促性腺激素释放激素受体

促性腺激素释放激素（GNRH; 152760 ）是一种下丘脑十肽，是生殖过程的关键神经调节剂。它由下丘脑神经元合成，以搏动方式分泌，并通过下丘脑垂体门静脉循环输送至垂体前叶。GNRH 在垂体中的主要作用部位是促性腺激素，该细胞表达 GNRH 受体并分泌促性腺激素，进而调节性腺的配子生成和激素功能。GNRH 受体是 G 蛋白偶联、Ca（2+）依赖性受体家族的成员。GNRHR 位于垂体促性腺激素的细胞表面，转导来自 GNRH 的信号并调节促黄体激素的合成和分泌（152780）和促卵泡激素（ 136530 ）。

▼ 克隆与表达

卡卡尔等人（1992）分离了 GNRH 受体的 cDNA，并表明它编码的蛋白质具有类似于其他 G 蛋白偶联的 7 跨膜结构域受体的跨膜拓扑结构。

格罗斯等人（1997）使用人垂体 poly（A）+ RNA 的 RT-PCR 克隆全长 GNRHR 基因和第二个截短的 cDNA，其特征在于核苷酸位置 522 和 651 之间的 128-bp 缺失。缺失导致开放解读码组中的移码，从而产生另外75个氨基酸的新编码序列。截短的 cDNA 来自于在外显子 2 中使用隐蔽的 3-prime 剪接位点的选择性剪接。分别从转染野生型和截短的 GNRHR cDNAs 的 COS-7 细胞中免疫沉淀出大约 45 至 50 和 42 kD 的翻译产物。剪接变体不能进行配体结合和信号转导。野生型和截短蛋白在瞬时或稳定转染的细胞中的共表达，通过减少最大激动剂诱导的磷酸肌醇积累，导致通过野生型 GNRHR 的信号传导受损。这种抑制作用取决于共转染的剪接变体 cDNA 的量，并且对 GNRHR 具有特异性。野生型和截短的 GNRHR 的共表达导致野生型 GNRHR 插入质膜受损。

▼ 基因结构

Fan 等人使用来自人类垂体 cDNA 文库的 cDNA 探针（1994）筛选了一个人类基因组文库并分离了 7 个阳性克隆。这些克隆包含 GNRHR 基因的整个蛋白质编码区，分布在 3 个外显子中，跨度超过 18.9 kb。这两个内含子，分别为 4.2 和 5.0 kb，位于开放解读码组中，表明 GNRHR 基因是 G 蛋白偶联受体超家族的含内含子类别的成员。基因组Southern印迹分析表明人类基因组中存在该基因的单拷贝。

范等人（1995）表明 GNRHR mRNA 的长度约为 5 kb，其中 987 bp 包含编码区。该基因似乎具有大的 5' 和 3' 非翻译区，分别包括多个转录起始位点和多聚腺苷酸化信号。

▼ 测绘

凯撒等人（1994）使用包含不同人类染色体或人类 4 号染色体不同区域的人类/啮齿动物体细胞杂交体作图面板将 GNRHR 基因定位到 4q13.1-q21.1。此外，使用单链构象多态性的连锁分析，他们将鼠同源物定位于小鼠 5 号染色体。使用来自人/仓鼠体细胞杂交细胞系的 DNA 的 PCR 分析，Fan 等人（1994）将 GNRHR 基因分配给 4 号染色体。通过使用生物素化 cDNA 探针的原位杂交，Morrison 等人（1994）将 GNRHR 基因定位到 4q13.2-q13.3。通过使用更大的基因组克隆作为探针进行荧光原位杂交，Leung 等人（1995）显然实现了 GNRHR 基因对 4q21.2 的更精确定位。

科特勒等人（1995）分离出含有 GNRHR 基因的 YAC 克隆。YACs的遗传分析表明该基因位于D4S409和D4S392之间，分别位于4号染色体短臂末端76和77 cM处。此外，通过荧光原位杂交，Kottler等人（1995）证明了 GNRHR 与 KIT 基因（ 164920 ）的共定位，该基因已被定位到 4q12。Kakar 和 Neill（1995）通过对来自人类/仓鼠体细胞杂交体的基因组 DNA 进行 PCR 分析并结合荧光原位杂交，将基因定位到 4q13。

