谷氨酸受体，离子型，N-甲基-D-天冬氨酸，亚基 2B

N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA） 受体是一种谷氨酸激活的离子通道，对Na+、K+ 和Ca（2+） 具有渗透性，存在于整个大脑的兴奋性突触中。NMDA 受体是由 2 个 NMDA 受体-1（NR1 或 GRIN1；138249）亚基和 2 个 NR2 亚基（如 GRIN2B）组成的异四聚体（Matta 等人，2011 年总结）。

▼ 克隆与表达

通过用大鼠 Nmdar2b cDNA 筛选人胎脑 cDNA 文库，Hess 等人（1996）分离出编码 NMDAR2B 的 cDNA。预测的 1,484 个氨基酸的人类蛋白质的序列分别与大鼠和小鼠 Nmdar2b 蛋白质的序列具有 98% 和 96% 的同一性。

▼ 基因结构

恩德尔等人（2010）指出 GRIN2B 基因包含 13 个外显子。

▼ 测绘

通过重组近交系的连锁研究，Madarnas 等人（1994）证明 Nmdar2b 基因位于小鼠 6 号染色体上，位于 Rho（ 180380 ） 和 Ly49（ 604274 ） 着丝粒之间和 Glb（参见230500 ） 端粒之间。Mandich 等人同时使用体细胞杂交和原位杂交（1994）将人类 NMDAR2B 基因定位到 12p12。

恩德尔等人（2010）注意到 GRIN2B 基因对应到染色体 12p13.1。

▼ 基因功能

赫斯等人（1996）表明人类 NMDAR2B 在非洲爪蟾卵母细胞中与 NMDAR1 共表达时可作为 NMDA 受体发挥作用。

在海马和大脑皮层中，活性亚基 NMDAR1 与 2 个调节 ε 亚基中的 1 个相关：NMDAR2A（GRIN2A; 138253 ） 或 NMDAR2B。陈等人（1999）证明，与表达 NMDAR1/NMDAR2B 的胚胎肾细胞相比，表达 NMDAR1/NMDAR2A 复合物的平均通道开放概率增加了 4 倍。他们提出，NMDAR2A和NMDAR2B相对表达水平的变化可以调节NMDA受体介导的兴奋性突触后电位的峰值幅度，从而调节突触可塑性的效率。

托马斯等人（1996）证明了在大鼠齿状回中诱导海马长时程增强（LTP） 后 NMDAR2B 亚基的表达特异性增加。这种增加延迟了几天，这表明它可能对维持 LTP 很重要。

对含有 NMDA 受体 2B 的囊泡进行的实验表明，它们通过 KIF17（ 605037 ） 沿微管转移，KIF17（605037） 是神经元树突中的一种神经元特异性分子运动。濑户等人（2000）证明选择性转运是通过 KIF17 尾部与 Lin10（602414） 的 PDZ 结构域的直接相互作用完成的，该结构域是包括Lin2（ 300172 ）、Lin7（ 603380 ） 和 NR2B 亚基在内的大蛋白质复合物的组成部分. 濑户等人（2000）得出的结论是，这种相互作用对突触后末端的可塑性至关重要的神经递质受体是特异性的，可能是突触可塑性和神经元形态发生的调节点。

拜耳等人（2001）证明受调控的 CAMK2（ 114078 ） 与 NMDA 受体亚基 NR2B 上的 2 个位点的相互作用为谷氨酸诱导的激酶易位至海马神经元中的突触提供了一种机制。这种相互作用可以通过促进 CAMK2 对突触钙的反应、抑制 CAMK2 的抑制性自磷酸化，以及最值得注意的是，通过一种孤立的机制直接产生持续的钙/钙调蛋白非依赖性（自主）激酶活性，从而导致其他形式的增强。的磷酸化状态。此外，这种相互作用会导致钙调蛋白的捕获，这可能会减少 NMDA 受体活性的下调。

哈丁厄姆等人（2002）报道突触和突触外 NMDA 受体对 CREB ​​（ 123810 ） 功能、基因调控和神经元存活具有相反的作用。钙通过突触 NMDA 受体进入诱导 CREB ​​活性和脑源性神经营养因子（BDNF; 113505） 基因表达与 L 型钙通道的刺激一样强烈。相比之下，由谷氨酸盐暴露或缺氧/缺血条件触发的钙通过突触外 NMDA 受体进入，激活了阻断 BDNF 表达诱导的一般和主要 CREB ​​关闭途径。突触 NMDA 受体具有抗凋亡活性，而突触外 NMDA 受体的刺激导致线粒体膜电位（谷氨酸诱导的神经元损伤的早期标志物）和细胞死亡的丧失。

