青少年息肉综合征

青少年息肉病综合征是常染色体显性疾病，易使基因携带者患上各种类型的肿瘤。诊断的依据是发生在约20％的病例中的错构肠胃息肉变成恶性病变（Handra-Luca等，2005）。

有人认为，幼年息肉病可能是由PTEN基因（601728）的突变引起的，该基因与Cowden syndrome-1（158350）的突变相同。在对PTEN的全面综述中，Waite和Eng（2002）得出结论，少年肠息肉病不是所谓的PTEN错构瘤-肿瘤综合征（PHTS）。他们认为，在被认为患有JPS的个体中发现种系PTEN突变应该引起人们的怀疑，即临床诊断不正确，并且应该以与所有PHTS患者相同的方式对这种个体进行医学治疗。

数字符号（＃）与该条目因为幼年性息肉病综合征（JPS）中使用通过在SMAD4基因（杂合突变引起600993）上18q21染色体或基因编码骨形态发生蛋白受体1A（BMPR1A 601299上）染色体10q21。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Veale等（1966年）调查了11例青少年息肉综合征患者的家属。幼虫息肉是分离的或多重的。这些息肉的组织学和自然史表明它们是错构瘤。在4个家庭中，亲戚中发生了多发性息肉病和/或结肠癌。例如，受影响的兄弟姐妹的父亲患有结肠癌。在2例中，一名少年息肉病的父母患有结肠癌和多发性息肉病。Smilow等（1966年）描述了一个7岁男孩的息肉病男孩，他的母亲10岁时在排便时注意到息肉脱垂，外公60岁​​时曾接受结肠腺癌手术。在祖父那里，存在着各种息肉，有些类似于腺瘤性息肉，有些类似于先证者及其母亲中发现的幼年息肉。在先证者的母亲中，病灶如此之多，以至于进行了全结肠切除术和回肠造口术。

尽管有些胃肠道家族性息肉病代表少年性息肉病，但有些病例似乎是腺瘤性息肉病。米本等（1969）描述了一个家庭，有多个案件与优势继承相一致。症状的早期发展是典型的。一名患者的腹壁有瘤样瘤。Ravitch（1948）描述的病例证明是青少年息肉病（Ravitch，1974）。

Haggitt and Pitcock（1970）描述了一个女孩，该女孩在3岁时开始出现间歇性鲜红色直肠出血。她的父亲，一个姑姑和一个叔叔患有“高度分化的腺癌，浸润了粘膜下层”。祖父死于结肠癌，享年42岁。Gathright and Cofer（1974）描述了一位母亲和五个儿子的疾病。另一个家庭的三个兄弟和一个姐妹受到了影响。罗森和巴拉兹（1982）在母子中发现了多个结肠息肉。母亲后来发展成结肠转移性腺癌。在这两名患者中，息肉的组织学均未显示腺瘤，但一些少年息肉中含有腺瘤样成分。由于母亲的病史和儿子一些息肉的腺瘤特征，他接受了大体结肠切除术。

Grosfeld和West（1986）提出了5例孤立的少年息肉病病例。临床发现包括腹痛，无力，直肠出血，腹泻，直肠脱垂，肠套叠，指状棍和，壮。实验室检查结果包括贫血，低白蛋白血症，低钾血症和皮肤测试无反应。作者坚持认为，“虫体”不适合形容息肉，因为幼虫息肉病的组织学与Peutz-Jeghers（175200）综合征完全不同。Soper（1986）在讨论Grosfeld and West（1986）的论文时，他说：“爱荷华大学的实习生研究了一个家族，经历了四代人，其中有15名成员患有青少年息肉...”胃肠道恶性肿瘤在15名中有11名存在，但息肉没有癌症。

Walpole and Cullity（1989）描述了一例在生命的第二年首次出现息肉病的患者。该患者头部较大，双侧腹股沟疝和隐睾症，脐疝和手指棍打。19岁时死于胰腺腺癌。

胃的家族性青少年息肉病（Watanabe等，1979）可能是同一疾病。Watanabe等报道胃癌与青少年胃息肉相关（1979）和Sassatelli等（1993）。

