α-2-HS-糖蛋白
AHSG 基因编码一种多功能磷酸化细胞外钙调节糖蛋白，该糖蛋白在多种生理过程中发挥重要作用（Reza Sailani 等人总结，2017 年）。
▼ 克隆与表达
Anderson 和 Anderson（1977）将 O'Farrell（ O'Farrell, 1975 ）的二维电泳技术应用于人血浆蛋白的分析。涉及电荷或大小的遗传变异“应该可以一次在至少 20 种蛋白质中常规检测到”。鉴定了大约 30 种多肽，包括 α-2HS-糖蛋白（α-2-Heremans-Schmid 糖蛋白）。作者识别出 3 种表型，反映了 2 种常染色体、大约同样频繁的共显性等位基因。Umetsu 等人使用聚丙烯酰胺凝胶等电聚焦和免疫固定（1984）描述了具有 3 种常见表型的 α-2-HS-糖蛋白的多态性，称为 AHS1-1、AHS2-1 和 AHS2-2。考克斯和安德鲁斯（1983）使用银染色免疫固定来证明 3 个共显性等位基因。
A2HS 是人血浆中为数不多的“阴性”急性期反应物之一。它促进内吞作用，具有调理特性，并且由于其对钙的高亲和力，可能在骨代谢中发挥一定作用，相对于其他血浆蛋白，它的浓度高达 300 倍。从童年到成年，骨骼中 AHSG 的浓度逐渐下降。A2HS 由称为 A 和 B 的 2 条多肽链组成。较长 A 链的氨基酸序列由Yoshioka 等人确定（1986）和Gejyo 等人报道了较短 B 链的氨基酸序列和碳水化合物序列（1983 年）。
李等人（1987）表明 AHSG 的 A 链和 B 链由单个基因编码。
为了寻找 pp63 的人类同源物，一种抑制胰岛素受体酪氨酸激酶的磷酸化大鼠肝糖蛋白，Srinivas 等人（1993）从人肝 γ-gt11 cDNA 文库中分离出一个 DNA 克隆。DNA 序列分析显示与 AHSG 基因的 mRNA 产物相同；AHSG 和 pp63 的氨基酸序列显示出 70% 的同一性，包括完全保守的半胱氨酸残基。Northern印迹分析显示在人肝脏和肝癌细胞系中有1.8-kb mRNA。
AHSG 基因的产物在人类以外的物种中通常被称为胎球蛋白（ Jahnen-Dechent, 1998 ）。特克尔森等人（1998）描述了蛋白质和 mRNA 在胚胎和新生大鼠组织中的分布。要描述的第一个胎儿血浆蛋白是胎球蛋白，它是由Pedersen（1944）从胎儿和新生小牛血清中纯化的。随后显示胎球蛋白在胎牛、绵羊、猪和山羊中是一种非常丰富的血浆蛋白，并且也存在于人类和啮齿动物中。
Denecke 等人使用 Northern 印迹分析（2003）表明胎球蛋白 A 和 B（FETUB; 605954 ） 转录物主要在人肝脏中表达，在胎盘中表达水平较低。小鼠胎球蛋白A和B也在肝脏中表现出主要表达。免疫印迹分析表明，胎球蛋白 A 和 B 被分泌到人、大鼠和小鼠的血清中。胎球蛋白 A 和 B 蛋白的表观分子量为 60 kD，高于计算的分子量，可能是由于 N-糖基化和其他翻译后修饰。
▼ 测绘
艾伯格等人（1984）发现 A2HS 与假胆碱酯酶-E1（BCHE; 177400 ） 的联系——在 theta = 0.10 和转铁蛋白（TF; 190000 ） 时最大雄性 lod = 5.02。在他们的数据中，TF 和 BCHE 在 theta = 0.24 时显示男性 lod 峰值 = 2.21。3 号染色体着丝粒的唯一阳性 lod 评分，从当时的证据来看，被认为携带 TF-BCHE 连锁群，是 TF--0.47，theta 0.23。他们提出顺序是cen--TF--BCHE--A2HS。Zelinski 等人从一个大型 Hutterite 亲属的研究中得出结论（1987）得出结论，3 位点的顺序是 AHSG-TF-BCHE。Cox 等人对患有 3 号染色体重复的儿童的研究（1984）得出结论，AHSG 基因座位于 3cen-q13 段。