▼ 基因功能

性激素依赖性肿瘤的生长受到促黄体激素释放激素（LHRH；152760）类似物的抑制。使用 LHRH 激动剂治疗前列腺癌和乳腺癌是基于对垂体-性腺功能的抑制和随之而来的性类固醇缺乏状态的产生。此外，LHRH 激动剂和拮抗剂对这些肿瘤有直接作用，这可能是由在这些细胞上发现的特定高亲和力 LHRH 受体介导的。LHRH 激动剂和拮抗剂也抑制实验性胰腺癌的生长。森德等人（1991）证明胰腺肿瘤细胞表现出对 LHRH 的高亲和力结合位点，但仅在其细胞核中；低亲和力位点与细胞膜相关。这些结合位点似乎是 LHRH 受体，因为电子显微镜免疫组织化学研究表明，针对 LHRH 受体的抗体与胰腺肿瘤细胞核中的位点发生反应。

马吉等人（2009）发现内分泌系统分泌颗粒中的肽和蛋白质激素，包括 GNRH，以富含淀粉样蛋白的交叉 β 折叠构象储存，并得出结论，垂体和其他器官中的功能性淀粉样蛋白有助于正常细胞和组织生理学。

▼ 分子遗传学

在患有正常性特发性低促性腺激素性腺功能减退症（HH7；146110）的姐妹和兄弟中，de Roux 等人（1997）确定了 GNRHR 基因中 2 个错义突变的复合杂合性（Q106R，138850.0001和 R262Q，138850.0002）。

莱曼等人（1998）筛选了 46 名无血缘关系的正常特发性 HH 患者的 GNRHR 突变，并在一个有 4 个受影响同胞的家庭中鉴定了 R262Q 突变和另一个错义突变（Y284C; 138850.0003 ）的复合杂合性。

Caron 等人的 3 个同胞来自一个孤立的 HH（1999）确定了 R262Q 的复合杂合性和 GNRHR 基因中的另一个错义突变（A129D; 138850.0004 ）。

科特勒等人（1999）详细分析了当时报道的 7 例孤立的家族性和散发性特发性促性腺激素性性腺功能减退症的 GNRHR 突变。Q106R 和 R262Q 突变在来自所有地理区域（北美和南美以及欧洲）的患者中很常见。

在与 HH 的兄弟和 2 个姐妹中，de Roux 等人（1999）确定了 GNRHR 基因中 Q106R 和 R262Q 突变的复合杂合性；此外，所有 3 个同胞在与 Q106R 相同的等位基因上都携带另一个 GNRHR 错义突变（S217R；138850.0005）。

在一名完全 HH 的男性患者中，Pralong 等人（1999）确定了 GNRHR 中错义突变的纯合性（S168R; 138850.0006 ）。

在一个完全 HH 的女性中，Kottler 等人（2000）确定了 Q106R 的复合杂合性和 GNRHR 基因中的无义突变（L314X; 138850.0007 ）。

Pitteloud 等人在一名患有轻度促性腺激素性性腺功能减退症的 26 岁男性中（2001）确定了 GNRHR 基因中 R262Q 突变的纯合性。

科斯塔等人（2001 年）调查了 17 名正常 HH 的巴西患者，并在一名具有完全 HH 的女性中发现了 GNRHR 错义突变（R139H；138850.0008 ）的纯合性，并在 3 个具有部分 HH 的同胞中发现了 Q106R 和另一个 GNRHR 错义突变（N10K；138850.0009 ）的复合杂合性。 .