在有关Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征的青少年息肉的讨论中（见CWS1，153480），Gorlin等人（1992年）将少年息肉定义为通常在10岁之前出现的retention留息肉，尽管在成年人中至少发现15％。直肠出血是最常见的表现。从总体上和组织学上看，幼虫息肉是独特的。它们通常是有蒂的，球形的，表面光滑。切开的切片显示出许多大小不等的大型囊性空间，充满了浅灰色或淡黄色的粘液，周围充斥着微红色的间质。因此称为“保留息肉”。与Peutz-Jeghers综合征的错构瘤息肉相反，基质中不存在肌肉纤维。

Subramony等（1994年）描述了一个广泛受影响的亲戚，显示出右侧息肉占优势。大肠切除术与回肠直肠吻合术导致息肉迅速复发。随后，息肉在保留的直肠中迅速复发。Scott-Conner等人报告了对该家庭的进一步调查（1995）。在34个有血缘关系的活体成员中，对15个进行了调查，在11个中发现了组织学上典型的幼虫息肉。在每种情况下，息肉在右结肠中最多，在降结肠中很少，而在直肠中则没有。8例患者的小肠结肠切除术伴有回肠吻合；其余3例患者接受了息肉切除术（10年后复发1例）。除幼年息肉外，在3例患者中还发现了具有腺瘤或绒毛成分的息肉。这些患者中有1例在盲肠大混合息肉中发现了浸润性腺癌。在2例息肉患者中发现并存胃癌。结肠大部切除术后平均36个月，3例患者的直肠残余物中出现息肉复发。2例患者接受了回肠吻合术和J囊全结肠切除术；术后40个月，发现1例患者的小袋息肉。Scott-Conner等（1995）结论是，尽管在初次诊断时右侧息肉占优势，但大肠次全切除术后息肉的快速复发主张在初次手术时进行直肠结肠切除术并保留肛门括约肌功能（恢复性直肠结肠切除术）。息肉较少的患者可以选择接受定期结肠镜检查和结肠镜息肉切除术。从组织学上讲，幼虫息肉主要由基质成分组成，通常覆盖有一层容易出现创伤的正常外观的上皮。腺瘤中没有明显的增生变化。表面大体上光滑，切开息肉时经常看到含有残留黏液的囊性间隙。砧木稀薄，许多息肉自发脱落。

Sharma等（1995年）描述了一个大的息肉病家庭中受影响成员的临床和病理特征。五个活着的受影响成员具有典型的少年结肠息肉以及非典型的叶状息肉，在直肠乙状结肠区域有腺瘤样改变。该家庭的四名成员死于30至55岁之间的结肠恶性肿瘤。

在患病个体中同时存在少年息肉病和遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）定义了少年息肉病和HHT综合征（JPHT; 175050）。Gallione等（2004年）描述了来自7个无关家庭的患者，这些患者符合少年息肉病和HHT的诊断标准，并携带MADH4基因突变（SMAD4; 600993）。这些患者的严重程度（肺和肝动静脉畸形，脑部受累）以及HHT症状通常较早发作，都主张对患有MADH4突变的幼年息肉病患者的内脏表现进行全身筛查（Gallione等，2004）。

▼ 测绘
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排除APC，MCC和PTEN基因

在一个患有青少年息肉综合征的家庭中，莱格特等人（1993）排除了与APC（611731）和MCC（159350）基因的连锁。

Jacoby等（1997年）报道了一名患有青少年息肉病和多发性先天性异常的患者，他们在10q22.3和10q24.1频段之间从头组织间删除了10号染色体（601242）。其他临床特征包括身材矮小，手脚短，鼻尖宽和and骨长、,距宽，耳朵发育不良，小头和颈部多余的皮肤。还有一个小的脐疝，发育不良的斜肌，双侧腹部膨隆，在胸部和腹部有明显的静脉纹。运动和语言技能在发育上被延迟。沼泽等（1997）评论指出，JPS基因座可能位于标记D10S219和D10S1696之间，并且Cowden疾病图谱位于JPS区域端粒的标记D10S215和D10S564之间。