Cox 和 Francke（1985）使用人胎肝和大鼠肝癌细胞的杂交体来研究血清蛋白基因的位置。通过这种方式，他们将口腔粘蛋白基因直接分配给第 9 号染色体，将 α-2-HS-糖蛋白基因直接分配给第 3 号染色体，这些以前通过连锁分配到“锚”位点。
李等人（1987）使用 AHSG cDNA 通过分析人-小鼠体细胞杂交体将基因定位到 3q21-qter。通过原位杂交，Magnuson 等人（1988）将分配范围缩小到 3q27-q29。
在 3q27 区域构建重叠群时，Rizzu 和 Baldini（1995）鉴定了 2 个对多态性标记 D3S1602 呈阳性的 YAC 克隆。一个也对源自激肽原基因（KNG；612358）的序列标记位点（STS）呈阳性。由于已知 KNG 与胱抑素基因超家族的其他成员的进化和结构关系，他们测试了 AHSG、KNG 和富含组氨酸的糖蛋白（HRG; 142640 ） 的物理连接，所有这些之前都被对应到 3q。结果显示这 3 个基因在大约 1 Mb 的 DNA 内共定位到 2 个孤立的、部分重叠的 YAC 克隆。荧光原位杂交证实了 2 个 YAC 克隆在 3q27 上的位置。
德内克等人（2003）将 Fetua 和 Fetub 基因对应到小鼠 13 号染色体。
▼ 基因结构
大泽等人（1997）确定 AHSG 基因的编码区跨越大约 8.2 kb 并包含 7 个外显子。5'启动子区域包含几个特征序列，例如富含 A/T 的序列、C/EBP 结合位点和肝细胞核因子 5（HNF5） 和血清反应因子（SRF; 600589 ） 位点。
▼ 基因功能
斯里尼瓦斯等人（1993）发现从人血清中纯化的 AHSG在体外和体内特异性抑制胰岛素刺激的胰岛素受体（INSR; 147670 ） 的自磷酸化；AHSG 还在肝癌细胞中抑制胰岛素诱导的胰岛素受体底物 1（IRS1; 147545 ） 的酪氨酸磷酸化以及 IRS1 与磷脂酰肌醇-3 激酶（PIK3R1; 171833 ） 的 p85 亚基的结合。AHSG 不与胰岛素竞争结合 INSR。斯里尼瓦斯等人（1993）得出结论，人类 AHSG 的功能是在胰岛素受体酪氨酸激酶水平上调节胰岛素作用。
德内克等人（2003）表明重组小鼠胎球蛋白 A 和 B 抑制碱性磷酸钙的沉淀，尽管胎球蛋白 B 的活性低于胎球蛋白 A。
▼ 分子遗传学
Roychoudhury 和 Nei（1988）将等位基因变异的基因频率数据制成表格。
艾伯格等人（1984）通过一维等电聚焦结合醋酸纤维素条上的免疫固定来研究 AHSG 系统。在丹麦人群中，识别出频率分别为 0.357 和 0.635 的 2 个频繁等位基因 S 和 F，以及频率为 0.008 的罕见等位基因 R。梅津等人（1988）报道了菲律宾人群中 AHSG 的多态性。
布廷等人（1985）估计等位基因 HSGA1 和 HSGA2（它们的符号）的频率分别为 0.65 和 0.35。