涂等人（2010）发现 Dapk1（ 600831 ） 是造成小鼠缺血诱导的神经元细胞死亡的原因。Dapk1 与 NMDA 受体复合物共沉淀，并直接与 Nr2b 亚基相互作用。缺血激活 Dapk1，并激活 Dapk1 丝氨酸在突触外位点磷酸化 Nr2b，导致有害的 Ca（2+） 流入和凋亡细胞死亡。敲除 Dapk1 或阻断 Dapk1-Nr2b 相互作用可保护小鼠免受脑缺血性损伤。

为了在不阻断 NMDA 受体的情况下治疗中风，Aarts 等人（2002）用破坏 NMDA 受体与突触后密度蛋白 PSD95（ 602887 ）相互作用的肽转导神经元。该程序将 NMDA 受体与下游神经毒性信号分离，而不阻断突触活动或钙流入。这些肽在损伤前或损伤后 1 小时应用时，可保护培养的神经元免受兴奋性毒性，减少大鼠局灶性缺血性脑损伤，并改善其神经功能。阿尔茨等人（2002）得出结论，他们的方法避免了与阻断 NMDA 受体相关的负面后果，并可能构成一种实用的中风疗法。

川上等人（2003）报道成年小鼠海马中 NMDA 受体 GluR-ε-2（NR2B） 亚基的突触分布在左右以及单个神经元的顶端和基底树突之间是不对称的。NR2B 亚基的这些不对称分配区分了 NMDA 受体的特性和左右海马之间的突触可塑性。川上等人（2003）得出结论，他们的结果为成熟大脑的结构和功能不对称提供了分子基础。

Liu 等人使用海马切片制剂（2004）表明选择性阻断含有 NR2B 亚基的 NMDA 受体消除了长期抑郁症的诱导，但不能消除长期增强作用。相反，优先抑制含有 NR2A（ 138253 ） 的 NMDA 受体可防止长期增强作用的诱导，而不会影响长期抑郁症的产生。刘等人（2004）得出结论，他们的结果表明，不同的 NMDA 受体亚基是决定突触可塑性极性的关键因素。

鲁萨科夫等人（2004）评论了Liu 等人的论文（2004）表明，由于 NR2B 而不是 NR2A，受体出现在突触之外并且可以被谷氨酸溢出激活，这一原理可能是突触稳态的基础。黄等人（2004）回应了Rusakov 等人的评论（2004 年）通过声明，尽管他们同意谷氨酸溢出激活突触外 NR2B 受体可能导致异突触长期抑郁症，但数据也支持突触 NR2B 受体在同突触长期抑郁症中的作用。因此，突触外 NMDA 受体介导的长期抑制在突触稳态中的作用可能暂时受到限制。

在 304 名经过测试和基因分型的瑞士人中，de Quervain 和 Papassotiropoulos（2006）发现，在由 ADCY8（ 103070 ）、PRKACG（ 176893 ）、CAMK2G（ 602123 ）、GRIN2A（ 138253 ）、GRIN2B、GRM3（ 601115 ） 和 PRKCA（ 176960 ）） 基因，所有这些基因在动物记忆中都具有成熟的分子和生物学功能。对 32 名具有相似记忆表现的孤立个体进行的功能性 MRI 研究显示，与记忆相关的大脑区域（包括海马和海马旁回）的激活与 7 基因簇的遗传变异性之间存在相关性。De Quervain 和 Papassotiropoulos（2006）得出结论，这 7 个基因编码的记忆形成信号级联蛋白对人类记忆功能很重要。

谷氨酸 NMDA 受体激动剂氯胺酮的给药导致难治性抑郁患者的快速抗抑郁反应。李等人（2010）表明氯胺酮迅速激活 mTOR 通路，导致突触信号蛋白增加，并增加大鼠前额叶皮层中新脊柱突触的数量和功能。然而，氯胺酮是一种具有滥用潜力的拟精神病药物，临床抗抑郁药的使用需要更具选择性的药物。李等人（2010）证明另一种化合物 Ro25-6981 选择性地作用于 NR2B，与氯胺酮具有相似的作用，表明这种作用是通过 NMDA 受体介导的。