为了确定 GNRHR 突变在特发性促性腺激素性性腺功能减退症患者的异质人群中的频率和分布，Beranova 等人（2001）筛选了 108 名患有特发性促性腺激素性性腺功能减退症的先证者的 GNRHR 编码序列突变。108 名患者中有 48 名嗅觉正常，而其余 60 名有嗅觉丧失或嗅觉减退（卡尔曼综合征）。五名不相关的先证者（3 名男性和 2 名女性），全是正常的，被记录在 GNRHR 的编码序列中发生了变化。这些先证者中有两个来自与隐性遗传模式一致的 5 个家族的亚组，在正常、常染色体隐性遗传的特发性促性腺激素性性腺功能减退症患者中，GNRHR 突变频率为 5 个中的 2 个（40%）。其余 3 名具有 GNRHR 突变的先证者来自 18 名没有家族参与证据的患者亚组，表明 18 名患者中有 3 名患病率（16. 7%）在散发性特发性低促性腺激素性腺功能减退症和嗅觉正常的患者中。在 5 个携带 GNRHR 突变的个体中，注意到了广泛的表型，包括从青春期前到正常成年男性范围的睾丸大小。3名先证者有复合杂合突变，2名有纯合突变。在确定的 8 个 DNA 序列变化中，有 4 个是新的。COS-7 细胞瞬时转染编码含有这 4 种新突变的人类 GNRHR 的 cDNA，对 GNRH 激动剂刺激没有反应。和 2 有纯合突变。在确定的 8 个 DNA 序列变化中，有 4 个是新的。COS-7 细胞瞬时转染编码含有这 4 种新突变的人类 GNRHR 的 cDNA，对 GNRH 激动剂刺激没有反应。和 2 有纯合突变。在确定的 8 个 DNA 序列变化中，有 4 个是新的。COS-7 细胞瞬时转染编码含有这 4 种新突变的人类 GNRHR 的 cDNA，对 GNRH 激动剂刺激没有反应。

雅诺维克等人（2002）显示了通过配体结合和恢复与效应器的受体偶联来评估从患有促性腺激素性性腺功能减退症的患者中鉴定出的 5 个天然存在的 GNRHR 突变体的药理学拯救，以及拯救其他缺陷受体，这些缺陷受体在预期的位点被内部或末端缺失或取代参与三级受体结构的建立。所使用的药物是一种小的、可透过膜的分子，最初被设计为一种具有口服活性的非肽受体拮抗剂，但被认为具有折叠模板的作用，能够纠正由突变引起的结构缺陷，从而恢复功能。获救的受体，稳定在质膜中，将配体结合到激活适当的效应系统。为了比较，低，GNRHR 的中度或高亲和力肽拮抗剂（不穿透细胞）无法实现拯救，拯救剂的非结合性拟肽同源物也是如此；后一种效果证明了救援剂的特异性。雅诺维克等人（2002）得出结论，突变的 GNRHRs 经常没有失去内在功能，并且可以通过增强膜表达的技术来拯救。

贝德卡拉茨等人（2003 年）分析了 GNRHR 中的 2 个常见突变，gln106 到 arg（Q106R；138850.0001）和 arg262 到 gln（R262Q；138850.0002），它们对 GNRH 刺激促性腺激素亚基和 GNRHR 基因表达的影响。尽管 GNRH 刺激的磷酸肌醇产生类似的损害，但剂量反应分析表明，Q106R 和 R262Q均比 LH-β（ 152780 ）或 α-糖蛋白更大程度地降低了 FSH-β（ 136530 ）基因启动子的敏感性亚基（α-GSU；118850），表明涉及多个信号通路。此外，虽然 LH-β 和 FSH-β 基因启动子对 GNRH 的敏感性同样受到两种突变体的影响，但 R262Q 的 α-GSU 敏感性比 Q106R 降低的程度更大。类似地，仅 R262Q 显着降低了 GNRHR 基因启动子敏感性。作者得出结论，对 LH-β、FSH-β 和 α-GSU 基因表达的不同刺激可能有助于在携带这些突变的患者中观察到不同的表型。