为了确定 2 个常见 AHSG 等位基因 AHSG1 和 AHSG2 的分子基础，Osawa 等人（1997）对 7 个肝组织样本的多聚腺苷酸化 RNA 通过 RT-PCR 获得的 AHSG cDNA 进行测序。氨基酸位置 230（thr230met; 138680.0001 ） 的 C-to-T 和位置 238（thr238ser; 138680.0002 ） 的 C-to-G 核苷酸取代在表现出表型 2-1 或 2 的样品中很常见。对于潜在的 AHSG2，Osawa 等人分别产生了一个 NlaIII 位点和一个 SacI 位点（1997）使用 68 个人的基因组 DNA 通过 PCR-RFLP 分析了这些替换。结果与相应血清的IEF分析结果一致，表明AHSG1的特征在于外显子6的230位ACG（thr）和外显子7的238位的ACC（thr），AHSG*2的特征是由 ATG（met） 在位置 230 和 AGC（ser） 在位置 238。
脱发-智力迟钝综合症 1
Reza Sailani 等人在 7 名患有脱发-智力迟钝综合征-1（APMR1; 203650 ） 的伊朗近亲大家庭的 7 名受影响成员中（2017）在 AHSG 基因（R317H; 138680.0004 ） 中发现了一个纯合错义突变。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。预测该突变会改变翻译后蛋白磷酸化，并且对血清进行蛋白质印迹分析和免疫沉淀研究表明，具有纯合突变的那些人的 AHSG 蛋白大小发生了改变，而那些是该突变的杂合携带者的人只有一个正常的蛋白质条带。礼萨赛拉尼等人（2017）推测 R317H 突变会破坏适当蛋白质功能所需的磷酸化或糖基化位点。
待确认的关联
拉夫布拉特等人（2005）对356 名超重或肥胖（见601665）和 148 名瘦瑞典男性进行 AHSG 基因中 4 个 SNP 的基因分型，发现 AHSG*2 单倍型的纯合性（见138680.0001）增加了瘦身风险（OR，1.90；p = 0.027）。拉夫布拉特等人（2005）得出结论，AHSG 调节体重。
在 176 名无关的日本人中，Osawa 等人（2005）发现 3 种主要 AHSG 基因型之间的 AHSG 蛋白水平存在显着差异，其中 AHSG*2 纯合子的水平最低。AHSG水平与血清钙值之间没有关联，但与游离磷酸盐水平呈显着负相关。大泽等人（2005）得出结论，AHSG 多态性导致血清 AHSG 和磷酸盐水平的遗传变异。
莱赫蒂宁等人（2007）研究了 AHSG 中的多态性是否有助于冠状动脉和颈动脉中钙化动脉粥样硬化斑块的发展以及颈动脉内膜中层厚度。AHSG 中的四个 SNP 名义上与患有 2 型糖尿病（T2DM；125853）的欧洲美国人的冠状动脉钙化斑块相关（p 小于 0.05）。外显子 6-7 区域中的两个 3-SNP 单倍型与患有 T2DM 的欧洲美国人的冠状动脉钙化相关（p 小于 0.06）。他们得出结论，AHSG 基因中的序列变异会影响受 T2DM 影响的欧洲美国人的冠状动脉钙化程度，这与 AHSG 在血管钙化中的已知生物学作用一致。
▼ 动物模型
Jahnen-Dechent 等人（1997）提出血清蛋白的胎球蛋白家族抑制不需要的矿化。为了在动物身上验证这一假设，他们克隆了小鼠胎球蛋白基因并生成了缺乏胎球蛋白的小鼠。表达研究表明，基因缺失纯合的小鼠缺乏胎球蛋白，而无效突变杂合的小鼠产生的胎球蛋白大约是野生型小鼠产生的胎球蛋白的一半。胎球蛋白缺乏的小鼠可以生育，并且没有表现出明显的解剖异常。然而，在这些小鼠以及杂合子中，对磷灰石形成的血清抑制受到损害。此外，一些纯合子缺乏胎球蛋白的雌性前饲养员在软组织中出现异位微钙化。这些结果证实了胎球蛋白在血清钙稳态中的作用。
