富含甘氨酸的 β-糖蛋白

CFB 基因编码补体因子 B，它是补体替代途径的一部分。在存在 C3b 的情况下，补体因子 B 被因子 D（CFD; 134350 ） 切割成 30-kD N 末端“Ba”片段和 57-kD C-末端“Bb”片段。Bb 片段的 C 末端一半含有丝氨酸蛋白酶的基本活性位点残基特征，但其分子量是先前描述的蛋白酶的两倍，表明它是一种新型丝氨酸蛋白酶。Bb 片段形成 C3bBb 替代途径转化酶（ Christie and Gagnon, 1983 ）。

补体因子 B 最初被称为富含甘氨酸的 β-糖蛋白（GBG）。

▼ 克隆与表达

Christie and Gagnon（1983）确定因子 B 裂解的主要产物 Bb 由 505 个氨基酸组成，分子量为 57 kD。

Campbell 和 Porter（1983）从人肝 cDNA 文库中分离出对应于补体蛋白因子 B 基因的克隆。

▼ 生化特征

晶体结构

Forneris 等人（2010）展示了 4 埃分辨率的前转化酶 C3bB（见120700）及其与因子 D 的复合物（134350）的 3.5 埃分辨率的晶体结构。他们的数据显示了因子 B 如何与 C3b 结合形成 C3bB 的开放“激活”状态。因子 D 通过远离催化中心的位点特异性结合因子 B 的开放构象，并被底物激活，从而取代因子 D 的自抑制环。这种协同的蛋白水解机制，如果辅因子依赖和底物诱导，则将补体扩增限制在 C3b 标记的靶细胞中。

▼ 基因结构

Campbell 和 Porter（1983）确定因子 B 基因的 Bb 部分长约 4 kb。该基因的 3' 末端编码 Bb 的氨基酸 87-505，包括蛋白质的丝氨酸蛋白酶结构域。

Campbell（1987）确定完整的因子 B 基因跨越 6 kb 并包含 18 个外显子，而 C2 基因（ 613927 ） 跨越 18 kb。

▼ 测绘

Allen（1974）表明 GBG 和 HLA（参见，例如，HLA-A；142800）在染色体 6p21 上紧密相连。在来自 12 个信息丰富的家庭的 44 名儿童中未观察到重组体。里特纳等人（1975）发现 HLA 和 GBG 基因座之间的重组率为 6.1%，他们将其标记为“Bf”。他们进一步提出，Bf与MLC基因座密切相关，顺序如下：HLA（第一基因座）--HLA（第二基因座）--MLC--Bf--PGM3（172100）。泰斯伯格等人（1975）从 23 次交配中发现了 90 个明显非重组的后代。

劳姆等人（1976）得出结论，因子 B 基因座和 C2 缺乏基因座（ 217000 ） 靠得很近，并且这 2 个基因座距离 HLA-A 和 HLA-B 基因座 3 至 5 cM。对于 C2 与 HLA-B 观察到 57 个交叉中的两个，对于因子 B 与 HLA-B 观察到 72 个中的 3 个。基因的顺序为HLA-A、-B、-D、因子B、C2。阿尔伯特等人（1975）提供了他们解释为表明 Bf 基因座位于 HLA-B 和 HLA-D 之间的数据。连锁不平衡同样表明 Bf 接近 HLA-B 但不接近 HLA-A（ Bender et al., 1977）。对 Edwards 更喜欢称之为等位基因关联的分析（因为它不涉及由选择或其他力驱动的干扰，如可能的“连锁不平衡”）导致Arnason 等人（1977）得出结论，HLA-B 基因座和 Bf 基因座非常接近。对于大多数工人来说，连锁不平衡仅仅意味着耦合和排斥阶段并不同样频繁。

劳姆等人（1979）在 28 个减数分裂中发现 C2 和 BF 之间没有重组。此外，他们发现 C2 和 HLA-B 基因座在最大 lod 得分 14.39 处显示出 0.02 的重组分数。这似乎将 C2 置于 MHC 之外，并暗示了 pter、HLA-A、-B、-D、（BF，C2）、GLO1（138750）、着丝粒的顺序。在 4 个重叠粘粒克隆的基础上，Carroll 等人（1984）比对了 4 个人类补体基因，已知这些基因在 HLA-D 和 HLA-B 之间作图。C2 和 BF 基因与两个 C4 基因 C4A（ 120810 ） 和 C4B（ 120820 ） 相距约 30 kb，它们彼此相隔约 10 kb。坎贝尔（1987）回顾了C2和因子B的分子遗传学。这2个基因密切相关；C2 基因的 3 素末端距离因子 B 基因的 5 素末端仅 421 个碱基对。

