糖原合成酶 1

糖原是一种高分子量多糖，可作为葡萄糖的储存库，用于在代谢需要时使用。糖原合酶（ EC 2.4.1.11 ） 通过形成 α-1,4-糖苷键，催化将葡萄糖单体添加到生长中的糖原分子中（ Pederson et al., 2004 ）。

▼ 克隆与表达

布朗纳等人（1989）克隆并测序了人类肌糖原合酶的 cDNA。他们发现它编码了一种由 737 个氨基酸组成的蛋白质。它的一级结构与细菌糖原合酶或任何糖原磷酸化酶都不相关。他们得出结论，基于杂交的 mRNA 种类的大小，在胎儿和成人心脏和骨骼肌组织中表达的糖原合酶 mRNA 是相同的。肝糖原合酶是不同的（见 GYS2, 138571）。

▼ 测绘

通过体细胞杂交 DNA 的 Southern 印迹分析，Groop 等人（1993）确定 GYS1 基因位于 19 号染色体上。Lehto 等人（1993）通过荧光原位杂交将 GYS 基因区域化为 19q13.3。

▼ 基因功能

为了检查有缺陷的肌肉 GYS1 表达是否与 2 型糖尿病中糖原合成受损有关（见125853）以及缺陷是遗传性的还是获得性的，Huang 等人（2000）测量了 12 对 2 型糖尿病不一致的单卵双胞胎和 12 名匹配的对照受试者在胰岛素钳夹前后肌肉活检中的 GYS1 基因表达和酶活性。与对照组相比，胰岛素对 GYS1 分数活性的影响，当表示为基础值的增量时，在糖尿病双胞胎中显着受损，但在非糖尿病双胞胎中没有。胰岛素增加了对照组以及非糖尿病和糖尿病双胞胎中 GYS1 mRNA 的表达。然而，与对照组相比，胰岛素对 GYS1 表达的影响在糖尿病患者中显着降低（P 小于 0.003），但在非糖尿病双胞胎中没有。钳后 GYS1 mRNA 水平与血红蛋白 A1c 水平密切相关（r = -0.61；P 小于 0.001）。

科尔伯格等人（2007）总结了肌糖原合成酶和肝糖原合成酶的功能，它们是糖原合成的关键酶，分别由 GYS1 和 GYS2（ 138571 ） 基因编码。肝酶表达仅限于肝脏，而肌肉酶则普遍表达。肝糖原作为一个池来维持禁食期间的血糖水平，而肌糖原合成占摄入葡萄糖的 90% 的处置。肌肉和心脏糖原的作用是在活动爆发和持续肌肉工作期间提供关键能量。肌肉或肝糖原合酶的缺乏导致不同的表型；有关肝糖原合酶缺乏症的描述， 请参见240600 。

▼ 分子遗传学

肌肉糖原贮积病

科尔伯格等人（2007）描述了由 GYS1 基因（R462X; 138570.0001 ） 中的终止密码子突变的纯合性引起的3 个严重肌肉和心脏糖原缺乏症（GSD0B; 611556 ） 的同胞。患者中的一些发现与肌糖原合酶敲除小鼠的发现一致（Pederson 等人（2004 年，2005 年，2005 年））。

Cameron 等人在尸检时观察到一名 8 岁男孩在运动后突然死亡，其中 1 型纤维占优势，缺乏糖原染色，线粒体数量增加（GSD0B；611556 ）（2009）确定了 GYS1 基因（ 138570.0002 ） 中 2 bp 缺失的纯合性。

多态性等位基因

Groop 等人 使用人类互补探针检测糖原合酶、限制性酶 XbaI 和 Southern 印迹分析（1993）在 GYS1 基因中鉴定了 2 个多态性等位基因 A1 和 A2。该研究是在芬兰赫尔辛基的患者中进行的。A1A2 或 A2A2 基因型在 107 名非胰岛素依赖型糖尿病患者中的 30%（NIDDM; 125853） 但在没有 NIDDM 家族史的 164 名非糖尿病受试者中只有 8%（P 小于 0.001）。与糖尿病患者相比，具有 A2 等位基因的糖尿病患者具有更强的 NIDDM 家族史（P = 0.019）、更高的高血压患病率（P = 0.008）和更严重的胰岛素刺激葡萄糖储存缺陷（P = 0.001）与 A1 等位基因。然而，A2等位基因患者骨骼肌活检标本中糖原合酶蛋白的浓度是正常的，这表明该基因的表达没有改变。XbaI 多态性是由于内含子中单个碱基的变化：A2 等位基因在 cDNA 的 1970 位上游 302 bp 处有一个胸苷取代了胞嘧啶（CCTAGA 到 TCTAGA）。在 NIDDM 患者及其非糖尿病亲属中，葡萄糖作为糖原在骨骼肌中的储存经常受损。GYS1 多态性与糖尿病的关联在法国无法得到证实（Zouali 等人，1993 年）或日本（ Kadowaki 等人，1993年）。

