糖原合成酶 2

糖原合酶催化糖原合成中的限速步骤。其活性受复杂的磷酸化-去磷酸化机制以及变构刺激剂和抑制剂的调节。已使用特异性多克隆抗体在兔和大鼠组织中鉴定出两种合酶同工酶，骨骼肌型（GYS1; 138570 ）和肝脏型（GYS2）。除骨骼肌外，骨骼肌型同工酶还存在于几个器官中；肝脏同工酶仅在肝脏中被发现。Westphal 和 Nuttall（1992）纯化并表征了人肝合酶同工酶。他们还从人类肝脏 cDNA 文库中克隆并测序了该基因。

▼ 基因结构

Orho 等人（1998）确定 GYS2 基因包含 16 个外显子并且跨度超过 30 kb。

▼ 测绘

通过使用整个 cDNA 编码序列作为荧光原位杂交的探针，Nuttall 等人（1994）将 GYS2 基因对应到 12p12.2。与将 GYS1 和 GYS2 对应到分离染色体一致的是它们之间缺乏序列同源性。

▼ 分子遗传学

0 型肝糖原贮积病（GSD0A; 240600 ）或肝糖原合酶缺乏症是一种罕见的空腹低血糖形式，出现在婴儿期或儿童早期，并伴有高血酮和低丙氨酸和乳酸浓度。虽然喂食可以缓解症状，但通常会导致餐后高血糖和高乳酸血症。肝活检中的糖原合酶活性很低或无法测量，而肝糖原含量仅适度降低。为了研究 GYS2 基因的突变是否与 GSD0 相关，Orho 等人（1998）确定了 GYS2 基因的外显子-内含子结构，并使用基因内和侧翼多态性标记检查了来自 5 个家庭的 9 名受影响儿童的 GSD0 与 GYS2 基因的连锁。在与 GYS2 基因被定位的染色体区域 12p12.2 建立连接后，他们筛选了 GYS2 基因的编码区、外显子-内含子边界区域和部分推定的启动子的突变。在所有受影响的儿童中都发现了突变，表明 GSD0 是由 GYS2 基因的分子缺陷引起的。

▼ 等位基因变体（ 8个精选示例）：

.0001 糖原贮积病 0，肝脏
GYS2, ARG246TER
Orho 等人在一名居住在奥地利的无关土耳其父母所生的男孩中（1998）证明肝糖原贮积病 0 型（GSD0A; 240600）与导致 GYS2 基因外显子 5 中过早终止密码子的突变的纯合性相关：arg246-to-ter（CGA-to-TGA）。他的两个未受影响的兄弟在 1 个等位基因上携带 arg246-to-ter 突变。由于身材矮小，患者在 4 岁时被转诊。血清生长激素浓度低于正常值。禁食一夜后，血糖异常低，而游离脂肪酸和β-羟基丁酸浓度高。与低血糖有关，血浆胰岛素水平适当降低。口服葡萄糖耐量试验引起血糖和乳酸过度升高，而游离脂肪酸和β-羟基丁酸则正常。7 岁时，肝活检显示糖原合酶活性低，糖原含量在低至正常范围内。

.0002 糖原贮积病 0，肝脏
GYS2、IVS6、GC、+1
Orho 等人在一名 5 岁时出现空腹低血糖和餐后高血糖的女童中（1998）证明肝糖原贮积病 0 型（GSD0A; 240600 ）是由内含子 6 的 5 素供体剪接位点突变和 pro479 到 gln 突变（P479Q; 138571.0003）的复合杂合性引起的。）（CCA 到 CAA）在第 12 外显子中。剪接位点突变遗传自母亲；虽然父亲的 DNA 无法用于研究，但 P479Q 突变可能来自他。摄入玉米淀粉可预防蜂巢中的低血糖症状。她的精神发育一直很缓慢。她的母亲在长时间禁食期间也出现了低血糖症。这个家庭中另外两个受影响的孩子也是这 2 个突变的复合杂合子。

.0003 糖原贮积病 0，肝脏
GYS2，PRO479GLN
Orho 等人讨论了 GYS2 基因中的 pro479-to-gln（P479Q）突变，该突变在空腹低血糖和餐后高血糖患者的复合杂合状态下发现（见 GSD0A，240600）（1998），见138571.0002。

.0004 糖原贮积病 0，肝脏
GYS2, ALA339PRO
Orho 等人在一个与德国无关的父母所生的女孩中（1998）发现肝糖原贮积病 0 型（GSD0A; 240600 ）与 2 个错义突变的复合杂合性相关：从母亲遗传的外显子 7 中的 ala339 到 pro（GCT 到 CCT）；和met491到arg（M491R；138571.0005）（ATG到AGG）在外显子12中，遗传自父亲。3.5 岁时，患者早上昏昏欲睡，偶尔呕吐；她的儿科医生发现了低血糖症和明显的酮尿症。4岁时，她被怀疑患有肝病。代谢谱表明 GSD0A。肝脏中的糖原含量低，几乎没有糖原合酶活性。

.0005 糖原贮积病 0，肝脏
GYS2，MET491ARG
讨论 Orho 等人在患有 0 型肝糖原贮积病（GSD0A; 240600 ）的患者中以复合杂合状态发现的 GYS2 基因中的 meta491-to-arg（M491R）突变（1998），见138571.0004。

.0006 糖原贮积病 0，肝脏
GYS2、ASN39SER
在 2 个兄弟中， Orho 等人的父母是无关的德国人（1998）证明肝糖原贮积病 0 型（GSD0A; 240600 ）是由 2 个错义突变的复合杂合性引起的：外显子 1 中的 asn39 到 ser（AAT 到 AGT）和 ser483 到 pro（S483P; 138571.0007 ）（TCC 到 CCC ）在外显子 12 中。弟弟 2 岁时，早上看起来很累，对早餐不感兴趣。吃完饭就恢复了。当他 3.5 岁时，他的儿科医生诊断出低血糖和酮尿症。代谢谱表明 GSD0A。

.0007 糖原贮积病 0，肝脏
GYS2, SER483PRO
讨论 Orho 等人的 GYS2 基因中的 ser483-to-pro（S483P）突变，该突变在 2 位患有 0 型肝糖原贮积病（GSD0A; 240600 ）的兄弟中发现为复合杂合状态（1998），见138571.0006。

.0008 糖原贮积病 0，肝脏
GYS2, HIS446ASP
在一个患有肝糖原贮积病 0 型（GSD0A; 240600 ）的兄弟姐妹中， Orho 等人的父母与英国无关（1998）证明从母亲遗传的 1 个 GYS2 等位基因在外显子 11 中携带 his446 到 asp 突变（CAC 到 GAC）。尽管 SSCP 分析和直接测序，但没有发现可能从父亲那里遗传的突变。 GYS2 基因的 5' 侧翼区域的所有外显子和 450 bp。本例中的姐姐出生于 1966 年，弟弟出生于 1964 年。姐姐曾被 Aynsley-Green 等人报道（ 1977 , 1977）。在婴儿期，当停止夜间喂食时，姐妹会发现清晨行为改变、嗜睡和注意力不集中。进食后症状有所缓解。在 7 岁时，她偶尔会出现早晨抽搐。发现空腹低血糖和酮尿，肝活检诊断为糖原合酶缺乏。29 岁时，姐姐生下了一个健康的孩子（Byrne 等人，1995 年）。当哥哥长大到可以整夜不吃东西的时候，他在早上一直昏昏欲睡，反应迟钝，直到第一顿饭。3岁后症状消失。13 岁时，他与姐姐一起接受了检查，代谢特征与姐姐相似，诊断为 GSD0。