沼泽等（1997年）使用微卫星标记跨越10q22-q24区域来计算JPS的8个信息丰富的家庭的多点lod得分。在整个区域产生的Lod得分小于-2.0，因此在其统计模型下不包括PTEN基因和侧翼20-cM区间内的任何其他基因作为家族JPS的候选基因座。此外，结合变性梯度凝胶电泳和直接测序对PTEN的分析未能成功鉴定出14个JPS家族和11个散发病例的种系突变。沼泽等（1997）得出结论，至少一部分JPS病例不是由种系PTEN改变引起的。

▼ 分子遗传学
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在患有青少年肠息肉的患者中，Howe等人（1998）证明了在SMAD4基因（不同的杂合突变600993.0005 - 600993.0007）。

霍尔斯顿等（1998年）分析了8个成员患有少年息肉综合征的家庭，寻找与DPC4（SMAD4）的联系。总体而言，没有证据表明与DPC4有关联。可以在8个谱系中的2个中排除关联，而在另外2个中则不太可能。然后，他们测试了这8个家庭以及13个家族性和散发性JPS病例中DPC4的种系突变。在家族JPS患者中仅发现1个种系DPC4突变，而该系谱不适合进行连锁分析。霍尔斯顿等（1998年）得出结论，在少数情况下，DPC4基因是致病突变的位点。

豪等（2001）在BMPR1A基因（突变证明601299.0001 - 601299.0004）在其中的全基因组屏幕已经证明映射10q22-Q23幼年性息肉病亲缘族。

Howe等在77个不同的家族性和散发性JPS病例中（2004）鉴定出种系MADH4突变14例（18.2％）和BMPR1A突变16例（20.8％）。在32例MADH4和BMPR1A突变阴性的病例中，在BMPR1B（603248），BMPR2（600799）或ACVR1（102576）中未发现突变。作者指出，由于在超过一半的JPS患者中未发现突变，因此还有其他易感基因有待发现，或者使2种已知基因失活的替代方法也导致了这种情况。

Shikata等（2005年）在一名患有胃部息肉病的日本妇女中发现了SMAD4基因（600993.0007）的杂合突变。在肠道中未发现息肉。她还患有肺动静脉畸形。先前已在6岁的多发性结肠息肉患者中发现了相同的突变。研究结果证实，青少年胃息肉病是青少年息肉病综合征的一种表型。

Sweet等（2005）对14例SMAD4和BMPR1A基因突变阴性的JPS患者的ENG基因（131195）进行了测序，并分别在2例患者中鉴定了ENG基因的种系错义突变。在105个北美对照组中未发现该突变。患者均未出现皮肤色素沉着异常或与HHT诊断一致的特征；然而，这两名患者的JPS均异常早发（分别为3岁和5岁）。

Howe等在31名JPS患者中有3名SMAD4和BMPR1A基因突变阴性（2007年）确定了2种不同的非同义词替换，这些替换先前已被确定为HTT患者的多态性。这3例患者没有HHT或上消化道息肉的临床表现或家族史，平均年龄为7.4，而无ENG突变者的平均年龄为14.4岁。豪等（2007）指出，他们的发现并没有证实ENG基因是JPS的诱因。

PTEN基因的排除

Olschwang等（1998）报道的3个例“幼年性息肉病”和在PTEN基因中的突变（见601728.0009 - 601728.0011）。但是，Eng和Peacocke（1998）质疑PTEN突变在青少年息肉病综合征中的作用。他们指出，有3个小组（Marsh等，1997；Riggins等，1997；Howe等，1998）没有发现21个JPS家族和16个散发病例中种系PTEN突变的证据，功效计算表明：如果10％的JPS病例是由于种系PTEN突变引起的，那么在这37例病例中，应该至少有0.99种可能性检测到至少1种突变。Eng and Peacocke（1998）和Eng和Ji（1998）进一步建议Olschwang等发现3例患者（1998年），具有种系PTEN突变的人有考登病或Bannayan-Zonana综合征。一位74岁的男子有被认为暗示着考登病的表现，而这两个孩子可能尚未表现出考登病的特征，该病在15岁以下的外露率远低于10％（Nelen等， 1996）。