Leanos-米兰达等人（2003）证明 GNRHR 突变体抑制野生型 GNRHR 的功能，通过激活效应子和配体结合来测量。抑制作用取决于共表达的特定 GNRHR 突变体和共转染的 GNRHR 突变体与野生型 GNRHR cDNA 的比率。GNRHR 突变体不干扰带有灵长类动物特异性 lys191 缺失或鲶鱼 GNRHR 羧基末端尾部的转基因 GNRHR 的功能。天然存在的受体突变体的显性负效应仅发生在具有内在低成熟效率的野生型 GNRHR 中。数据表明，这种显性负效应伴随着质膜表达的减少作为最近的进化事件。

为了确定 GNRHR 或 GNRH1 基因内的遗传变异是否有助于调节普通人群的青春期时间，Sedlmeyer 等人（2005）对青春期发育晚于平均水平的个体进行了序列分析和基于单倍型的关联研究。所有观察到的关联都相对温和，仅在名义上具有统计学意义。作者得出结论，GHRH1 和 GNRHR 的遗传变异不太可能是一般人群青春期时间的重要调节剂。

寡基因遗传

在 2 名分别在 25 岁和 18 岁时原发性闭经和没有乳房发育的姐妹中（ 146110 ），Seminara 等人（2000）确定了一个等位基因上的 Q106R 和另一个等位基因上的 R262Q（ 138850.0002 ）的复合杂合性。显然未受影响的父母是突变的杂合子。皮特劳德等人（2007）重新检查了Seminara 等人研究的家庭（2000）并确定了 FGFR1 基因中另一个错义突变的杂合性（ 136350.0016）在 2 姐妹和她们的父亲中，她们有青春期延迟的病史。对妹妹孩子的突变分析显示，她未受影响的女儿经历了正常的青春期，FGFR1 突变是杂合子，但 GNRHR 基因没有突变，她的青春期前 10 岁双胞胎儿子出生在没有隐睾或小阴茎的情况下，对于 GNRHR 中的 1 个突变，每个都是杂合子，但在 FGFR1 基因中没有任何突变。皮特劳德等人（2007）得出的结论是，两种不同基因的缺陷可以协同作用，在促性腺激素性性腺功能减退症的家庭中产生比单独一种更严重的表型，并且这种双基因模型可能解释了 GnRH 缺乏症中的一些表型异质性。

▼ 等位基因变体（ 14 个示例）：

.0001 性腺功能减退 7 无厌食症
GNRHR, GLN106ARG
在患有低促性腺激素性腺功能减退症（HH7；146110）的姐妹和兄弟中，de Roux 等人（1997）确定了 GNRHR 基因中 317G-A 转换的复合杂合性，导致 gln106-to-arg（Q106R）取代和 785G-A 转换，导致 arg262-to-gln（R262Q; 138850.0002）替代。这两个残基都是高度保守的，分别位于 GNRH 受体的第一个胞外环和第三个胞内环中。临床和内分泌正常的未受影响的父母和姐妹各自是1个突变的杂合子。功能分析表明，与 Q106R 突变体的 GNRH 结合显着降低，但并未消除，而与 R262Q 突变体的 GNRH 结合与野生型相似。

Seminara 等人分别在 2 名 25 岁和 18 岁时患有原发性闭经和没有乳房发育的姐妹中（2000）确定了 GNRHR 基因中 Q106R 和 R262Q 突变的复合杂合性。显然未受影响的父母是突变的杂合子。皮特劳德等人（2007）重新检查了该家族并确定了 FGFR1 基因中额外错义突变的杂合性（ 136350.0016）在 2 姐妹和她们的父亲中，她们有青春期延迟的病史。对妹妹的孩子的突变分析显示，她未受影响的女儿在青春期正常，FGFR1 突变是杂合子，但 GNRHR 基因没有突变，她的青春期前 10 岁双胞胎儿子出生时没有隐睾症或小阴茎，对于 GNRHR 基因中的 1 个突变都是杂合的，但在 FGFR1 基因中没有任何突变。皮特劳德等人（2007）得出的结论是，两种不同基因的缺陷可以协同作用，在促性腺激素性性腺功能减退症的家庭中产生比单独一种更严重的表型，并且这种双基因模型可能解释了 GnRH 缺乏症中的一些表型异质性。

