甘油-3-磷酸脱氢酶 2
线粒体甘油磷酸脱氢酶（ EC 1.1.99.5 ） 或 GPD2 位于线粒体内膜的外表面，催化 3-磷酸甘油（G-3-P） 单向转化为磷酸二羟丙酮（DHAP）减少酶结合的FAD。与胞质 NAD 连接的 GPD（GPD1; 138420 ） 一起，GPD2 形成磷酸甘油穿梭，利用 G-3-P 和 DHAP 的相互转化将还原当量转移到线粒体中，导致糖酵解过程中形成的 NADH 再氧化。
▼ 克隆与表达
肖等人（1982）确定 GPDM 广泛分布于成人和胎儿组织中。在培养的类淋巴母细胞和成纤维细胞中也检测到活性，但在红细胞中未检测到。布朗等人（1996）克隆了人类 GPDM 基因。推导的蛋白质包含一个前导肽，然后是一个 FAD 结合结构域、2 个假定在磷酸甘油结合中起作用的中央保守区域和 2 个 C 末端钙结合结构域。钙结合区与 EF-hand 蛋白家族的钙调蛋白（见114180）和肌钙蛋白-C（见191039）亚家族显示出最大的同源性。
费雷尔等人（1996）确定了 2 个具有不同 5 素数末端的线粒体 GPD 变体。RT-PCR 检测到纯化的天然人胰岛和其他组织中的两种转录物。Northern印迹分析在人和大鼠胰岛的RNA中检测到一个主要的6.5-kb转录本，在其他人体组织中的表达较低。
▼ 基因功能
Goto-Kakizaki（GK） 大鼠是非胰岛素依赖型糖尿病的遗传模型（ 125853 ）。通过生化测定和蛋白质印迹分析，MacDonald 等人（1996）发现 GPD2 酶活性和蛋白质水平在 GK 大鼠中约为正常值的 35% 至 40%。丙酮酸羧化酶（608786）活性也有所降低，但其他酶活性均在正常范围内。用胰岛素治疗 14 天使 GK 大鼠血糖正常化纠正了酶缺陷。麦克唐纳等人（1996）得出结论，GK 大鼠胰岛中 Gpd2 和丙酮酸羧化酶的降低是糖尿病的次要特征。
龚等人（2000）确定 GPD2 启动子 A 在大鼠 β 细胞系（INS-1） 和 HeLa 细胞中的活性是启动子 B 的 10%。缺失和突变分析表明，NRF2（GABPA；600609）-和 E2F（见189971）-结合位点是启动子 B 中的重要调节顺式元件。将 INS-1 细胞暴露于高葡萄糖 7 天使 Gpd2 活性降低 53%，启动子B 活性降低 60%。在人肝癌细胞系和暴露于高葡萄糖的 HeLa 细胞中，启动子 B 的活性没有变化或略有增加。龚等人（2000）得出结论，β 细胞可能以不同于其他细胞的方式调节 GPD2 转录。
马德拉茹等人（2014）表明二甲双胍非竞争性抑制氧化还原穿梭酶 GPD2，导致肝细胞氧化还原状态改变，减少乳酸和甘油向葡萄糖的转化，并减少肝糖异生。急性和慢性低剂量二甲双胍治疗有效地减少了内源性葡萄糖的产生，同时增加了细胞溶质氧化还原并降低了线粒体氧化还原状态。大鼠肝线粒体 Gpd2 的反义寡核苷酸敲低导致类似于慢性二甲双胍治疗的表型，并消除二甲双胍介导的细胞溶质氧化还原状态增加、血浆葡萄糖浓度降低和内源性葡萄糖产生的抑制。这些发现在全身线粒体 Gpd2 敲除小鼠中得到了复制。
▼ 基因结构
布朗等人（1996）确定 GPD2 基因包含 17 个外显子，跨度超过 83 kb。内含子中断 5 元非翻译区和编码前导肽、FAD 结合域和推定催化位点的序列。
龚等人（2000）确定 GPD2 基因的 5' 侧翼区域包含 2 个替代的第一外显子 1A 和 1B，以及 2 个启动子 A 和 B。外显子 1A 包含 3 个转录起始位点，外显子 1B 包含 4 个转录起始位点。启动子 A 包含几个重复元素。启动子 B 没有 TATA 框，但它富含 GC，并包含推定的 SP1（ 189906 ）、AP1（参见 JUN；165160）、AP2（ 107580 ）、E2F 和 NRF2 的转录因子结合位点。
▼ 测绘
费雷尔等人（1996）通过对来自人类啮齿动物体细胞杂交体的基因组 DNA 进行 PCR 分析，将人类 GPD2 基因定位到 2 号染色体，并在 CEPH YAC 文库中鉴定了 5 个包含 GPD2 序列的孤立重叠 YAC 克隆。对这些 YAC 的分析确定了与 GPD2 基因物理连接的高度多态性染色体 2q21-q33 二核苷酸重复遗传标记（D2S141）。通过荧光原位杂交，Brown 等人（1996）将 GPD2 基因对应到染色体 2q24.1。他们将一个逆转录假基因（加工过的假基因）对应到第 17 号染色体上。
▼ 分子遗传学
线粒体甘油磷酸脱氢酶是胰腺 B 细胞葡萄糖传感装置的关键组成部分。在几种非胰岛素依赖型糖尿病动物模型中，这种酶的缺乏似乎会导致葡萄糖刺激的胰岛素释放受损。Novials 等人（1997）报道了一名 II 型糖尿病患者和他的葡萄糖不耐症同父异母妹妹的 GDH2 基因突变。单链构象多态性分析（SSCP） 揭示了异常的流动性。测序揭示了一个错义突变，预计会导致 phe635-to-ser 氨基酸取代（ 138430.0001 ）。
▼ 动物模型
布朗等人（2002）发现，与野生型同窝小鼠相比，缺乏线粒体 Gpd 的小鼠的生存能力降低了 50%。缺乏线粒体 Gpd 的幼崽肝脏 ATP 减少，肝脏磷酸甘油略有增加，但解偶联蛋白 1（UCP1; 113730 ） mRNA 水平正常。成年动物的肝脏和肌肉代谢物正常，耐寒性正常。然而，与对照组相比，他们的体重指数较低，白色脂肪组织的重量减少了 40%，并且空腹血糖略低。
布朗等人（2002）发现缺乏细胞溶质和线粒体 Gpd 的小鼠在几天内都很活跃并得到良好的护理，但它们未能生长并且通常在第一周内死亡。这些小鼠具有甘油激酶缺乏和遗传性果糖不耐受的一些特征，表明该表型是由糖异生底物损失、甘油的渗透作用和积累的磷酸化代谢物的代谢作用的综合作用造成的。
▼ 等位基因变体（ 1 示例）：
.0001 糖尿病，II 型
GPD2, PHE635SER
Novials 等人在 53 岁时被诊断为 II 型糖尿病（ 125853 ） 的男性中（1997）在 CD3（+） T 淋巴细胞匀浆中发现线粒体 GDH 的活性异常低。SSCP分析显示来源于GDH2基因的PCR产物异常；测序揭示了 TTT 到 TCT 的转变，预计会导致密码子 635 从苯丙氨酸变为丝氨酸。