在对PTEN基因的长期回顾中，怀特和恩格（Waite and Eng，2002）回顾了证据表明，青少年息肉病综合征不是所谓的PTEN错构瘤-肿瘤综合征（PHTS）之一。林奇等（1997）提到了JPS个体的种系突变，但是从文本来看，怀特和恩格（Waite and Eng，2002）很明显，所有个体都患有考登综合症。Kurose等（1999）提供了一个单一的医院为基础的系列，寻找JPS种系PTEN突变。他们鉴定出1个具有种系PTEN突变的个体，但经过重新检查，发现了Cowden综合征的经典皮肤特征。Marsh等人正式将PTEN排除为JPS敏感性基因（1997）并且已知的是，在MADH4（种系突变600993上18q和BMPR1A（）601299上10Q帐户JPS的40〜60％）。Waite and Eng（2002）得出结论，在被认为患有JPS的个体中发现种系PTEN突变，应该引起人们对临床诊断不正确的怀疑。

▼ 基因型/表型的相关性
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Friedl等人（2002年）检查了29例临床诊断为JPS的患者的MADH4或BMPR1A基因的种系突变，发现7例患者的MADH4突变（24％）和5例的BMPR1A突变（17％）。与具有BMPR1A突变或未发现突变的患者相比，具有MADH4突变的患者中观察到大量胃息肉的流行。他们声称，这是在JPS中观察到的第一个基因型-表型相关性。

Handra-Luca等（2005年）在42例青少年息肉综合征患者中鉴定出14个突变（33％）：BMPR1A基因为5个，SMAD4基因为9个。9例具有SMAD4突变的患者中有5例具有高度腺瘤病灶，而BMPR1A突变的患者中没有1例具有高度腺瘤病灶，只有1例BMPR1A突变的患者具有低度腺瘤。当突变涉及第423位之前的密码子时，所有SMAD4相关息肉的基质成分内都存在畸形血管。没有与BMPR1A相关的息肉具有畸形血管。在上消化道和下消化道中发现了SMAD4突变携带者的息肉。BMPR1A突变携带者中的息肉完全位于结肠直肠。Handra-Luca等（2005年）结论认为，SMAD4种系突变是导致JPS患者更具侵略性的表型的原因。

Aretz等（2007年）分析了80例无关患者，65例典型JPS患者和15例疑似JPS患者的SMAD4和BMPR1A基因，并鉴定了30例（46％的典型JPS患者）的点突变和9例（14％的典型患者）的大缺失。 JPS）。在Friedl等人先前未报道的27种突变载体中（2002年），在16名SMAD4突变患者中有11名（69％）患有胃息肉病，而11名BMPR1A突变患者中没有一名（p小于0.01）；所有7例胃癌均发生在3个SMAD4突变家族中。包括先前报道的患者在内，SMAD突变的23例患者中有5例（22％）患有遗传性出血性毛细血管扩张（参见175050）；在具有BMPR1A突变的患者中未观察到HHT。

▼ 命名法
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由于息肉不仅限于结肠，因此“少年肠息肉”似乎比“少年息肉大肠菌”更好。

▼ 动物模型
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Haramis等（2004）使用小鼠模型来证明骨形态发生蛋白4（BMP4; 112262）表达仅在肠的绒毛间质中发生。绒毛上皮细胞响应BMP信号。通过Noggin（602991）的转基因表达抑制BMP信号传导，导致形成许多垂直于隐窝-绒毛轴的异位隐窝单元。这些变化与癌症易感综合征青少年息肉病患者的肠道组织病理学相似，包括上皮内瘤变的频繁发生。已知许多青少年息肉病病例在BMP途径基因中具有突变。Haramis等（2004年） 得出结论，肠道BMP信号传导抑制新生隐窝形成和息肉生长。