谷胱甘肽 S-转移酶，MU-1

谷胱甘肽 S-转移酶（GST；EC 2.5.1.18 ）是一个酶家族，负责多种异生物质和致癌物的代谢（ Mannervik, 1985 ）。这种酶催化谷胱甘肽与多种有机化合物反应形成硫醚，该反应有时是导致硫醇酸形成的解毒过程的第一步。

基于氨基酸序列相似性和抗体交叉反应性，哺乳动物细胞溶质 GST 分为几类，包括 α（例如138359）、mu、kappa（602321）、theta（例如600436）、pi（134660）、omega（ 605482 ）和 zeta（ 603758 ）。此外，还有一类微粒体 GST（例如，138330）。每个类别由单个基因或基因家族编码。

▼ 克隆与表达

Board（1981）表明，肝脏中最活跃的 GST 是 2 个常染色体基因座的产物，即 GST1（GSTM1）和 GST2（GSTA2; 138360 ），它们都是多态性的。

奇怪等人（1984）报道 GST1 在成人肝脏、肾脏、肾上腺和胃中很容易证明，但在骨骼肌和心肌中仅微弱表达，而在胎儿肝脏、成纤维细胞、红细胞、淋巴细胞和血小板中则完全不表达。GST2 在最后 4 种组织中未检测到，但在许多其他组织中发现，包括胎儿肝脏。GST3（GSTP1; 134660 ）存在于除成人肝脏之外的所有组织中。

德容等人（1988）分离出一个 cDNA 克隆，该克隆编码代表 GST1 的人肝脏 GST H（b）亚基。

▼ 测绘

通过原位杂交，DeJong 等人（1988）将 GST1 基因定位到染色体 1p31。钟等人（1992）使用对 GSTM1 基因中内含子 5 序列特异的寡核苷酸引物来扩增一个独特的 718-bp 片段。他们通过分析一组体细胞杂交体的 DNA 证实了 1p 的归属，并通过 3 代 CEPH 家族的连锁分析将定位细化为 1p13。

皮尔逊等人（1993）使用跨越外显子 6、内含子 6 和外显子 7 的位点特异性 PCR 引物对作为人/仓鼠体细胞杂交体 DNA 的探针，将 5 个谷胱甘肽转移酶基因对应到染色体 1：GSTM1、GSTM2（ 138380 ）、GSTM3（ 138390 ）、GSTM4（ 138333 ）和 GSTM5（ 138385 ）。对于 GSTM1，通过 Southern 印迹杂交确认了分配。通过分离包含所有 5 个基因的 YAC 克隆来确认 5 个基因的组织。使用该克隆，该簇在 1 号染色体上的位置通过荧光原位杂交确认并区域化到 1p13.3 中或附近的一个点. 徐等人（1998）报道了 4 亩 GST 基因紧密聚集。这些基因间隔大约 20 kb，并按以下顺序排列：5-prime--GSTM4--GSTM2--GSTM1--GSTM5--3-prime。

伊斯兰教等（1989）将 GST mu 基因对应到人类 3 号染色体（ 138385 ）。

▼ 命名法

曼纳维克等人（1992）对人类谷胱甘肽转移酶的命名提出了建议。

▼ 分子遗传学

Roychoudhury 和 Nei（1988）将等位基因变异的基因频率数据制成表格。

GSTM1 基因座处的无效等位基因具有约 0.7 的高频率（Board 等人，1990 年）。GST1 无效表型在白种人、中国和印度人群中的频率大于 50%（Board，1981；Board 等人，1990）。

GSTM1 无效表型似乎是由 GSTM1 基因的缺失引起的（Seidegard et al.（ 1988 , 1990 ））。

Pearson 等人建议，GSTM1 和 GSTM2 基因座在物理上非常接近，它们在 3-prime 非翻译 mRNA 的 460 个核苷酸上共享 99% 的核苷酸序列同一性（1993） GSTM1 无效等位基因可能是由不等交换引起的。徐等人（1998）在 1p13.3 上构建了 GST 基因簇的部分物理图谱，并定位了 GSTM1 缺失的端点。在检查的 13 个无关个体（20 个无效等位基因）中发现了相同的缺失。

在一项对 168 例日本人尸体解剖的肝脏标本的研究中，Harada 等人（1987）发现 GST1 的无效等位基因在患有肝炎和癌症的肝脏中比在对照肝脏中更常见。这支持了Board（1981）的观点，即具有无效等位基因的个体暴露于高水平的某些亲电子致癌物。

GSTM1 缺乏可能会增加对特定化学致癌物的敏感性，从而成为癌症的危险因素（Strange 等人，1991 年；van Poppel 等人，1992 年）。塞德加德等人（ 1986 , 1990 ）发现 GSTM1 无效表型与肺癌易感性之间存在关联。