奥特里等人（2011）表明氯胺酮和其他 NMDAR 拮抗剂在小鼠模型中产生速效行为抗抑郁样作用，并且这些作用取决于 BDNF 的快速合成（ 113505 ）。他们发现氯胺酮介导的静息 NMDAR 阻断使真核延伸因子 2 激酶（EEF2K; 606968 ） 失活，导致 EEF2 磷酸化减少和 BDNF 翻译抑制。此外，Autry 等人（2011 年）发现 EEF2K 抑制剂可诱导速效行为抗抑郁药样作用。奥特里等人（2011）得出的结论是，通过自发神经传递调节蛋白质合成可以作为开发速效抗抑郁药的可行治疗靶点。

在啮齿动物大脑皮层中，由活动和感觉经验驱动的 Nr2b 到含有 Nr2a 的 NMDA 受体的发育转变。该亚基开关改变 NMDA 受体功能并影响突触可塑性。使用来自新生大鼠和 Glur5（GRIK1; 138245 ） 敲除小鼠的 CA1 锥体神经元的全细胞膜片钳记录， Matta 等人（2011）发现 Nr2b 到 Nr2a 的转换速度很快，除了 NMDA 受体激活外，还需要 Glur5。谷氨酸与 Glur5 的结合导致 PLC 的激活（参见607120），然后从细胞内储存中释放钙并通过甘油二酯激活 PKC。在对小鼠初级视觉皮层 2/3 层锥体神经元的输入进行视觉刺激后，发生了类似的 Nr2b 到 Nr2a 开关，需要 Glur5。

严等人（2020）发现 NMDAR 亚基 Grin2a 和 Grin2b在培养的小鼠神经元和小鼠大脑中与 Trpm4（ 606936 ） 形成复合物。这种相互作用是由一个 57 个氨基酸的 Trpm4 胞内结构域介导的，称为 TwinF，它位于质膜下方。TwinF 与 I4 相互作用，I4 是进化上保守的 18 个氨基酸片段，包含 4 个规则间隔的异亮氨酸，位于 Grin2a 和 Grin2b 的细胞内近膜部分。NMDAR/Trpm4 复合物可以被 TwinF 的表达破坏，它与内源性 Trpm4 竞争结合 Grin2a 和 Grin2b，或者通过使用Yan 等人的小分子 NMDAR/Trpm4 相互作用界面抑制剂（2020）在计算复合屏幕中识别。这些界面抑制剂显着降低了 NMDA 引发的毒性和线粒体功能障碍，消除了 CREB ​​关闭，增强了基因诱导，并减少了中风和视网膜变性小鼠模型中的神经元损失。

▼ 生化特征

吉伦等人（2009）表明 NMDA 受体（NMDAR） 的亚基特异性门控由 NR2 N 末端结构域（NTD） 形成的区域控制，该结构域是一种结合变构抑制剂的细胞外蛤壳状结构域，以及连接NTD 到激动剂结合域（ABD）。NMDAR 最大开放概率（PO） 的亚型特异性很大程度上反映了 NR2 NTD 的开放裂隙和闭合裂隙构象之间的自发（与配体无关）平衡的差异。这种 NTD 驱动的门控控制还通过设置对内源性抑制剂锌和质子的敏感性来影响药理学特性。吉伦等人（2009）得出的结论是，他们的研究结果为基于药物的 NMDAR 活性双向控制提供了概念证明，通过使用分别作为 NR2 NTD“闭合器”或“开启器”促进受体抑制或增强的分子。

卡拉卡斯等人（2011）报道了 GluN1（GRIN1; 138249） 和 GluN2B 氨基末端结构域形成异二聚体，苯乙醇胺结合在 GluN1 和 GluNB2 之间的界面，而不是在 GluN2B 裂缝内。在非洲爪蟾的 GluN1b 氨基末端结构域和褐家鼠的 GluN2B 氨基末端结构域之间形成的异二聚体的晶体结构显示出高度不同的亚基排列模式，这与在同源二聚体非 NMDA 受体中观察到的排列不同，并揭示苯乙醇胺结合的分子决定因素。通过亚基间二硫键的工程化，限制 GluN2B 氨基末端结构域的双叶结构中的结构域运动，显着降低了对艾芬地尔的敏感性，卡拉卡斯等人（2011）得出结论，他们的发现为改进对神经系统疾病和疾病具有治疗价值的亚型特异性化合物的设计铺平了道路。

