表明，体细胞突变的低检测率可能表明，诸如甲基化等替代机制参与了NF1的肿瘤形成。但是，他们也承认可能存在突变，但由于大小，位置或筛选方法的敏感性而无法识别。

塞拉等（2000年）培养了来自10个具有特征性NF1突变的神经纤维瘤的雪旺氏细胞（SCs）和成纤维细胞的纯种群，发现在所有研究的肿瘤中，SCs，而不是成纤维细胞在NF1位点都具有体细胞突变。通过在不同的体外条件下培养源自神经纤维瘤的SC，获得了2个遗传上不同的SC亚群：NF1-/-和NF1- /。作者假设，SC中的NF1突变与成纤维细胞无关，而与神经纤维瘤的形成相关，并且神经纤维瘤中只有一部分SC的两个NF1等位基因都有突变。

塞拉等（2001年）指出，大型的NF1基因，加上神经纤维瘤的多细胞组成，极大地阻碍了这些肿瘤中第二次击中体细胞NF1突变的特征。他们介绍了他们的小组研究的整个神经纤维瘤的体细胞NF1突变分析，该分析由来自32个NF1患者的126个肿瘤组成。他们确定了45个孤立的体细胞NF1突变，其中20个是首次报道。在点突变中，影响NF1基因正确剪接的突变很常见，与种系NF1突变报道的结果一致。在大多数情况下，他们能够确认NF1基因的两个拷贝均被灭活。对来自同一患者的1种以上肿瘤进行研究有助于鉴定种系突变，

Wiest等（2003年）对来自2个NF1患者的大量神经纤维瘤进行了突变筛查，发现这两个患者均以点突变，小缺失和插入为主。报告了七个新颖的突变。连同研究结果表明LOH是其他患者神经纤维瘤的主要第二次发作，这些结果表明，不同因素可能影响体细胞突变率，从而影响不同患者的疾病严重程度。

Maertens等（2007年）报道了3例与NF1无关的患者：1例轻度受到神经纤维瘤和色素性皮肤改变的影响，2例孤立的神经纤维瘤和色素性皮肤改变的患者，与节段性疾病一致。对各种组织和细胞类型的详细分子分析显示，神经纤维瘤的Schwann细胞中双等位基因NF1失活，cafe-au-lait结节的黑素细胞中的双等位基因NF1失活。数据提供了分子证据，表明患者的独特临床表现是由于NF1突变的体细胞镶嵌术，并且镶嵌表型反映了胚胎的时机。

鲍什等人（2007年）对37名年龄在14至70岁的嗜铬细胞瘤和NF1患者进行了NF1基因的突变扫描和杂合性缺失分析。在21名有相应肿瘤的患者中，有67％的患者在NF1基因座显示出未突变等位基因的体细胞丢失，而12例散发性肿瘤中有0例丢失（p = 0.0002）。总体而言，这37例患者中有86％具有外显子或剪接位点突变，而14％则具有大的缺失或重复。79％的突变是新突变。富含半胱氨酸丝氨酸的结构域（CSR）受35％影响，而RAS GTPase活化蛋白结构域（RGD）仅受13％影响。似乎没有任何临床特征，特别是嗜铬细胞瘤的表现和严重程度与NF1突变基因型之间存在关联。

贾菲-坎帕纳奇综合征

Jaffe-Campanacci综合征（JCS）描述了在无神经纤维瘤的个体中，长骨的多个非骨化纤维瘤，下颌巨细胞病变和咖啡色斑组成的复合体。有人提出JCS是1型神经纤维瘤病的一种可能性。斯图尔特等（2014）对具有Jaffe-Campanacci综合征或Jaffe-Campanacci综合征相关特征的患者进行了种系NF1，SPRED1（609291）和GNAS1（139320）突变测试。斯图尔特等（2014年）还对非骨化性纤维瘤和巨细胞病变进行了体细胞NF1突变测试。在14例多发咖啡色黄斑，多发非骨化性纤维瘤或巨细胞病变（“经典” Jaffe-Campanacci综合征）的患者中，有13例中发现了致病性种系NF1突变；所有这13个样本还符合NIH对NF1的诊断标准。在2个巨细胞病变中检测到了体细胞NF1突变，但在2个非骨化性纤维瘤中未检测到。在7例Jaffe-Campanacci综合征，非骨化性纤维瘤或巨细胞病变的NF1阴性患者中未检测到SPRED1或GNAS1（第8外显子）突变。斯图尔特等（2014年） 得出的结论是，他们的研究提供了2个无关患者的2个巨细胞病变中影响NF1的特定体细胞第二击突变的第一个证据，并将其确定为NF1相关肿瘤。