在一个完全 HH 的女性中，Kottler 等人（2000）确定了 Q106R 的复合杂合性和 GNRHR 基因中的无义突变（L314X; 138850.0007 ）。

在一名患有轻度 HH 的 26 岁男性中，他有性腺睾酮水平低下、可检测到但有搏动性的促性腺激素分泌、睾丸大小正常，并且在用 CG 治疗后产生了精子（见118860）， Pitteloud等人（2001）确定了 GNRHR 基因中 Q106R 突变的纯合性。作者指出，de Roux 等人（1997）之前已经表明，使用 Q106R 突变体，GNRH 结合减少，但没有消除。

在 4 名患有部分 HH 的巴西同胞中，Costa 等人（2001）确定了 Q106R 的复合杂合性和 GNRHR 基因中的另一个错义突变（N10K; 138850.0009 ）。

在 2 个患有严重 HH 的兄弟中，Karges 等人（2003）确定了 Q106R 的复合杂合性和 GNRHR 基因中的另一个错义突变（A171T; 138850.0012 ）。

.0002 性腺功能减退症 7 无厌食症
GNRHR，ARG262GLN
讨论de Roux 等人在 GNRHR 基因中的 arg262-to-gln（R262Q）突变，该突变在低促性腺激素性性腺功能减退症（HH7; 146110 ）患者的复合杂合状态下发现（1997）和Seminara 等人（2000），见138850.0001。

Layman 等人在 4 个具有 HH 的同胞中也发现了 GNRHR 中的 R262Q 突变处于复合杂合状态（1998 年）（见138850.0003 ）和Caron 等人的 3 个 HH 同胞（1999）（见138850.0004 ）。

德鲁克斯等人（1999）在 3 个 HH 同胞中发现了复合杂合状态的 R262Q 突变，他们在另一个等位基因上同时携带 Q106R（ 138850.0001 ）和 S217R（ 138850.0005 ）突变。

在 HH7 的 2 个兄弟中，Lin 等人（2006）确定了 GNRHR 基因中 R262Q 突变的纯合性。先证者在 15 岁时出现青春期延迟，对短疗程的睾酮有反应，并在整个青春期取得适当进展，而他的弟弟在治疗后几乎没有反应。林等人（2006 年）得出结论，GNRHR 中的纯合部分功能丧失突变，例如 R262Q，可导致可变表型，包括明显的青春期延迟。

.0003 性腺功能减退 7 无厌食症
GNRHR、TYR284CYS
Layman 等人的 4 名同胞患有低促性腺激素性腺功能减退症（HH7; 146110 ）（1998）确定了 GNRHR 基因（ 138850.0002 ）中 R262Q 突变的复合杂合性和导致跨膜区 6 中 tyr284 到半胱氨酸（Y284C; 138850.0003 ）取代的 AG 转变。在未受影响的同胞或在 75 个不相关的控件中。至少有 1 名受影响的女性因外源性促性腺激素而排卵。2 个 GNRHR 突变对受体亲和力的影响很小，但两者的受体表达均降低。

.0004 性腺功能减退 7 无厌食症
GNRHR, ALA129ASP
Caron 等人在 3 名患有孤立性促性腺激素性性腺功能减退症的同胞中（HH7; 146110）（1999）确定了 GNRHR 基因（ 138850.0002 ）中的 R262Q 突变和 386C-A 颠换的复合杂合性，导致 ala129-to-asp（A129D）取代。他们未受影响的父母对于其中的一个突变都是杂合的。

.0005 性腺功能减退 7 伴厌食症
GNRHR, SER217ARG
讨论 GNRHR 基因中的 ser217 到 arg（S217R）突变，该突变在 3 个患有促性腺激素性性腺功能减退症（HH7; 146110 ）的同胞中以复合杂合状态发现， de Roux 等人（1999），见138850.0001。