低温电子显微镜

卢等人（2017）报告了在 GluN2B 特异性变构调节剂 Ro 25-6981（Ro） 不存在或存在的情况下三异体 GluN1（GRIN1）/GluN2A（GRIN2A; 138253 ）/GluN2B（GRIN2B） 受体的结构，通过低温电子显微镜测定（冷冻电镜）。在没有 Ro 的情况下，GluN2A 和 GluN2B 氨基末端结构域（ATD） 分别采用“封闭”和“开放”裂缝。结合 Ro 后，GluN2B ATD 翻盖从开放构象转变为闭合构象。与 GluN2A 亚基在离子通道门控中的优势一致，与 GluN2B 亚基相比，GluN2A 亚基与整个受体的 GluN1 亚基相互作用更广泛。假 2 倍相关 GluN1 亚基的构象差异进一步反映了受体的不对称性。卢等人（2017）得出结论，三异聚体 NMDAR 结构提供了最常见 NMDA 受体组装的第一个视图，并展示了 2 个不同 GluN2 亚基的掺入如何改变受体对称性和亚基相互作用，使每个亚基能够独特地影响受体结构和功能，从而增加受体复杂。

▼ 分子遗传学

智力低下，常染色体显性遗传 6，伴有或不伴有癫痫发作

在 468 名精神发育迟滞患者中的 4 名（MRD6; 613970 ），Endele 等人（2010）在 GRIN2B 基因（ 138252.0001 - 138252.0004 ）中发现了 4 个不同的从头杂合突变。所有 4 名患者均有非特异性行为异常，且无癫痫发作。恩德尔等人（2010）注意到 NMDA 受体的组成经历了从发育早期主要含有 GRIN2B 的异四聚体到成熟阶段含有 GRIN2B、GRIN2A 或两个亚基的异四聚体的发育变化。精神发育迟滞患者 GRIN2B 基因突变的发现表明，突触 NMDA 受体的数量和组成对于正常的神经元活动和发育很重要。恩德尔等人（2010）提出功能突变的丧失可能导致亚基功能异常，影响神经元离子通量和神经元之间的电传递，导致发育异常。

通过对 2,446 名自闭症谱系障碍先证者的 44 个候选基因进行测序，O'Roak 等人（2012）确定了 4 个 GRIN2B 基因从头突变的个体。突变包括移码、错义、剪接位点和无义突变（ 138252.0005 - 138252.0008 ）。

Lemke 等人对一名 10.5 岁的精神运动发育迟缓和轻度智力障碍女孩，在 9 岁零 9 个月时出现局灶性认知障碍性癫痫发作（2014）确定了一个杂合的从头突变影响细胞外谷氨酸结合域（R540H; 138252.0012 ）。该变体的体外表达研究显示了功能获得效应。莱姆克等人（2014）指出Epi4K 联盟和癫痫表型组/基因组计划（2013）在发育迟缓、智力障碍和儿童期癫痫患者的细胞外谷氨酸结合域中发现了一个从头杂合错义突变（C461F）。C461F 变异是通过对 264 名癫痫性脑病先证者的外显子组测序发现的；没有进行该变体的功能研究。

发育性和癫痫性脑病 27

在 2 名患有发育性和癫痫性脑病 27（DEE27; 616139 ） 的无关儿童中，Lemke 等人（2014）在 GRIN2B 基因中发现了 2 个不同的从头杂合错义突变（V618G，138252.0010和 N615I，138252.0011）。通过对 357 名癫痫患者（包括 91 名癫痫性脑病患者）的 50 个已知 DEE 基因和候选基因进行靶向大规模平行重测序，发现了这些突变。因此，携带突变的患者占该表型组的 2.2%（91 人中的 2 人）。体外功能表达研究表明，这两种突变都发生在形成离子通道的重入环中，并导致钙通透性增加和功能获得。