阿巴尔等人（1987）研究了 3 个具有相同新 BF 变体的孤立家族。假设这些罕见的变体源自单一突变，并且带有所述变体的单倍型的差异必须是最少“历史”交叉的结果，那么顺序可能是 HLA-B、C2、BF、C4A、21-OHA、C4B , 21-OHB, 博士。

▼ 分子遗传学

阿尔珀等人（1972）发现了人类血清富含甘氨酸的 β-糖蛋白（GBG） 广泛多态性的证据。电泳显示至少 5 种成分。得出的结论是在一个基因座上存在4个等位基因，然后指定为GB。GB（S） 和 GB（F） 存在于所有人群中，但比例不同。常见的等位基因 GB（S） 和 GB（F） 的频率分别约为 0.73 和 0.25（ Allen, 1974 ）。

劳姆等人（1979）在 22.6% 的胰岛素依赖型糖尿病患者中发现了一种罕见的基因型备解素因子 B（F1），但在普通人群中仅占 1.9%。如果这表明连锁不平衡，而不是关联，正如作者建议的那样，只有一些人群应该显示这种关系。

Roychoudhury 和 Nei（1988）将等位基因变异的基因频率数据制成表格。

补体因子 B 缺乏

在一名患有补体因子 B 缺乏症（CFBD; 615561 ） 的女性中，Slade 等人（2013）鉴定了 CFB 基因中的复合杂合截断突变（138470.0007和138370.0008）。该患者从儿童早期开始就反复出现包膜细菌全身感染。实验室研究显示免疫球蛋白和淋巴细胞正常，但功能性 ELISA 显示替代补体途径无活性。缺乏因子 B 的血清没有补充该缺陷，并且通过径向免疫扩散检测不到因子 B。这些突变是通过CFB基因的基因组测序发现的，并与家族中的疾病分离。父母的补体研究显示替代补体途径的正常活动。研究结果说明了补体因子 B 在保护免受包裹生物感染中的作用。

年龄相关性黄斑变性

因为 CFH（ 134370 ） 单倍型与年龄相关性黄斑变性（ARMD；参见603075）有关，Gold 等人（2006）假设对于相同途径的激活剂可能也是如此，例如补体因子 B. Gold 等（2006 年）在 2 个孤立队列中筛选了 BF 和 C2 基因的遗传变异，这些队列包括大约 900 名患有 ARMD 的个体和大约 400 名匹配的对照。单倍型分析确定了具有统计学意义的常见风险单倍型和 2 种保护性单倍型。单倍型 H10，由BF 的 L9H 变体（ 138470.0003 ） 和 C2 的 E318D 变体（ 613927.0004 ） 组成，单倍型 H7，由内含子 10（C2 的613927.0005 ）和 BF的 R32Q 变体（138470.0004）显着降低了 ARMD 的风险（OR = 0.36 和 0.45，分别）。C2/BF 单倍型和 CFH 变体的联合分析表明，2 个基因座的变异可以预测 74% 的受影响个体和 56% 的对照的临床结果。

塔金斯蒂安等人（2012）通过汇总 2006 年至 2011 年间发表的 19 项研究的 4 种多态性数据，回顾了 C2/CFB 基因多态性与 ARMD 的关联：C2 基因中的rs9332739（ 613927.0004 ） 和rs547154（ 613927.0005 ）以及rs4151607（ 13846401 ） 和rs41510335（ 13846401）。 138470.0004 ） 在 CFB 基因中。所有 4 个 SNP 的合并次要等位基因频率在 4.7% 和 9.6% 之间，除了其中rs9332739处的 C 等位基因是主要等位基因的印度人群。对于 C2 多态性，rs9332739 处的次要 C 等位基因和rs9332739处的次要 T 等位基因rs547154的估计相对风险（优势比）分别为 0.55（95% 置信区间（CI） 0.46, 0.65）和 0.47（95% CI 0.39, 0.57）。对于 CFB 多态性，rs4151667和rs614153的次要 A 等位基因的估计风险分别为 0.54（95% CI 0.45, 0.64） 和 0.41（95% CI 0.34, 0.51）。这些等位基因效应有助于将高加索人群中所有 AMD 的风险绝对降低 2.0-6.0%。