▼ 发病机理
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本尼迪克特等（1968）研究了神经纤维瘤病的色素异常与奥尔布赖特多骨性纤维化异型增生有关。着色区域的总外观并不总是可靠的。但是，特殊的显微镜研究显示正常皮肤和神经纤维瘤病斑点的马尔比格细胞或黑素细胞中有巨大的色素颗粒，而奥尔布赖特综合征则很少。

Fialkow等（1971）通过分析患有von Recklinghausen病的G6PD AB杂合子的神经纤维瘤得出的结论是，每个肿瘤都必须起源于许多细胞，可能至少是150。Friedman等，1982）。

Schenkein等（1974）报道了冯·瑞克林豪森病患者血清中神经生长刺激活性的增加。坎特等（1980）显示仅在中枢神经纤维瘤病中神经生长因子的抗原活性增加并且仅在周围神经纤维瘤病中的功能活性增加。

在30位与NF1无关的女性中，有8位是Skuse等人（1989）发现了PGK（311800）RFLP的杂合性，可用于测试克隆性。在所有8种情况下，神经纤维瘤似乎都是单克隆的。这些结果支持这样的建议，即NF1中的良性神经纤维瘤的产生机制与恶性肿瘤不同。

NF1的所有病变，良性和恶性肿瘤，cafe-au-lait斑点，Lisch虹膜结节等，大概都是两个突变的结果，即遗传突变和正常同源物中的第二个突变。Collins（1993）提出，同一家族成员临床表现的广泛差异与确定第二突变涉及哪些细胞以及处于什么发育阶段的机会因素有关。还指出了疾病的进行性。

Koivunen等人使用针对NF1蛋白的多克隆抗体（2000）发现当在高钙培养基中诱导分化时，培养的人角质形成细胞中NF1蛋白的表达增加。NF1蛋白似乎与中间细丝的细胞骨架有关，并在桥粒形成期间以最高水平表达。与对照组角质形成细胞相比，来自NF1患者的培养的角质形成细胞显示出细胞大小和形态的变异性增加，这表明NF1突变可能会改变细胞骨架的组织。作者提出，NF1抑癌基因部分地通过在细胞接触形成过程中控制细胞骨架的组织来发挥其作用。

Cook等（1998）提出了这样的假设：某些单倍功能不全疾病是由于对基因启动随机延迟或基因表达中断的敏感性增加而引起的，这些事件通常由基因拷贝数增加而缓冲，并且对剂量补偿相对不敏感。Kemkemer等（2002年）将这种思路应用于肿瘤抑制基因NF1，并证明该基因的单倍不足会导致培养的NF1黑色素细胞中树突形成的变化增加。NF1和对照黑素细胞之间的这些形态学差异由数学模型描述，其中该细胞被认为是自组织的自动机。该模型描述了将电池调整到设定点的过程，并包括允许随机过程的噪声项。它描述了对照和NF1黑色素细胞的实验数据。Kemkemer等人在单倍于NF1的细胞中（2002年）在3个调查的形态学参数中，有2个发现了随树突形成变化的增加而检测到的信噪比变化。他们认为，体内NF1单倍体功能不足会导致细胞调节中的噪音增加，并且这种单倍体功能不足的效应也可能在其他肿瘤抑制因子中发现。

▼ 人口遗传学
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Littler和Morton（1990）回顾了4项关于NF1的研究数据，结果如下：出生时携带者的发生率为0.0004；出生时携带者的发生率为0.0004。基因频率为0.0002；新鲜突变引起的病例比例为0.56。Lazaro等（1994年）得出NF1的发病率约为3500分之一，并指出大约一半的病例是新突变的结果。

Garty等（1994年）发现以色列年轻人中NF1的频率异常高。他们对374,440名17岁的犹太新兵进行了军事调查，得出结论，其中390人患有NF1。患病率为1.04 / 1,000（男性为0.94 / 1,000，女性为1.19 / 1,000），是以前报道的患病率的2至5倍。NF1在父母为北非和亚洲血统的年轻人中更为常见（分别为1.81 / 1,000和0.95 / 1,000），而在欧洲和北美血统的成年人中则较不常见（0.64 / 1,000）。所有这些差异均具有统计学意义；Garty等（1994） 有人认为，这可能是由于NF族父母年龄的提高（如北非和亚洲家庭中更多的孩子所暗示的）或创始人的影响或两者兼而有之。