Orho-Melander 等人对来自 2 型糖尿病家庭的 122 对性别匹配的芬兰同胞进行基因型不一致分析（1999）发现在 GYS1 基因中具有 XbaI 多态性的 A2 变体的同胞比具有 A1 变体的同胞有更多的高血压、肥胖和微量白蛋白尿，并且更频繁地接受胰岛素和抗高血压药物治疗。与携带 A1 变体的糖尿病同胞相比，糖尿病 A2 携带者具有更高的甘油三酯和更低的 HDL 胆固醇浓度以及更早的糖尿病发病年龄。在非糖尿病同胞对中，A2 变异体的存在与较高的舒张压相关。Orho-Melander 等人（1999）在 216 名患者和 115 名无关对照中复制了 XbaI 多态性与 2 型糖尿病之间的关联（p = 0.013）。

▼ 动物模型

以致糖尿病饮食（高脂肪和高蔗糖）喂养的近交小鼠品系在发展类似于 2 型糖尿病的特征方面存在差异。为了定义控制这些特征的染色体位置，Seldin 等人（1994）研究了来自易患糖尿病的 C57BL/6J 和抗糖尿病 A/J 菌株的重组近交菌株。高血糖症与小鼠 7 号染色体上的标记 D7Mit25 相关。这个推定的易感基因座与Groop 等人所暗示的糖原合酶基因一致（1993）在人类 2 型糖尿病的发病机制中。塞尔丁等人（1994）发现正常 B/6J 糖尿病易感小鼠的分离肌肉中糖原合成酶活性显着低于正常抗糖尿病 A/J 小鼠，这一发现与人类 2 型糖尿病患者亲属报道的结果相似。

佩德森等人（2004）发现 90% 的 Gys1 -/- 小鼠幼崽由于肺部无法充气而在没有呼吸的情况下死亡。在交配后 14.5 天对 Gys1 -/- 胚胎的检查显示静脉和肺充血、严重出血的肝脏和异常的心脏形态，包括由于细胞增殖减少导致的心室壁变薄。存活到成年的 Gys1 -/- 小鼠收缩压、心率和心电图正常，没有明显的心脏异常，尽管左心室质量有增大的趋势，老年雄性的心脏显示出明显的纤维化。Gys1 -/- 小鼠骨骼肌和心脏的生化分析显示缺乏糖原；杂合子的糖原水平往往低于野生型小鼠。

多糖贮积性肌病（PSSM） 是马的一种糖原沉积症，其特征是骨骼肌中糖原积累异常和劳累时肌肉损伤。在受 PSSM 影响的马中，McCue 等人（2008）发现 Gys1 基因的第 6 外显子发生 G 到 A 的变化，导致 arg309 到他的（R309H） 取代。R309 在人类 GYS1 中是保守的，位于与人类 GYS1 具有广泛同一性的区域。功能分析表明 PSSM 马的糖原合酶活性升高，表明 R309H 是功能获得性突变。

▼ 等位基因变体（ 2 示例）：

.0001 糖原贮积病 0，肌肉
GYS1, ARG462TER
在 3 名患有肌糖原贮积病-0（GSD0B; 611556 ） 的同胞中，叙利亚血统父母的后代，Kollberg 等人（2007）在 GYS1 基因的第 11 外显子中检测到 1384C-T 转换，这将编码精氨酸的 CGA 改变为 TGA 末端信号。预计这种过早的终止密码子会导致肌糖原合酶在氨基酸残基 462（R462X） 处截断。因此，预计含有活性位点的酶部分将丢失。在未受影响的父母、外祖母和外祖母以及 100 名种族匹配对照中的 1 名中发现了这种突变。

.0002 糖原贮积病 0，肌肉
GYS1，2-BP DEL，162AG
Cameron 等人8 岁男孩患有肌糖原贮积病-0（GSD0B; 611556 ）（2009）鉴定了 GYS1 基因外显子 2 中 2 bp 缺失（c.162_163delAG） 的纯合性，导致移码预测会导致过早终止密码子和 162 个氨基酸的突变蛋白，而不是全长 737 -氨基酸蛋白质。未受影响的父母和未受影响的同胞是该突变的杂合子。患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析证实 GYS 蛋白完全丧失，没有可观察到的降解产物。此外，与对照组相比，患者成纤维细胞的糖原合酶活性水平降低。