易患非典型溶血性尿毒症综合征 4

在患有非典型溶血性尿毒症综合征 4（AHUS4; 612924 ） 的大型西班牙亲属的受影响成员中， Goicoechea de Jorge 等人（2007）鉴定了 CFB 基因中的杂合突变（F286L; 138470.0005 ）。功能表达研究表明，突变 CFB 导致 C3bBb 复合物的形成增加，表明功能获得效应增强了 C3b 的生成。Goicoechea de Jorge 等人（2007）指出该家族对 F286L 突变的外显率不完全。进一步的遗传分析表明，所有发生 aHUS 的 F286L 突变成员也携带Esparza-Gordillo 等人描述的高危 MCP（ 120920 ） 单倍型（2005）. Goicoechea de Jorge 等人（2007）在另一名不相关的 aHUS 患者中发现了 CFB 基因（K323E; 138470.0006 ） 中的第二个杂合突变；该患者还携带 MCP 单倍型。这些发现表明，aHUS 表型是由补体途径中的多个不同遗传命中引起的，并且替代途径的持续激活也可导致 aHUS。

▼ 命名法

阿尔珀等人（1973）表明，人体中富含甘氨酸的 β-糖蛋白（GBG） 与备解素系统中的因子 B 相同，也称为 C3 促加速剂。由于GBG和HLA的紧密联系以及GBG的一般特征，认为与小鼠S基因的同源性是可能的。小鼠 S 基因决定了位于 H-2 区域中间的多态性血清蛋白。1974 年，在第二届国际免疫学大会上，WHO 补体命名委员会建议将其称为因子 B。其他名称包括备解素因子 B 和 C3 前激活剂。

WHO-IUIS 命名小组委员会（1993）就补体因子 B 的命名提出了建议。

▼ 动物模型

陶布等人（2006 年）研究了缺乏 C4（经典补体途径的关键成分）或 Cfb（替代补体途径中的必需蛋白）的小鼠。在卵清蛋白致敏和过敏原激发后，与野生型小鼠相比，Cfb 缺陷小鼠（而非 C4 缺陷小鼠）表现出显着较低的气道高反应性（AHR） 和较少的气道炎症。杯状细胞增生和Il4（ 147780 ）、Il5（ 147850 ） 和 Il13（ 147683） 与 C4 缺陷和野生型小鼠相比，Cfb 缺陷小鼠的支气管肺泡灌洗液中的水平显着降低。在先前鼻内给予 Cfb 的 Cfb 缺陷小鼠中，AHR 和气道炎症的发展可以恢复。向致敏小鼠施用抗 Cfb 可减少 AHR 发展和气道炎症。陶布等人（2006）得出结论，致敏宿主中过敏原暴露后通过替代途径激活补体对于 AHR 和气道炎症的发展至关重要。

大疱性类天疱疮（BP） 是一种与针对半桥粒蛋白 BP180（COL17A1; 113811 ） 和 BP230（DST; 113810 ） 的自身抗体相关的老年人表皮下水疱性皮肤病。纳尔逊等人（2006）发现，替代途径补体因子 B 缺陷的小鼠在用抗 BP180 攻击后会出现延迟且强度较低的表皮下水疱。缺乏经典补体成分 C4 的小鼠对实验性 BP 具有抗性，并且显着减少了肥大细胞脱粒和中性粒细胞皮肤浸润。C4 缺陷小鼠的 BP 疾病可以通过肥大细胞脱粒剂治疗或通过注射中性粒细胞趋化剂 IL8（ 146930 ） 来恢复。纳尔逊等人（2006）得出结论，通过替代和经典途径激活补体对于实验性 BP 中水疱的形成是必要的。

▼ 等位基因变体（ 8个精选示例）：

.0001 因子 B 快慢多态性
BF*FA/S
CFB、ARG8GLN
因子 B 基因座的等位基因变异的分子基础，即 2 个常见等位基因 F 和 S，已经被定义；密码子 8 中的 G 到 A 转换将氨基酸从 S 等位基因中的精氨酸变为 F 等位基因中的谷氨酰胺（Campbell，1987 年）。这与 2 个变体的电泳迁移率差异相符，F 等位基因携带的正电荷较少，因此向阳极移动的更多。梅加等人（1994）提出了 BFS 等位基因的完整 cDNA 序列。BFS 是最常见的等位基因。BFS、BFFA 和 BFFB 的组合频率超过 0.95。达夫林奇等人（1990）表明它们在第七个氨基酸的密码子上彼此不同：BFFA 中的 CAG（gln）、BFFB 中的 TGG（trp） 和 BFS 中的 CGG（arg）。这些变化涉及核苷酸 94 和 95（参见Mejia et al., 1994的图 1 ）（cDNA 中的密码子 8 对应于蛋白质中的氨基酸 7。）

.0002 因子 B 快慢多态性
BF*FB/S
CFB、ARG8TRP
见138470.0001。

.0003 黄斑变性，年龄相关，14，降低的风险
CFB、LEU9HIS
黄金等人（2006）鉴定了 CFB 基因中的 26T-A 颠换，导致 leu9-to-his 变体（L9H; rs4151667 ）。在大约 900 名患有 ARMD（ARMD14；615489）的个体和大约 400 名对照者中，他们发现单倍型 H10（由 C2 基因的 L9H 变体和 E318D 变体（613927.0004）组成）与降低的 ARMD 风险之间存在显着关联。