在一个包含 86 名 MRD6 或 DEE27 患者的大型队列中，Platzer 等人（2017）鉴定了 GRIN2B 基因中的从头杂合错义或截断突变；确定了多个突变，包括几个反复出现的突变（例如，G689S、G820A 和 R847X）。一些错义突变的体外功能表达研究表明，它们导致通道功能改变。一些（例如，S541R、V558I 和 I655F）增加了谷氨酸 EC（50） 值，表明需要更高浓度的谷氨酸来激活受体，这与功能丧失或单倍体不足一致。相比之下，其他错义突变（例如，S810R、M818T 和 A819T）增加了谷氨酸和甘氨酸的效力，表明潜在的功能获得效应和可能的兴奋性毒性。也有证据表明对 Mg（2+） 抑制反应的改变。大多数，但不是全部，错义突变聚集在配体结合位点或跨膜结构域内或附近。尽管截断突变与轻度或中度智力障碍（ID） 与重度 ID 之间存在关联，但错义突变与截断突变与癫痫发作的发生之间没有相关性。体外研究表明，NMDAR 拮抗剂美金刚可以降低某些功能获得性突变的膜过度活跃，但使用美金刚治疗的患者并没有降低癫痫发作频率。结合通过基因组测序或全外显子组测序进行基因分析的超过 10,000 名神经发育障碍和/或癫痫患者的几个队列的结果，尽管截断突变与轻度或中度智力障碍（ID） 与重度 ID 之间存在关联，但错义与截断突变与癫痫发作的发生之间没有相关性。体外研究表明，NMDAR 拮抗剂美金刚可以降低某些功能获得性突变的膜过度活跃，但使用美金刚治疗的患者并没有降低癫痫发作频率。结合通过基因组测序或全外显子组测序进行基因分析的超过 10,000 名神经发育障碍和/或癫痫患者的几个队列的结果，尽管截断突变与轻度或中度智力障碍（ID） 与重度 ID 之间存在关联，但错义与截断突变与癫痫发作的发生之间没有相关性。体外研究表明，NMDAR 拮抗剂美金刚可以降低某些功能获得性突变的膜过度活跃，但使用美金刚治疗的患者并没有降低癫痫发作频率。结合通过基因组测序或全外显子组测序进行基因分析的超过 10,000 名神经发育障碍和/或癫痫患者的几个队列的结果，体外研究表明，NMDAR 拮抗剂美金刚可以降低某些功能获得性突变的膜过度活跃，但使用美金刚治疗的患者并没有降低癫痫发作频率。结合通过基因组测序或全外显子组测序进行基因分析的超过 10,000 名神经发育障碍和/或癫痫患者的几个队列的结果，体外研究表明，NMDAR 拮抗剂美金刚可以降低某些功能获得性突变的膜过度活跃，但使用美金刚治疗的患者并没有降低癫痫发作频率。结合通过基因组测序或全外显子组测序进行基因分析的超过 10,000 名神经发育障碍和/或癫痫患者的几个队列的结果，普拉策等人（2017）估计 GRIN2B 突变的频率为 0.2%。

变体函数

Swanger 等人（2016）评估了 GRIN2A（ 138253 ） 和 GRIN2B 结构域的变异，并确定激动剂结合结构域、跨膜结构域和这些结构域之间的接头区域对功能变异特别不耐受。值得注意的是，GRIN2B 的激动剂结合域表现出比 GRIN2A 显着更多的变异不耐受性。为了了解激动剂结合域中错义变异的后果，Swinger 等人（2016）研究了 GRIN2A 和 GRIN2B 激动剂结合域中 25 种罕见变体失调 NMDA 受体活性的机制。当引入重组人 NMDA 受体时，在患有神经系统疾病的个体中发现的这些罕见变体对激动剂结合、通道门控、受体生物发生和前向转移具有复杂的、有时是相反的后果。该方法结合了对这些影响的定量评估，以估计对突触和非突触 NMDAR 功能的总体影响。有趣的是，类似的神经系统疾病与同一基因的功能获得性和功能丧失性变异有关。GRIN2A 中最罕见的变异与癫痫有关，而 GRIN2B 变异与伴有或不伴有癫痫的智力障碍相关。

▼ 动物模型

Kutsuwada 等人（1996）表明，小鼠 Nmdar2b 基因的靶向破坏导致纯合 -/- 小鼠的围产期致死率。通过基因靶向，Sprengel 等人（1998）产生了表达 Nmdar2b 基因而没有大的细胞内 C 端结构域的突变小鼠。这些纯合子-/- 小鼠也在围产期死亡。作者得出结论，观察到的表型似乎反映了细胞内信号传导的缺陷。