Poyhonen等（2000年）研究了芬兰北部NF1的流行病学。观察到的NF1总体患病率为4436分之一，发生率为3647分之一。没有证据表明NF1在地理上聚集，在DNA研究中也没有连锁不平衡的迹象。

▼ 动物模型
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Hinrichs等（1987）表明，在其自身的长末端重复序列的控制下，人类T型淋巴病毒1型（HTLV-1）的TAT基因能够在转基因小鼠中诱导肿瘤。这些肿瘤的形态和生物学特性表明与NF1非常相似。在约3个月大的转基因tat小鼠中同时出现了多个肿瘤，并且该表型成功地传了3代。肿瘤起源于周围神经的神经鞘，由神经周围细胞和成纤维细胞组成。但是，在神经和其他软组织肿瘤患者中需要HTLV-1感染的证据，以便在这种人类逆转录病毒感染与von Recklinghausen疾病之间建立联系。

Silva等（1997）发现杂合的Nf1敲除小鼠（Nf1 +/-）显示出学习和记忆上的缺陷，类似于具有NF1的人。缺陷仅限于特定类型的学习，可以完全渗透，可以通过扩展培训得到补偿，并且不涉及简单联想学习中的缺陷。

Vogel等（1999）发现，小鼠窝藏空NF1的100％和p53（191170）顺等位基因开发3,7个月的年龄之间的软组织肉瘤。肉瘤在两个基因位点均表现出杂合性丧失（LOH），并表达神经c衍生物和人类NF1恶性肿瘤的表型特征。Vogel等（1999年）得出结论，他们的数据以及Cichowski等人的数据（1999）指出，p53肿瘤抑制基因需要另外突变才能使Nf1 +/-小鼠神经c来源的细胞易于发生恶性转化。Vogel等（1999年）指出，他们的分析提供了证据，证明与NF1相关的横纹肌肉瘤和平滑肌肉瘤可能是神经c起源的，并为恶性Triton肿瘤或MTT的发展提供了可能的解释。从MTT分离的细胞系通常在同一肿瘤细胞中表达雪旺氏细胞和平滑肌标志物。这些肿瘤的表型与多能神经c干细胞的永生化相一致，在正常情况下，干细胞具有神经胶质，平滑肌或神经元的命运。与人类不同，Nf1突变杂合的小鼠不会发育成神经纤维瘤。

Cichowski等（1999）证明了部分Nf1-/-细胞组成的嵌合小鼠确实发展了神经纤维瘤，这表明野生型NF1等位基因的丧失限制了肿瘤的形成。此外，Cichowski等（1999年）表明，在Nf1和p53中带有连锁生殖系突变的小鼠会发展为恶性周围神经鞘瘤，这支持p53突变在恶性周围神经鞘瘤发展中具有合作和因果关系。Cichowski等（1999）得出结论，这两种小鼠模型，无论是完全丧失Nf1的嵌合型还是携带Nf1和p53 LOH的嵌合体，都可以解决疾病发展的基本方面并测试治疗策略。

患有NF1的人患视神经胶质瘤，星形细胞瘤和胶质母细胞瘤的风险增加。TP53肿瘤抑制因子通常在星形细胞瘤的一个子集中发生突变，该子集在年轻时发展并缓慢发展为胶质母细胞瘤（与继发性新生的原发性胶质母细胞瘤相反，称为继发性胶质母细胞瘤）。Reilly等（2000年）提出了一种星形细胞瘤的小鼠模型，涉及两个肿瘤抑制基因NF1和Trp53（TP53）的突变。从低级星形细胞瘤到多形性胶质母细胞瘤，星形胶质瘤表现出一系列阶段性变化，因此可以准确地模拟涉及TP53缺失的人类继发性胶质母细胞瘤。这是第一个报道的星形细胞瘤小鼠模型，它是由肿瘤抑制因子的丧失而不是转基因致癌基因的过表达引起的。

