甲状腺肿，多结节 1，伴有或不伴有 SERTOLI-LEYDIG 细胞肿瘤

对伴有或不伴有支持间质细胞肿瘤的多结节性甲状腺肿 1（MNG1）的易感性是由染色体 14q32 上 DICER1 基因（ 606241 ）的杂合突变引起的。

另见胸膜肺母细胞瘤（PPB; 601200 ），这是一种肿瘤易感综合征，也是由 DICER1 基因的杂合突变引起的。

▼ 说明

多结节性甲状腺肿（MNG）是一种以甲状腺结节性增大为特征的常见疾病。在 MNG1 中，一些个体也可能发生支持间质细胞瘤，通常是卵巢（Rio Frio 等人总结，2011）。

多结节性甲状腺肿的遗传异质性

其他 MNG 基因座对应到染色体 Xp22（MNG2; 300273 ）和染色体 3q26（MNG3; 606082 ）。

▼ 临床特征

默里等人（1966）描述了一个家庭，其中 5 代的成员在青少年早期出现无毒甲状腺肿。钙化和坚硬的结节状稠度是不寻常的特征。没有一个已知的甲状腺激素生成缺陷可以被证明。放射性碘研究显示甲状腺亲和力增加和快速周转。没有观察到某些男性对男性的遗传。

詹森等人（1974）描述了一位母亲和 2 个女儿的卵巢肿瘤。2个女儿的肿瘤被证明是分泌雄激素的肾母细胞瘤。甲状腺腺瘤发生在几个家庭成员中，并且在单独调查的年轻女性中被发现经常与卵巢核母细胞瘤相关。

O'Brien 和 Wilansky（1981）描述了一个家庭，其中 16 岁的先证者患有结节性甲状腺和功能性卵巢髓母细胞瘤。已知 4 代中共有 6 代男性和女性患有结节性甲状腺。这种疾病显然是通过未受影响的男性遗传的。作者提出了带有该基因的男性睾丸肿瘤的问题。

沙发等人（1986）观察到一个加拿大家庭，其中 18 名成员患有甲状腺功能正常的青少年多结节性甲状腺肿。组织学研究显示多发性腺瘤伴上皮增生、出血和钙化区域。在 2 中，有上皮增生的局灶区域让人联想到低级别乳头状癌（见188550）。Bignell等人后来研究了这个家庭（1997 年）（见制图）。

德鲁克等人（1997）报道了一个德系犹太人血统的家庭，其中 7 人患有良性和/或恶性甲状腺肿瘤。先证者在17岁时被诊断为结节性增生并叠加甲状腺高分化局限性滤泡癌。她的父亲也患有多结节性甲状腺肿，后来被诊断为高分化滤泡癌。先证者的 3 名同胞有甲状腺疾病，其中 2 名患有多结节性甲状腺肿，1 名患有甲状腺肿大；1 个同胞在 20 岁时死于肺泡横纹肌肉瘤。

Niedziela（2008）报道了一名 14 岁女孩患有卵巢支持间质细胞瘤和高血清睾酮。患者出现间歇性腹痛、声音低沉和闭经 4 个月。她有多结节性甲状腺肿的个人和家族史。手术和治疗后，患者保持无病 6 年。

▼ 遗传

在Couch 等人报道的家庭中（1986 年）和Bignell 等人（1997），遗传与常染色体显性遗传一致，男性外显率降低；在 3 例中，未受影响的男性的女儿患有多结节性甲状腺肿。注意到男性对男性遗传的一个例子。

白利糖度等（1999）研究了遗传和环境因素在明确定义的丹麦双胞胎人群中引起单纯甲状腺肿的相对贡献。他们对 1953 年至 1972 年间出生的 5,479 对同性双胞胎进行了历史队列研究。确定了一致性率、四角相关性和遗传力。雌性单卵和雌性异卵对的粗略先证一致率分别为 0.42（95% 置信区间（CI），0.26 至 0.59）和 0.13（95% CI，0.06 至 0.24）。从出生到 43 岁的单纯性甲状腺肿的年龄调整累积先证风险对于女性单卵双胞胎为 0.53（95% CI，0.23 至 0.83），对于女性双卵双胞胎为 0.18（95% CI，0.05 至 0.35）（P 为 0.003））。单卵双胞胎的四角相关性（0.82；SE，0.007）明显高于双卵双胞胎（0.47；SE，0.00）。12）。模型拟合分析表明，女性患单纯性甲状腺肿的遗传率约为 82%。白利糖度等（1999）得出结论，临床上明显的单纯性甲状腺肿的病因是多因素的。遗传因素在女性单纯性甲状腺肿的病因中起主要作用，但环境因素也很重要。

▼ 测绘

比格内尔等人（1997）在最初由Couch 等人报道的加拿大大家庭中进行了全基因组连锁扫描（1986） 18 例无毒多结节性甲状腺肿。他们确定了染色体 14q 上的一个基因座，将 MNG1 命名为“多结节性甲状腺肿 1”，在 D14S1030 处的最大 2 点 lod 得分为 3.8，多点 lod 得分为 4.88，由 D14S1062（近端）和 D14S267（远端）定义。位于14q31的编码促甲状腺激素受体（TSHR；603372）的基因被认为是可能的候选基因，但被发现位于连锁区域之外，可以通过重组和测序排除。为了确定 MNG1 基因在家族性非髓样甲状腺癌（NMTC）中的作用，Bignell 等人（1997）研究了 37 个较小的家系，每个家系至少包含 2 例 NMTC。参数和非参数方法的分析表明，只有很小比例的家族性 NMTC 可归因于 MNG1。

诺伊曼等人（1999）调查了一名甲状腺功能正常的复发性甲状腺肿患者及其家人，其中几名成员因甲状腺功能正常而接受了甲状腺切除术。甲状腺过氧化物酶（TPO; 606765 ）和 TSHR cDNA的序列分析揭示了几个先前报道的多态性。甲状腺球蛋白（TG; 188450 ）、TPO 和碘化钠同向转运蛋白（SLC5A5; 601843 ）基因的标记对所有假定的重组分数给出了负或小于 1 的 2 点和多点 lod 评分。诺伊曼等人（1999）得出的结论是，这些候选基因可以被排除在该家族中甲状腺功能正常的甲状腺肿的主要原因。使用接近 MNG1 基因座的标记 D14S1030 在 0.0 的 theta 处获得了 1.5 的最大 2 点 lod 分数。作者得出结论，标记 TSHR、D14S1054 和 D14S1030 的单倍型与家族性甲状腺功能正常的甲状腺肿共同分离，证实 MNG1 基因座是无毒甲状腺肿的位置候选者。

▼ 分子遗传学

Rio Frio 等人在 5 个不相关家族的受影响成员中，患有常染色体显性遗传多结节性甲状腺肿伴或不伴支持间质细胞瘤（2011）鉴定了 DICER1 基因中的 5 种不同杂合突变（参见，例如，606241.0007 - 606241.0010）。O'Brien 和 Wilansky（1981）、Niedziela（2008）、Bignell 等人之前曾报道过其中的四个家庭（1997）和德鲁克等人（1997）. 对来自几个家族的两种类型肿瘤的研究表明 DICER1 基因座的杂合性没有损失。甲状腺肿组织显示混合免疫染色结果，一些组织没有显示 DICER1 蛋白染色，而其他组织显示出清晰的细胞质染色。来自患者淋巴母细胞的 RNA 研究显示，与对照相比，miRNA 的扰动，表明基因表达模式的失调。特别是，LET7A（ 605386 ）和 miR345 在 DICER1 相关甲状腺肿组织中均减少。