唐等人（1999）产生了过表达 Nmdar2b 基因的转基因小鼠。Nmdar2b 瞬时表达在皮质和海马中富集，在丘脑、脑干和小脑中表达很少。蛋白质印迹分析表明转基因小鼠中的 NMDAR2B 蛋白是野生型小鼠的两倍。Tang 等人使用单个海马神经元（1999）证明转基因神经元在培养中随着时间的推移保留了幼年样单突触峰值 NMDA 电流幅度。Tang 等人使用从 4 到 6 个月大的动物制备的海马切片（1999）观察到与野生型动物相比，转基因小鼠中 NMDA 受体介导的场反应增强。AMPA 介导的场响应没有差异。唐等人（1999）进行了与前脑区域相关的各种学习任务，包括新的物体识别、上下文和线索恐惧条件反射，以及使用隐藏平台水迷宫的空间学习，以测试转基因小鼠的学习。在所有 3 项测试中，过表达 Nmdr2b 基因的转基因小鼠的表现优于野生型动物。唐等人（1999）证明 NMDA 受体作为一个分级分子开关，用于控制突触可塑性和记忆形成的年龄依赖性阈值，因此基本上验证了 Hebb 学习规则，该规则指出学习和记忆是基于突触强度的改变。同时活跃的神经元。在这些结果的基础上，Tang 等人（1999）表明哺乳动物的智力和记忆力等心理和认知属性的遗传增强是可行的。

在小鼠和人类中，DeGiorgio 等人（2001）发现在系统性红斑狼疮（SLE; 152700 ）中发现的针对双链 DNA（dsDNA） 的抗体子集识别海马、杏仁核和下丘脑。韦尔塔等人（2006）表明，免疫产生抗 dsDNA/抗 NR2 IgG 抗体的小鼠在给予肾上腺素以诱导血脑屏障渗漏后，杏仁核中的神经元会受到损伤。由此产生的神经元损伤是非炎症性的。在杏仁核中具有抗体介导损伤的小鼠出现了行为变化，其特征是对恐惧条件范式的反应不足。韦尔塔等人（2006）假设当血脑屏障受损时，神经毒性抗体可以穿透中枢神经系统并导致认知、情绪和行为改变，如在神经精神性狼疮中所见。

▼ 等位基因变体（ 12个精选示例）：

.0001 智力低下，常染色体显性遗传 6
GRIN2B、IVS2DS、GA、+1
在一个 10 岁的德国男孩中度智力低下（MRD6; 613970 ），Endele 等人（2010）在 GRIN2B 基因的内含子 2 中发现了一个从头杂合 G 到 A 转换（411+1G-A），预计会导致剪接改变。在患者细胞中未检测到异常的 GRIN2B 转录物，表明无意义介导的 mRNA 衰变。在 360 条对照染色体中未发现该突变。

.0002 智障，常染色体显性遗传 6
GRIN2B，2-BP DEL，803CA
在一名 13 岁的德国女孩中度智力低下（MRD6; 613970 ），Endele 等人（2010）在 GRIN2B 基因的外显子 4 中发现了一个从头杂合的 2-bp 缺失（803delCA），导致移码和过早终止。在 360 条对照染色体中未发现该突变。

.0003 智障，常染色体显性遗传 6
GRIN2B，ARG682CYS
在一个 13 岁的德国男孩中度智力低下（MRD6; 613970 ），Endele 等人（2010）鉴定了 GRIN2B 基因外显子 10 中的从头杂合 2044C-T 转换，导致谷氨酸结合 NR2B 配体结合域中高度保守的残基中的 arg682 到 cys（R682C） 取代。预计这种变化会破坏域的三级结构；然而，激动剂剂量反应曲线的分析显示，野生型和 R682C 突变型受体对谷氨酸和甘氨酸的亲和力没有差异。在 1080 条对照染色体中未发现该突变。

.0004 智力低下，常染色体显性遗传 6
GRIN2B、IVS11AS、AG、-2
Endele 等人在一名 41 岁的患有轻度智力障碍（MRD6; 613970） 的欧洲女性中（2010）在 GRIN2B 基因的内含子 11 中发现了一个从头杂合的 A 到 G 转换（2360-2A-G），预计会导致剪接改变。在患者细胞中未检测到异常的 GRIN2B 转录物，表明无意义介导的 mRNA 衰变。在 360 条对照染色体中未发现该突变。

