氨甲酰磷酸合成酶I缺乏症

氨基甲酰磷酸合成酶I缺乏症是尿素循环代谢的常染色体隐性先天性失误，会引起高氨血症。主要有2种形式：致命的新生儿型和病情较轻的延迟发作型（Klaus等人，2009年摘要）。

尿素循环紊乱的特征是高氨血症，脑病和呼吸性碱中毒三联征。已经描述了五种涉及尿素循环酶生物合成中不同缺陷的疾病：鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症（311250），氨基甲酰磷酸合成酶缺乏症，精氨琥珀酸合成酶缺乏症或瓜氨酸血症（215700），精氨酸琥珀酸裂合酶缺乏症（207900），缺乏（207800）。

氨基甲酰磷酸合酶I缺乏引起的高氨血症是由2q34号染色体上CPS1基因（608307）的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
------
早期发病形式

这种疾病首先由Freeman等报道（1970）在先天性高氨血症和氨基甲酰磷酸合成酶水平降低的患者中。Hommes等报道了一个有3个同胞的家庭（1969）和埃贝尔斯（1972）。一名受影响的婴儿患有严重的脑损伤。Gelehrter和Snodgrass（1974）报告了一个案例，并评论了在这种情况下缺乏线粒体氨基甲酰磷酸合成酶的事实。

铃木等（1986年）描述了患有CPS I缺乏症的女婴，她在产后第9天死亡。他们无法检测到CPS I的酶蛋白或mRNA活性。

Finckh等（1998）报道了一个严重的CPS I缺乏症的男婴，他在11日龄时死亡。父母是近亲的。正常分娩后三天，他出现了高氨血症性昏迷。肝脏的组织病理学检查显示弥漫性微囊性脂肪变性，明显的局灶性肝细胞和库普弗细胞糖原变性，并且没有酶促CPS I活性。检测到CPS1基因中的突变（608307.0002）。

延迟发作形式

Granot等（1986）报道了一个阿拉伯儿童，当她9岁时出现模拟Reye综合征的高氨血症昏迷时，首先诊断出部分CPS缺乏。尽管进行了旨在降低氨水平的强化治疗，但她仍遭受不可逆转的脑损伤。历史表明，在生命的第七天，孩子发生了癫痫发作，并服用了苯巴比妥。她的精神运动发育缓慢。她上过正规学校，但学生的学习成绩低于平均水平。她按常规饮食饮食，对蛋白质没有明显反感。在6岁时，她开始经历呕吐，轻度腹痛和肌肉无力的发作。这些发作与任何并发感染或饮食变化无关。它们持续了2到3天，一年最多发生3次。

Verbiest等（1992年）描述了一名32岁的妇女，在丙戊酸引起的昏迷后进行调查时，首次发现患有CPS I缺乏症。在昏迷发生前几天，已将丙戊酸添加到方案中以控制全身性癫痫发作。癫痫发作归因于16岁时的头部外伤。鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症和瓜氨酸血红蛋白是高氨血症的另外两种原因，也发现了“丙戊酸盐敏感性”。Wong等（1994）描述了一名26岁的大学毕业生和老师，他在分娩后出现昏迷并被发现患有CPS I缺乏症。在她唯一的怀孕分娩十小时后，她变得迷失方向，烦躁不安，并在数小时内发展为昏迷和大脑不安姿势。在24小时内，她出现了全身性强直阵挛性癫痫发作。分娩三天后，她身体虚弱，无自发呼吸和尿崩症。尿中的乳清酸水平有所升高。分娩后3天宣布她死亡，此时脑电图显示无脑电活动。

Batshaw等（2014年）报道了尿素循环障碍协会纵向研究方案中入组的614例尿素循环障碍患者的分析结果。在17个人（3％）中发现了氨基甲酰磷酸合成酶缺乏症。Batshaw等（2014年）发现死亡风险（新生儿加晚期发作）为42％。

▼ 其他功能
------
在对遗传性代谢疾病和中风的回顾中，Testai和Gorelick（2010）指出，尿素循环缺陷患者，包括CPS1缺乏症，OTC缺乏症（311250）和瓜氨酸血症（215700），很少会发生中风。