钟等人（1993）发现 GSTM1 无效个体在结直肠癌病例中显着过量：56.1% 与对照组的 41.8% 相比。超过 70% 的近端结肠肿瘤患者为 GSTM1 缺失。

陈等人（1996）描述了一种同时表征 GSTM1 和 GSTT1（ 600436 ）的方法，并研究了白人和黑人的基因型。GSTM1（GSTM1-）的无效基因型频率在白人中较高，而 GSTT1- 的无效基因型在黑人中较高。假设 2 个多态性是孤立的并且不因种族或性别而不同，观察到的“双无效”基因型的频率与预测的频率没有显着差异。

麦克莱伦等人（1997）发现 2 个具有超快 GSTM1 酶活性的沙特阿拉伯个体对于串联 GSTM1 基因重复是杂合子。他们认为重复是作为产生无效等位基因的同源不等交换事件的倒数产生的。

环境污染物形成的 DNA 和蛋白质加合物受到宿主多态性的调节，这些基因中编码代谢酶的基因。在一项针对 67 名吸烟者的研究中，Godschalk 等人（2001）研究了与 GSTM1、GSTT1 和 NAT1（ 108345 ）和 NAT2（ 612182 ）中的多态性相关的芳香族 DNA 加合物水平）。根据每天吸烟量进行调整后，GSTM1 缺失个体的 DNA 加合物水平高于 GSTM1+ 个体；NAT1 慢乙酰化剂高于 NAT1 快速乙酰化剂；并且与慢速或快速乙酰化剂的 NAT2 乙酰化状态相关。在同样缺乏 GSTM1 基因的 NAT1 和 NAT2 的慢乙酰化剂中观察到最高的 DNA 加合物水平，在具有 NAT1 和 NAT2 的快速乙酰化基因型的 GSTM1+ 受试者中最低。结果显示了这 4 个位点的遗传多态性的综合影响，并表明，由于致癌物暴露的复杂性，同时评估多种基因型可能会识别出癌症风险较高的个体。

代谢环境致癌物或毒素能力降低的患者可能有发生再生障碍性贫血的风险。GST 与诱变亲电子化合物的解毒有关。李等人（2001 年）调查了 GSTM1 和 GSTT1 的纯合缺失是否会影响发展为再生障碍性贫血的可能性。他们发现，再生障碍性贫血患者的 GSTM1 和 GSTT1 基因缺失的发生率显着高于健康对照组（优势比 = 3.1，p = 0.01，优势比 = 3.1，p = 0.004）。在再生障碍性贫血患者中，17.5%在诊断时有染色体异常，所有染色体异常的再生障碍性贫血患者均出现GSTT1基因缺失。

卡利斯等人（2002）研究了 GSTM1、GSTT1、GSTP1（ 134660 ）和 GSTZ1（ 603758 ）的作用）日光性角化病发展易感性的基因多态性。使用参与 Nambour 皮肤癌预防试验的志愿者的 DNA 样本，确定等位基因和基因型频率。GSTP1 或 GSTZ1 等位基因或基因型频率未检测到显着差异；然而，检测到 GSTM1 基因型与日光性角化病发展之间存在显着关联，无效个体的日光性角化病发展风险增加约 2 倍，并且与高户外暴露相结合的风险增加显着更高。此外，检测到 GSTT1 基因型频率的差异，尽管考虑到进行了多次测试，但发现这并不显着。发现皮肤白皙和无法晒黑是日光性角化病发展的高度显着风险因素，优势比分别为 18.5（CI, 5.7-59.9）和 7.4（CI, 2.6-21.0）。总体而言，GSTM1 显着增加了日光性角化病发展的风险，特别是在存在大量户外暴露且与白皙皮肤和无法晒黑的表型风险因素协同作用的情况下。

洛穆勒等人（2003）对 301 项已发表的遗传关联研究进行了荟萃分析，涵盖 25 种不同的报告关联。对于其中的 8 个关联，后续研究的汇总分析产生了第一份报告的统计显着复制，并具有适度的估计遗传效应。正如Trizna 等人首次报道的那样，这 8 个关联之一是 GSTM1 与头颈癌（ 275355 ）之间的关联（1995 年）。头颈癌与 GSTM1 基因的无效等位基因的纯合性相关。

Verlaan 等人（2003）研究了 GSTM1、GSTT1 和 GSTP1 基因的多态性是否改变了慢性胰腺炎的风险（ 167800）。研究了 142 名具有酒精（79 名患者）、遗传性（21 名患者）或特发性（42 名患者）起源的成年慢性胰腺炎患者的 DNA。慢性胰腺炎患者和健康对照组的 GSTT1 和 GSTP1 基因型发生率没有差异；然而，与健康对照组和酒精对照组相比，GSTM1 无效等位基因在酒精性慢性胰腺炎患者（优势比 = 0.56）中明显不常见。GSTM1 无效基因型的频率在酒精性慢性胰腺炎患者中显着降低，尤其是年轻女性患者。因此，GSTM1 无效酒精使用者似乎不太容易患慢性胰腺炎。导致 GSTM1 无效表型的分子变化是部分基因缺失。它与完全没有 GSTM1 酶活性有关。棉花等人（2000 年）。