.0005 智力低下，常染色体显性遗传 6
GRIN2B，1-BP INS，G
在患有自闭症且非语言智商为 62（MRD6; 613970） 的患者中， O'Roak等人（2012 年）检测到 GRIN2B 基因中 1 个碱基对的从头杂合插入，导致蛋白质（Ser34GlnfsX25）的移码和过早终止。

.0006 智障，常染色体显性遗传 6
GRIN2B, CYS456TYR
在患有自闭症且非语言智商为 55（MRD6; 613970） 的患者中， O'Roak等人（2012）在 GRIN2B 基因中检测到从头杂合的 cys456 到酪氨酸（C456Y） 突变。未进行变体的功能研究。

.0007 智障，常染色体显性遗传 6
GRIN2B，NT2172，AG，-2
在一名患有自闭症且非语言智商为 65（MRD6; 613970） 的患者中， O'Roak等人（2012）检测到 GRIN2B 基因中的从头杂合剪接位点突变，即位置 2172-2 的 A 到 G 转换。

.0008 智力低下，常染色体显性遗传 6
GRIN2B、TRP559TER
在一名患有自闭症且非语言智商为 65（MRD6; 613970） 的患者中， O'Roak等人（2012）检测到 trp559（W559X） 的终止密码子的从头杂合取代。

.0009 智障，常染色体显性遗传 6
GRIN2B，PRO553LEU
在一名患有严重智力障碍、肌张力减退、无法言语、近视、面部畸形、腹股沟疝和髋关节脱位（ 613970 ） 的患者中，de Ligt 等人（2012）鉴定了 GRIN2B 基因中的杂合 1658C-T 转换，导致 pro553-to-leu（P553L） 取代。未进行变体的功能研究。

.0010 发展性和癫痫性脑病 27
GRIN2B、VAL618GLY
Lemke 等人在一名患有发育性和癫痫性脑病 27（DEE27; 616139 ）的 2 岁男孩（患者 1）中（2014 年）在 GRIN2B 基因中发现了一个从头杂合 c.1853T-G 颠换，导致离子通道形成重入环内的 val618 到甘氨酸（V619G） 取代与镁阻断有关。体外功能表达研究表明，与野生型相比，NR1（GRIN1; 138249 ）/V618G 异聚体显示出细胞外镁离子通道阻滞的丧失和钙通透性增加，这与功能增益和神经元过度兴奋一致。他在 4 个月大时开始癫痫发作，临床诊断为 West 综合征。

.0011 发展性和癫痫性脑病 27
GRIN2B，ASN615ILE
Lemke 等人在患有 DEE27（ 616139 ）的 5 岁女孩（患者 2）中（2014 年）在 GRIN2B 基因中发现了一个从头杂合的 c.1844A-T 颠换，导致离子通道形成重入环内的 asn615-to-ile（N615I） 取代与镁阻断有关。体外功能表达研究表明，与野生型相比，NR1（GRIN1; 138249 ）/V618G（ 138252.0010 ） 异聚体显示出细胞外镁离子通道阻滞的丧失和钙通透性增加，这与功能获得和神经元过度兴奋一致。她在 7 周大时出现婴儿痉挛，临床诊断为 West 综合征。

.0012 智力低下，常染色体显性遗传 6，伴有癫痫发作
GRIN2B, ARG540HIS
在一名 10 岁女孩（患者 3）中，患有常染色体显性遗传精神发育迟缓 6 并伴有癫痫发作（MRD6；613970 ），Lemke 等人（2014）鉴定了 GRIN2B 基因中的从头杂合 c.1619G-A 转换，导致谷氨酸结合域中的 arg540 到他（R540H） 取代。体外功能表达研究表明，该突变导致镁块减少和钙渗透性增加，从而通过变构效应获得功能。这种突变的功能后果不如观察到的变异严重，导致更严重的癫痫发作表型早发（V618G，138252.0010和 N615I，138252.0011）。因此，通过体外受精受孕的患者在儿童早期表现出精神运动发育迟缓。9 岁时，她出现局灶性认知障碍性癫痫发作，偶有双侧惊厥性癫痫发作和癫痫持续状态伴发作后轻瘫。