马勒等人（2006）复制了 CFB 的 L9H 变体和 C2 的 E318D 变体与 ARMD 风险的关联，并指出尽管这对 SNP 具有赋予等效保护作用的次要等位基因，但他们发现这些作用是孤立且不同的。

.0004 黄斑变性，年龄相关，14，降低的风险
CFB、ARG32GLN
黄金等人（2006）确定了 CFB 基因中的 95G-A 转换，导致 arg32 到 gln 变体（R32Q；rs641153）。在大约 900 名患有 ARMD（ARMD14；615489）的个体和大约 400 名对照者中，他们发现单倍型 H7（由 C2 基因的 R32Q 变体和内含子 10 变体（613927.0005）组成）与降低的 ARMD 风险之间存在显着关联。

马勒等人（2006）复制了 CFB 的 R32Q 变体和 C2 的内含子 10 变体与 ARMD 风险的关联，并指出尽管这对 SNP 具有赋予同等保护作用的次要等位基因，但他们发现这些作用是孤立且不同的.

.0005 溶血性尿毒症综合征，非典型，易感性，4
CFB, PHE286LEU
在患有非典型溶血性尿毒症综合征 4（AHUS4; 612924 ）的大型西班牙亲属的受影响成员中， Goicoechea de Jorge 等人（2007）在 CFB 基因的外显子 6 中发现了一个杂合的 858C-G 颠换，导致 von Willebrand A 型结构域中的 phe286-to-leu（F286L） 取代。Carreras 等人最初报告了这个家庭（1981 年）。突变与低水平的 C3（ 120700） 在所有 AHUS 患者中。在 100 个对照个体中未发现该突变。功能表达研究表明，突变 CFB 导致 C3bBb 复合物的形成增加，表明功能获得效应增强了 C3b 的生成。这解释了突变携带者中 CFB 裂解和 C3 消耗水平的增加。然而，突变蛋白也显示出增加的衰减，这表明只有当 CFB 的供应不受限制时才会发生功能增益效应。Goicoechea de Jorge 等人（2007）指出该家族对 F286L 突变的外显率不完全。进一步的遗传分析表明，所有具有 F286L 突变且发展为 aHUS 的成员也携带有风险的 MCP（ 120920 ） 单倍型，由Esparza-Gordillo 等人（2005 年）。这些发现再次表明，aHUS 表型可以由补体途径中的多次命中引起。

.0006 溶血性尿毒症综合征，非典型，易感性，4
CFB、LYS323GLU
在 AHUS4（ 612924 ）患者中， Goicoechea de Jorge 等人（2007）在 CFB 基因的外显子 7 中发现了一个从头杂合 967A-G 转换，导致 von Willebrand A 型结构域中的 lys323-to-glu（K323E） 取代。在 100 个对照个体中未发现该突变。功能表达研究表明，突变蛋白对 DAF（ 125240 ） 和因子 H（CFH; 134370 ） 加速衰减的抵抗力较低。还发现该患者携带Esparza-Gordillo 等人描述的高危 MCP（ 120920 ） 单倍型（2005 年）。这些发现再次表明，aHUS 表型可以由补体途径中的多次命中引起。

.0007 补体因子 B 缺乏症（1 个家族）
CFB、GLN256TER
Slade 等人，在一名 32 岁女性中，出生于英国和苏格兰血统无关的父母，患有补体因子 B 缺乏症（CFBD; 615561 ），表现为从儿童早期开始反复全身感染包膜细菌（2013）鉴定了 CFB 基因中的复合杂合突变：外显子 6 中的 c.766C-T 转换，导致 gln256-to-ter（Q256X） 取代和 4-bp 缺失（c.1894_1987delTTTG; 138470.0008） 在外显子 15 中，导致移码和过早终止（Phe632CysfsTer8）。实验室研究显示免疫球蛋白和淋巴细胞正常，但功能性 ELISA 显示替代补体途径无活性。缺乏因子 B 的血清没有补充该缺陷，并且通过径向免疫扩散检测不到因子 B。这些突变是通过CFB基因的基因组测序发现的，并与家族中的疾病分离。父母的补体研究显示替代补体途径的正常活动。

.0008 补体因子 B 缺乏症（1 个家族）
CFB，4-BP DEL，1894TTTG
用于讨论Slade 等人在补体因子 B 缺乏症患者中以复合杂合状态发现的 CFB 基因外显子 15 中的 4 bp 缺失（c.1894_1987delTTTG）（2013），见138470.0007。