Costa等（2001年）生成的小鼠缺少选择性剪接的外显子23a，该外显子通过定向破坏来修饰NF1的GTPase激活蛋白（GAP）结构域。Nf1（23a）-/-小鼠是活的，身体正常，没有增加的肿瘤分布，但显示出特定的学习障碍。这些小鼠特别缺乏II型神经纤维蛋白同工型。Costa等（2001）发现Nf1（23a）-/-小鼠的空间学习受损，但是额外的训练减轻了学习缺陷。Nf1（23a）-/-小鼠的上下文歧视受损，并且延迟了运动技能的获得。Nf1（23a）-/-突变并不影响所有形式的学习。Costa等（2001年）证明神经纤维蛋白的II型同工型对脑功能很重要，但对胚胎发育或肿瘤抑制并不重要。他们的数据表明，由小鼠和人类中的NF1失活突变引起的学习缺陷不是发育缺陷或未发现肿瘤的结果。相反，他们建议，患有NF1的个体的学习障碍是由成人大脑中神经纤维蛋白功能的破坏引起的，这一发现对治疗与NF1相关的学习障碍具有重要意义。外显子23a修饰NF1的GAP结构域，表明RAS途径的调节对学习和记忆很重要。

尽管大约有10％的Nf1 +/-小鼠易于发展为少年骨髓单核细胞白血病，但它们并未表现出色素异常或神经纤维瘤。神经纤维蛋白通过Kit（164920）受体酪氨酸激酶负调控小鼠造血细胞中的Ras活性，该激酶由显性白点（W）基因座编码。英格拉姆等（2000年）产生的小鼠在W位点（满足的val831，称为W41，导致异常的斑驳，白色外套颜色）和Nf1基因均发生突变。W41突变纯合的小鼠和Nf1杂合的小鼠恢复了60至70％的毛色。然而，Nf1单倍体功能不足增加了野生型和W41小鼠的腹膜和皮肤肥大细胞数量，并且在含有钢因子（184745），小鼠Kit配体和肥大细胞促分裂原的体外培养物中增加了野生型和W41 / W41骨髓肥大细胞。英格拉姆等（2000年）提出增加Ras活性的神经纤维蛋白特异性GAP可能是预防或治疗NF1并发症的策略。

古特曼等（1999）报道了来自杂合子的小鼠星形胶质细胞在Nf1基因中的靶向突变（Nf1 +/-星形胶质细胞）显示出与RAS途径激活增加相关的细胞自主生长优势。此外，古特曼等（2001年）证明Nf1星形胶质细胞在细胞扩散的初始阶段表现出减少的细胞附着，肌节蛋白细胞骨架异常和增加的细胞运动性。尽管在Nf1-/-星形胶质细胞中也观察到这些细胞骨架异常，但表达组成型活性RAS分子的星形胶质细胞在细胞扩散过程中显示出细胞运动性增强和肌节蛋白细胞骨架组织异常，但表现出正常的细胞附着。在Nf1 +/-和Nf1-/-星形胶质细胞中发现了2种与细胞附着，扩散和运动有关的蛋白表达增加：GAP43（162060）和T-钙粘着蛋白（CDH13; 601364）。作者假设肿瘤抑制基因的杂合性可能导致细胞功能异常，这可能是NF1非肿瘤表型的发病机理。

Costa等（2002）用 Nf1杂合子小鼠与Kras基因无效突变杂合的小鼠杂交（190070），并测试了Nf1后代。他们发现，相对于Nf1杂合子小鼠，Ras功能降低的双杂合子具有更好的学习效果。Costa等（2002）也显示Nf1 +/-小鼠增加了GABA介导的抑制作用和长期增强作用的特定缺陷，这两者都可以通过降低Ras功能来逆转。Costa等（2002年）得出的结论是，与Nf1相关的学习缺陷可能是由于过度的Ras活性引起的，而这可能导致GABA介导的抑制作用增加导致长期增强能力受损。