吉利兰等人（2004）发现 GSTM1 和 GSTP1 改变了柴油机尾气颗粒对过敏性炎症的辅助作用。他们仅用过敏原和过敏原加柴油机尾气颗粒对豚草敏感的患者进行鼻内挑战，发现 GSTM1 null 或 GSTP1 ile105 野生型基因型的个体在使用柴油尾气颗粒和过敏原挑战后 IgE 和组胺显着增加；GSTM1 null 和 GSTP1 ile/ile 基因型患者的增幅最大。

法国等人（2005）对 126 名新诊断为急性淋巴细胞白血病的儿童进行了 16 种充分表征的功能多态性的基因分型。GSTM1 无效多态性是全球基因表达的重要预测因子，根据其种系基因型划分患者。其表达区分无效基因型和非无效基因型的基因包括 NBS1（ 602667 ）和 PRKR（ 176871 ）。尽管 GSTM1 表达集中在肝脏中，但它参与了广泛的内生素和异生素的结合（因此转移、排泄和亲脂性），French 等人（2005）建议可能对不同组织中的基因表达产生影响。

观察性研究为食用蔬菜对肺癌的保护作用提供了一致的证据，其中绿色十字花科蔬菜如西兰花和卷心菜的证据最为明显。这种蔬菜富含异硫氰酸盐，已在动物身上显示出对肺癌具有很强的化学预防作用（Hecht，1996）。在十字花科蔬菜效果的研究中，鉴于研究规模较小且可能与其他饮食来源混淆，很难确定对任何类型癌症的明确保护作用。布伦南等人（2005）通过采用孟德尔随机化方法解决了混杂问题。异硫氰酸盐被认为可被谷胱甘肽-S-转移酶消除，最显着的是 GSTM1 和 GSTT1（ 600430 ）。GSTM1 和 GSTT1 基因都具有纯合无效表型的无效等位基因，导致不产生酶。对于一个或两个基因的非活性形式纯合的个体可能具有较高的异硫氰酸酯浓度，因为它们的消除能力降低。此外，隐含在孟德尔随机化方法中，GSTM1 和 GSTT1 基因的作用可能孤立于其他饮食或生活方式因素。调查十字花科蔬菜摄入在预防肺癌中与 GST 基因型相互作用的作用，布伦南等人（2005 年）在一项病例对照研究中调查了这种关系，该研究对中欧和东欧的 6 个国家的 2,141 例病例和 2,168 例对照进行了调查，该地区传统上十字花科蔬菜的消费率很高。在 GSTM1 缺失（优势比 = 0.67）、GSTT1 缺失（优势比 = 0.63）或两者兼有（优势比 = 0.28）的人群中，每周食用十字花科蔬菜可以预防肺癌。在 GSTM1 和 GSTT1 阳性的人中没有观察到保护作用。食用卷心菜以及西兰花和球芽甘蓝的组合也有类似的保护作用。

通过全基因组关联研究，Huang 等人（2009）确定了rs366631（一种位于 GSTM1 基因下游约 11 kb 的单核苷酸多态性（SNP））与 GSTM1 表达之间的显着关联。利用来自国际 HapMap 联盟 CEU 和 YRI 群体的类淋巴母细胞系，作者确定rs366631 SNP 是一个非多态位点。错误的基因分型调用源于序列同源性、常见的 GSTM1 区域缺失和用于识别 SNP 的非特异性基因分型平台。但是，HapMap 调用rs366631基因型是 GSTM1 上游区域缺失的指标。此外，这种上游缺失可用作 GSTM1 基因缺失的标记。超过 75% 的高加索（CEU）样本表现出 GSTM1 缺失，并且没有一个包含 2 个 GSTM1 拷贝。相比之下，高达 25% 的非洲（YRI）样本被发现有 2 个 GSTM1 拷贝。作者得出结论，rs366631是一种伪 SNP，可用作 GSTM1 缺失标记。

▼ 历史

Scott 和 Wright（1980）发现红细胞的 GST 量虽然在电泳上是均匀的，但在个体之间变化超过 6 倍。家庭研究表明，丈夫和妻子的水平没有相关性，但儿童的水平与其父母的平均水平之间存在很强的相关性。他们无法设计出将这种酶用作遗传标记的方法。

德容等人（1991）指出 H（a）或 A 基因编码 α 类蛋白质，而 H（b）或 B 基因编码 mu 类蛋白质。他们得出结论，GST 的 H（b）基因位于 3 条孤立的染色体上：1、6 和 13。他们认为多态性 mu GST 基因可能位于 13 号染色体上。他们进一步认为这可能是一个存在/通过反转录转座产生的基因缺失多态性。