.0006 性腺功能减退 7 无厌食症
GNRHR，SER168ARG
普拉隆等人（1999）描述了一名患有完全性低促性腺激素性腺功能减退症（HH7; 146110 ）的男性患者，该患者出现了脉冲 GNRH（ 152760 ）治疗的原发性失败，但对外源性促性腺激素给药有反应。该患者在编码 GNRH 受体（GNRHR）的基因的密码子 168 处发生 T 到 A 颠换，导致 GNRHR 的第四个跨膜结构域发生 ser168 到 arg（S168R）变化。该突变在患者中以纯合状态存在，而在表型正常的父母中均以杂合状态存在。当引入 GNRHR cDNA 时，S168R 导致受体介导的对 GNRH 的信号反应完全丧失。

.0007 性腺功能减退 7 无厌食症
GNRHR、LEU314TER
在一名患有完全性促性腺激素性性腺功能减退症（HH7; 146110 ）的女性中，Kottler 等人（2000）确定了 GNRHR 基因中 2 个突变的复合杂合性：Q106R 突变（ 138850.0001 ）和 leu314-to-ter（L314X）取代，导致第七个跨膜结构域的部分缺失。与野生型受体相比，L314X 突变受体在转染到 CHO-K1 细胞中时既没有显示出可测量的结合，也没有显示出磷酸肌醇的产生。任一突变杂合子的家庭成员具有正常的青春期发育和生育能力。

.0008 性腺功能减退 7 无厌食症
GNRHR，ARG139HIS
在一名患有完全性低促性腺激素性腺功能减退症（HH7；146110）的巴西女性中，Costa 等人（2001）确定了位于 GNRHR 基因第三个跨膜和第二个细胞内环连接处的保守 DRS 基序中的 arg139 到他（R139H）替换的纯合性。R139H 突变完全消除了可检测到的 GNRH 结合活性，并阻止了 GNRH 诱导的体外磷酸肌醇积累的刺激。患者的血清基础 LH 和 FSH 水平无法检测到，对 GNRH 刺激没有反应。

.0009 性腺功能减退 7 无厌食症
GNRHR、ASN10LYS
在 4 名患有部分促性腺激素性性腺功能减退症（HH7; 146110 ）的巴西同胞中，他们的血清基础 LH 水平较低，对 GNRH 刺激有反应，Costa 等人（2001）确定了 GNRHR 基因（ 138850.0001 ）中 Q106R 突变的复合杂合性和胞外氨基末端结构域中的 asn10-to-lys（N10K; 138850.0009 ）取代。de Roux 等人已经证明了 Q106R 突变（1997）以降低的亲和力结合 GNRH，体外分析也表明，与野生型 GNRHR 相比，N10K 突变体对 GNRH 的亲和力降低。

.0010 性腺功能减退 7 无厌食症
GNRHR、GLU90LYS
Soderlund 等人在 2 名患有完全性性腺功能减退症（HH7; 146110 ）的同胞中（2001 年）在 GNRHR 基因的第 268 位核苷酸处检测到一种新的纯合 G 到 A 转变，这导致了 glu90 到赖氨酸（E90K）的氨基酸取代。该突变位于 GNRH 受体的第二个跨膜结构域。为了评估 E90 的功能作用，Maya-Nunez 等人（2002）进行了 E90K 替代的突变分析。COS-7 细胞中突变受体的瞬时表达导致 GNRH 激动剂结合和激动剂刺激的磷酸肌醇转换的虚拟消除，最初表明 E90 可能是 GNRH 结合所必需的。为了检查已知抑制 GNRHR 功能的位点的作用，制备了从 GNRHR 中删除 K191 和/或在 GNRHR 中添加鲶鱼 Gnrhr 细胞内 C 末端尾部的突变体。通过从 E90K 突变受体中删除 K191，但通过添加鲶鱼 GNRHR C 末端尾部，可以恢复响应布舍瑞林的细胞内信号传导的激活。该研究提供了证据表明 E90K 突变会损害 GNRHR 效应器耦合。玛雅-努涅斯等人（2002）得出的结论是，观察到增强受体恢复功能的表面表达的序列修饰表明，表面表达丧失可能是携带该突变的促性腺功能减退症患者表现出的严重表型的基础。