通过使用条件（cre / lox）等位基因，Zhu等人（2002）证明了雪旺氏细胞谱系中NF1的丢失对于产生肿瘤是必要的，但还不足以产生肿瘤。此外，完整的NF1介导的致瘤性既要求在注定要成为肿瘤的细胞中损失NF1，又要求非肿瘤细胞（特别是肥大细胞）中的杂合性。朱等（2002年）得出结论，要求允许单倍体不足的环境以允许发生肿瘤，可能对NF1和其他家族性癌症有治疗意义。朱等（2002年）研究人员确定了NF1中肿瘤发展的非细胞自主作用。当细胞环境同时保留两个功能性NF1等位基因时，NF1-/-神经纤维瘤的发病，生长潜力和多细胞特性被抑制。朱等（2002）排除了琐碎的解释为观察到的肿瘤发生率差异与Cre转基因的潜在相对无效有关。NF1 +/-肥大细胞侵入肿瘤前神经并在整个肿瘤发展过程中始终存在，这一事实与NF1 flox / flox中不存在NF1 + / +肥大细胞的情况形成鲜明对比； Krox20 cre增生未能形成坦率的神经纤维瘤。朱等（2002年）提示归巢于周围神经中的无效合子NF1雪旺氏细胞的致敏杂合肥大细胞会产生富含细胞因子的微环境，这显然允许肿瘤生长。

尽管NF1的特征是神经rest衍生物的增殖和恶性转化，但受影响的个体通常会出现与神经c无关的疾病，包括高血压，肾动脉狭窄，先天性心脏病的发生率增加（Friedman等，2002），特别是瓣膜肺动脉狭窄和中枢神经系统的血管异常，称为烟雾病（moyamoya）（252350）。小鼠中Nf1的失活会导致心血管异常引起的中期致死性，这一事实阻碍了制造NF1动物模型的尝试。这些缺陷包括心脏流出道的结构畸形和扩大的心内膜垫，这是心脏瓣膜的损伤。使用组织特异性基因失活，吉特勒等（2003年）表明，Nf1的内皮特异性失活概括了完整无效表型的关键方面，包括涉及心内膜垫层和心肌的多种心血管异常。此表型与Nf1-/-内皮细胞中Ras信号转导水平升高和转录因子NFATC1的更大核定位有关（600489）。神经c中NF1的失活不会引起心脏缺陷，但会导致神经rest起源的肿瘤，类似于在患有NF1的人中所见的肿瘤。这些结果为内皮细胞中的NF1建立了新的必不可少的作用，并证实了神经c中对神经纤维蛋白的需求。

雪旺细胞中鼠Nf1的体细胞失活对于启动神经纤维瘤的形成是必要的，但还不够（Zhu等，2002）。在杂合突变体（Nf1 +/-）微环境的环境中，神经纤维瘤的发生率很高，在雪旺氏细胞中Nf1被消融的小鼠中。肥大细胞浸润神经纤维瘤，在那里它们分泌蛋白质，该蛋白质重塑细胞外基质并启动血管生成。杨等（2003）显示纯合Nf1突变（Nf1-/-）雪旺细胞分泌Kit配体（KITLG; 184745，也称为肥大细胞生长因子（MGF），可刺激肥大细胞迁移。他们还显示，Nf1 +/-肥大细胞对Kit配体有反应。因此，这些研究确定了携带纯合子Nf1-null突变的雪旺细胞与杂合子为Nf1突变的肥大细胞之间的新型相互作用。

Viskochil（2003）指出Riccardi（1981）提出了“ NF细胞相互作用假说”，暗示肥大细胞是神经纤维瘤形成的主要参与者。他认为，“肥大细胞现在不被视为继发于发展中的神经纤维瘤，而是被视为以一种主要的直接方式促成肿瘤发展的诱因。”

Tong等（2007）研究了果蝇中果蝇中NF1的失活或过表达。NF1基因突变体缩短了寿命，并增加了对热和氧化应激的脆弱性，同时线粒体呼吸减少，活性氧（ROS）产生增加。过量表达NF1的果蝇具有更长的寿命，更好的生殖适应性，与线粒体呼吸作用增强相关的对氧化和热应激的抵抗力以及ROS产生减少60％。这些表型效应被证明是由腺苷酸环化酶/环AMP（cAMP）蛋白激酶A调控的（请参见176911）途径，而不是Ras / Raf途径。用cAMP类似物治疗野生型D. melanogaster可延长其寿命，而用金属卟啉催化抗氧化剂处理NF1突变体可恢复其寿命。因此，Tong等（2007年）得出结论，神经纤维蛋白通过cAMP调节线粒体呼吸和ROS产生来调节寿命和抗逆性。他们建议使用催化抗氧化剂可以治疗NF1。

严等（2008年）指出，来自NF1患者和Nf1 +/-小鼠的破骨细胞显示异常的Ras（见190020）依赖性骨吸收。他们发现Nf1 +/-破骨细胞祖细胞具有较高的Rac1（602048）GTPase活化。敲除Nf1 +/-小鼠中的Rac1可纠正破骨细胞缺陷，并使Nf1 +/-破骨细胞中的Erk 激活（参见MAPK3; 601795）。