在 Ahsg-null 小鼠中，Mathews 等人（2002）观察到肝脏和骨骼肌中基础和胰岛素（INS; 176730 ） 刺激的胰岛素受体（ 147670 ） 和下游信号分子丝裂原活化蛋白激酶（见176948 ） 和 Akt（见164730 ） 的磷酸化增加。Ahsg-null 小鼠的葡萄糖和胰岛素耐量试验表明葡萄糖清除率和胰岛素敏感性显着增强。当喂食高脂肪饮食时，Ahsg-null 小鼠对体重增加有抵抗力，表现出显着减少的体脂，并保持对胰岛素敏感。马修斯等人（2002）表明 AHSG 可能在调节餐后葡萄糖处理、胰岛素敏感性、体重增加和脂肪积累方面发挥重要作用。
▼ 等位基因变体（ 4个精选示例）：
.0001 重新分类 - α-2-HS-糖蛋白多态性
AHSG，THR230MET（rs4917）
这个变体，以前称为 LEANNESS, SUSCEPTIBILITY TO，已被重新归类为多态性。
大泽等人（1997）证明 AHSG1 和 AHSG2 等位基因的结构存在双重差异。AHSG1 的特征在于外显子 6 中第 230 位的 ACG（thr） 和外显子 7（ 138680.0002 ） 中第 238 位的 ACC（thr ）；AHSG2 的特征在于 230 位的 ATG（met） 和 238 位的 AGC（ser） 。Osawa 等人（2005）发现 AHSG*2 单倍型与较低的 AHSG 蛋白水平之间存在关联。
拉夫布拉特等人（2005）对356 名超重或肥胖（见601665）和 148 名瘦瑞典男性进行 AHSG 基因中 1 个内含子和 3 个非同义 SNP 的基因分型，发现包含rs2593813 G 等位基因和 AHSG*2 等位基因（rs4917和rs4918 ser） 增加了瘦身的风险（OR, 1.90; p = 0.027）。作者根据不同的编号系统指定了多态性 THR248MET。拉夫布拉特等人（2005）建议低水平的 AHSG 可以防止肥胖。
.0002 重新分类 - α-2-HS-糖蛋白多态性
AHSG，THR238SER（rs4918）
这个变体，以前称为 LEANNESS, SUSCEPTIBILITY TO，已被重新归类为多态性。
参见138680.0001和Lavebratt 等人（2005 年）。
拉夫布拉特等人（2005）基于不同的编号系统指定多态性 THR256SER。
.0003 重新分类 - α-2-HS-糖蛋白多态性
AHSG，1639A-G（rs2593813）
这个变体，以前称为 LEANNESS, SUSCEPTIBILITY TO，已被重新归类为多态性。
参见138680.0001和Lavebratt 等人（2005 年）。
.0004 脱发性精神发育迟滞综合征 1（1 个家族）
AHSG，ARG317HIS（rs201849460）
Reza Sailani 等人在 7 名患有脱发-智力迟钝综合征-1（APMR1; 203650 ）的伊朗近亲大家庭的 7 名受影响成员中（2017）在 AHSG 基因的外显子 7 中鉴定出纯合的 c.950G-A 转换（c.950G-A，NM_001622），导致磷酸化基序内前肽中高度保守的残基处发生 arg317-to-his（R317H） 取代在翻译后进行蛋白水解加工以产生成熟的蛋白质。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。该变体针对几个公共数据库进行了过滤，并在 dbSNP（build 144）和 ExAC 数据库中以非常低的频率发现，但不是纯合状态。这一发现也得到了家族连锁分析的证实。预测该突变会改变蛋白质磷酸化，礼萨赛拉尼等人（2017）推测 R317H 突变会破坏蛋白质正常功能所需的磷酸化或糖基化位点。