.0011 性腺功能减退 7 无厌食症
GNRHR，IVS1，GA，-1
Silveira 等人在一名具有完全 GNRH 抗性（HH7; 146110 ）的女性中（2002）确定了内含子 1/外显子 2 边界处 GA 转换的纯合性。RNA 的 RT-PCR 分析显示转录本缺少所有外显子 2，外显子 1 与外显子 3 剪接并产生移码，产生 3 个新氨基酸的编码序列，后跟终止密码子。虽然尚不清楚突变受体是否真正表达，但推测所得的 mRNA 序列会产生没有结合或信号传导能力的截短受体。先证者表现为原发性闭经，无初乳和阴毛。动态测试表明没有自发性促性腺激素搏动，并且对外源性搏动或急性 GNRH 给药没有反应。然而，患者对外源性促性腺激素给药有反应，结果正常妊娠。

.0012 促性腺功能减退 7 无厌食症
GNRHR, ALA171THR
在 2 名患有严重低促性腺激素性腺功能减退症的兄弟中（HH7; 146110 ），Karges 等人（2003）确定了 GNRHR 基因中 2 个突变的复合杂合性：Q106R（ 138850.0001）和 511G-A 转换导致跨膜螺旋 4（TMH4）处的 ala171 到 thr（A171T）取代。在人胚胎肾 293T 细胞中体外表达后，A171T 突变体 LHCGR 在信号转导中表现出缺乏磷脂酶 C 活性。在转染细胞中检测不到放射性同位素标记的 GNRH 配体的特异性受体结合。突变受体的分子建模和动态模拟表明引入了一个稳定的氢键，阻碍了顺序配体结合和受体激活所需的 TMH3 和 TMH4 结构域的构象迁移，从而将 LHCGR 稳定在其非活性构象中。

.0013 性腺功能减退 7 无厌食症
GNRHR、ASN10LYS 和 GLN11LYS
迈辛等人（2004）报告了一名患有先天性特发性低促性腺激素性性腺机能减退症（HH7; 146110 ）的正常女性，她接受搏动性 GNRH 治疗导致异常反应。该妇女不仅需要增加剂量的搏动性 GNRH 来促进卵泡发育，而且 LH 分泌没有适当增加，雌二醇水平仍然很低，而且她没有自发排卵。GNRHR 编码序列的测序揭示了 GNRHR 基因外显子 1 中 30T-A 颠换的复合杂合性，导致一个等位基因（N10K+Q11K）上的 2 个氨基酸取代，以及另一个等位基因（P320L）上的错义突变; 138850.0014）。将 P320L 突变引入 GNRH 受体导致在瞬时转染的细胞中响应于 GnRH 的可检测配体结合失败和刺激磷酸肌醇产生和促性腺激素亚基基因启动子活性失败。将 N10K+Q11K 突变引入 GNRH 受体导致 GNRH 激动剂与 25% 的野生型受体的结合减少。此外，GNRH 刺激磷酸肌醇产生的 EC50 值显着增加，刺激 α-促性腺激素亚基（ 118850 ）、LH-β（ 152780 ）和 FSH-β（ 136530 ）的剂量反应曲线） GNRH 的基因转录同样向右移动。作者提出，这些 GNRHR 突变导致受试者促性腺激素对搏动 GNRH 反应的剂量反应曲线向右移动，并揭示了 LH 和 FSH 对 GNRH 的不同敏感性，导致尽管 FSH 分泌适当，但 LH 和雌二醇水平较低和卵泡生长。

.0014 性腺功能减退 7 无厌食症
GNRHR，PRO320LEU
Meysing 等人讨论了 GNRHR 基因中的 pro320-to-leu（P320L）突变，该突变在患有低促性腺激素性性腺功能减退症（HH7; 146110 ）的女性中以复合杂合状态发现（2004），见138850.0013。