骨骼异常，如身材矮小或胫骨弯曲/ 假性关节炎，在I型神经纤维瘤病中相对常见。Kolanczyk等（2007年）用Nf1基因敲除的小鼠创建了针对发育中肢体未分化的间充质细胞的小鼠。肢体Nf1失活导致胫骨弯曲，生长减慢和骨骼组织血管异常形成，这与I型神经纤维瘤病患者的发现一致。但是，在突变小鼠中也观察到髋关节融合和其他关节异常，这一发现在I型神经纤维瘤病患者中尚未报道。胫骨弯曲是由于高度的孔隙度，硬度降低，矿物质含量降低以及皮质类固醇过多导致皮质骨稳定性下降所致。因此，培养的成骨细胞显示出增加的增殖和降低的分化和矿化能力。

Brown等人使用Nf1视神经胶质瘤（OPG）基因工程小鼠模型（2010）报道了非选择性和选择性注意的新缺陷，没有伴随的过度活跃表型。具体来说，Nf1 OPG小鼠表现出对新物体和环境刺激的减少的饲养。与患有NF1的儿童相似，这些小鼠的注意力系统功能障碍通过哌醋甲酯（MPH）治疗得以逆转，表明脑儿茶酚胺体内稳态存在缺陷。注意系统异常是纹状体中多巴胺（DA）含量降低的结果，MPH或1-dopa给药后均可正常化。Nf1 OPG小鼠纹状体DA水平降低与酪氨酸羟化酶纹状体表达降低有关（TH; 191290），它是DA合成中的限速酶，在黑质中没有任何相关的多巴胺能细胞损失。Nf1 +/-多巴胺能神经元生长锥区域和神经突扩展存在细胞自主缺陷，这导致Nf1 OPG小鼠体内多巴胺能细胞向纹状体的投射减少。作者得出结论，异常DA动态平衡是与NF1儿童相关的Nf1基因工程小鼠的注意力系统功能障碍的主要生化缺陷。

▼ 历史
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尽管通常认为象人（Howell和Ford，1980）患有冯·雷克林豪森病，但有人建议（Pyeritz，1987），变形杆菌综合征（176920）是一种更可能的诊断方法。在考虑了几种诊断可能性之后，科恩（Cohen，1988）还得出结论，约瑟夫·梅里克（Joseph Merrick ）的骨骼发现与变形杆菌综合征最一致。他指出，脚的“莫卡辛”病变是该疾病的特别特征。参见Graham和Oehlschlaeger（1992）对Joseph Merrick案的研究。

Ruggieri和Polizzi（2003）发现了几个历史例子，它们解释为神经纤维瘤病中的镶嵌症。他们认为，节段性病变可以局限于与相应非马赛克性状（1型节段性病变）表现出相同程度的严重程度的受累区域，也可以明显更明显并叠加在较轻的，非节段性的杂合子表现上。具有相同特征（2型节段性受累）。

排除映射研究

使用RFLP，Darby等人（1985年）排除了1p13染色体上神经生长因子β（NGFB; 162030）的基因作为4个1型神经纤维瘤病家族的突变位点。

Dunn等人的家庭研究（1985年）排除了NF1（lod得分小于-2.0）与8个标记（ABO，Rh，MNS，GC，PGP，ACP，GPT和HP）的紧密联系。使用GC（在4上）和Se（在19上）都获得了所有theta值的负lod得分，其他人提出了这些得分与NF相关联。Dietz等（1985）排除了NF与GC的联系。DiLiberti等人的发现（1982年）使NF与强直性营养不良（DM1; 160900）连锁的总lod得分超过3.0 。但是，Huson等（1986）排除了与强直性肌营养不良有关的19号染色体标记的连锁。因此，不能通过两个基因座的紧密联系来解释DM和NF的一致性的报道。

Korenberg等（1989）和Pulst等（1990年，1991年）研究标记侧翼于多路复用家庭NF1基因座软骨发育不全（ACH; 100800）。通过连锁分析，他们从位于NF1侧翼的两组标记之间的区域中排除了软骨发育不良的基因座。因此，软骨发育不良和NF1的并发是单个患者，这是一个偶然的问题。