▼ 遗传
------
McReynolds等（1981年）表明肝线粒体氨基甲酰磷酸合成酶缺乏症是常染色体隐性遗传的：在肝活检材料中，他们发现有2个受影响的姐妹的酶活性明显降低（约为正常水平的6％），而其正常兄弟的水平正常，父母未受影响中级水平（正常水平的32％和54％）。

▼ 诊断
------
产前诊断

通过绒毛膜绒毛取样，Finckh等（1998年）诊断出患有CPS I缺乏症的12周龄胎儿。胎儿肝脏的病理检查显示与该疾病相符的肝细胞变化。

▼ 临床管理
------
Batshaw等（1982）报道了通过激活废物氮合成和排泄的替代途径治疗26例尿素合成先天性错误的患者。在7个缺乏精氨酸琥珀酸合成酶（瓜氨酸血症）和10个缺乏精氨酸琥珀酸裂解酶（精氨酸琥珀酸尿症）的人中，瓜氨酸和精氨酸琥珀酸酯的排泄物是废氮产物，因为它们含有通常用于尿素合成的氮。精氨酸补充可增强这些物质的合成和排泄。在上述2种疾病以及鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症和由于氨基甲酰磷酸合成酶缺乏症引起的高氨血症中，苯甲酸钠的施用进一步通过甘氨酸裂解复合物将铵态氮从有缺陷的尿素途径转移至马尿酸盐合成。

Brusilow等（1984）报道成功治疗氨甲酰磷酸合成酶缺乏症，鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症和瓜氨酸血症的儿童发作性高氨血症。治疗使用静脉内苯甲酸钠，苯乙酸钠和精氨酸，无氮静脉内营养，当其他措施失败时，进行透析。

▼ 分子遗传学
------
Hoshide等人在一名患有CPS I缺乏症的日本新生儿女孩中（237300）（1993）确定了CPS1基因的纯合错义突变（608307.0001）。

在18位临床诊断为CPS I缺乏的日本患者中，有16位是Kurokawa等人（2007）确定了CPS1基因25个不同的突变，其中19个新突变（参见，例如，608307.0007 - 608307.0009）。两名确诊为CPS I缺乏症的患者后来分别在13岁和31岁发病。没有观察到基因型/表型的相关性。

Haberle等人分析了205名CPS I缺乏者的组织和DNA样本，这些个体跨越了24年（2011年）在CPS1基因中鉴定出192个不同的致病突变，包括130个新突变。当与先前报道的突变结合时，很明显，大多数突变（90％）是私人的，每个突变仅发生在一个家族中。少数复发突变倾向于在CpG二核苷酸处发生。大多数错义突变发生在外显子24周围，即编码该酶120-kD催化部分的区域的两个同源一半之间的边界处。突变也聚集在碳酸氢盐和氨基甲酸酯的磷酸化结构域，NAG辅因子结合结构域以及大亚基样单元和小亚基样部分之间的界面上。使用大肠杆菌酶进行的比较建模表明，错义突变的位置与进化重要性相关，并包括内部残基，表明它们影响蛋白质折叠。

▼ 基因型/表型的相关性
------
克劳斯等（2009年）报道了一个男人和他的孙子，他们来自黎巴嫩，尽管具有相同的基因型，但其CPS I缺乏症的临床表现却各不相同。该男子在45岁时出现混乱和奇怪行为。最初认为他患有某种形式的癫痫性脑病，直到氨水平升高导致进一步的代谢检查符合CPS I缺乏症。历史表明，他一生中大部分时间都自愿接受低蛋白饮食，而且他的急性病得到了控制。他的孙子在2天大时出现了威胁生命的新生儿高氨血症，并伴有脑病，呼吸性碱中毒和脱水。他的氨气和代谢研究升高，提示尿素循环异常。3岁时，男孩死于肺炎。608307.0010和608307.0011）。在大肠杆菌中进行的克隆实验表明，这两名患者的等位基因表达比例不同：受影响较重的孙子与他的祖父相比，偏爱的突变率比其祖父的偏高了3倍，而祖父的祖父和后者的表达均相同突变。尽管尚不清楚这种等位基因表达偏斜的机制，但Klaus等人（2009年）得出的结论是，它有助于该家族的临床变异。

▼ 人口遗传学
------
Nagata等（1991年）估计，日本CPS I缺乏症的发生率为80万分之一。

CPS I缺乏症的患病率估计在20 万分之一至80 万分之一之间（Testai和Gorelick，2010年）。