甘油-3-磷酸脱氢酶 1

GPD1 基因编码 3-磷酸甘油脱氢酶 1，它催化磷酸二羟丙酮（DHAP）和还原的尼古丁腺嘌呤二核苷酸（NADH）生成 3-磷酸甘油（G3P）和 NAD+ 的可逆氧化还原反应。G3P对于甘油三酯的合成很重要。此外，与线粒体异构体 GPD2（ 138430 ）一起，GPD1 在将还原当量从胞质溶胶转运到线粒体中起重要作用（Basel-Vanagaite 等人总结，2012 年）。

▼ 克隆与表达

霍普金森等人（1974）提出证据表明 3-磷酸甘油脱氢酶（ EC 1.1.1.8 ）是不同亚基的二聚体。描述了在指定为 GPD1 和 GPD2（ 138430 ）的 2 个基因座中的每一个的电泳变体。

梅纳亚等人（1995）克隆并测序了编码人类肝脏 NAD 依赖性 α-甘油-3-磷酸脱氢酶的 cDNA。1,050-bp 开放解读码组编码一个 37.5 kD 的 349 个氨基酸的蛋白质。Northern印迹分析显示3个来自人类肝脏的转录物和2个来自人类胎盘的转录物。

▼ 测绘

通过体细胞杂交的方法，Kielty 和 Povey（1982）将推测的 α-甘油磷酸脱氢酶结构基因分配给 12 号染色体。Prasad 等人（1997）证明 GPD1 基因定位于染色体 12q12-q13。

▼ 分子遗传学

通过纯合子作图，然后对 4 个患有短暂婴儿高甘油三酯血症（HTGTI; 614480 ）的近亲家族进行候选基因分析，Basel-Vanagaite 等人（2012）鉴定了 GPD1 基因（ 138420.0001 ）中的纯合剪接位点突变。与野生型相比，人类肝细胞癌细胞系中突变 cDNA 的过表达导致甘油三酯分泌增加 33%。作者认为，该基因的缺陷可能会限制磷酸甘油转化为 DHAP，从而增加可用于甘油三酯合成的 G3P 的量。

乔希等人（2014）确定了 GPD1 基因（R229Q; 138420.0002 ）中的点突变和 GPD1 基因缺失的复合杂合性在患有 HTGTI 的高加索婴儿中。

▼ 动物模型

布朗等人（2002）指出，缺乏细胞溶质 Gpd 的小鼠在表型上是正常的，尽管它们在某些组织中存在代谢异常。他们发现，同时缺乏细胞溶质和线粒体 Gpd（GPD2）的小鼠在几天内都很活跃并得到良好的护理，但它们未能生长，通常在第一周内死亡。这些小鼠具有甘油激酶缺乏和遗传性果糖不耐受的一些特征，表明该表型是由糖异生底物损失、甘油的渗透作用和积累的磷酸化代谢物的代谢作用的综合作用造成的。

▼ 等位基因变体（ 2 示例）：

.0001 高甘油三酯血症，一过性婴儿
GPD1，IVS3AS，GC，-1
在来自 4 个近亲以色列阿拉伯家庭的 10 名患有短暂婴儿高甘油三酯血症（HTGTI; 614480 ）的受影响个体中，Basel-Vanagaite 等人（2012）鉴定了 GPD1 基因（361-1G-C）的内含子 3 中的纯合 G 到 C 颠换。预计得到的突变转录物由前 3 个外显子和来自内含子 3 的 93 个氨基酸组成，产生 213 个残基的截短蛋白质，缺乏负责初始底物识别的功能位点。在来自不相关的阿拉伯血统对照个体的 404 条染色体和 94 条非阿拉伯血统的染色体中未发现该突变。与野生型相比，人类肝细胞癌细胞系中突变 cDNA 的过表达导致甘油三酯分泌增加 33%。受影响的个体在婴儿期出现中度至重度短暂的高甘油三酯血症，随着年龄的增长而恢复正常。高甘油三酯血症与肝肿大、转氨酶中度升高、持续性脂肪肝和肝纤维化的发展。高甘油三酯血症的短暂性与新生儿肝细胞的甘油三酯分泌率高于成人这一事实相符。重要的是，年龄最大的患者在 23 岁时没有出现冠心病或胰腺炎的临床证据。

.0002 高甘油三酯血症，一过性婴儿
GPD1、ARG229GLN
在一名患有短暂性婴儿高甘油三酯血症（HTGTI; 614480 ）的高加索女婴中，Joshi 等人（2014）鉴定了 GPD1 基因中 c.686G-C 颠换的复合杂合性，预计会导致高度保守残基处的 arg229 到 gln（R229Q）取代，以及 GPD1 基因的缺失。错义突变遗传自她的母亲，而缺失则遗传自她的父亲；父母双方均未受影响。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的 R229Q 突变在公开可用的 SNP 数据库中未发现，但在 Exome Variant Server 数据库的 13,005 条染色体中的 1 条中发现。确定在 1.85 和 28.7 kb 之间的缺失显然不包括相邻基因。患者肝脏样本显示完全没有 GPD1 蛋白的同工型 1，这表明 c.686G-C 颠换可能导致剪接缺陷和无义介导的 mRNA 衰减。600528 ）和 CPT2（ 600650 ）减少，但在这些基因中未发现突变。没有进行额外的功能研究。患者在婴儿早期就诊，表现为发育迟缓、呕吐、明显的肝肿大和高甘油三酯血症。