醛脱氢酶 18 家族，成员 A1

ALDH18A1 基因编码 δ-1-pyrroline-5-carboxylate synthetase（P5CS），它催化脯氨酸、鸟氨酸和精氨酸从头生物合成的前两个步骤。该酶具有双功能，分两步将谷氨酸转化为 P5C，依次由 L-谷氨酸 5-激酶（G5K）和 L-谷氨酰-5-磷酸还原酶（G5PR）结构域催化（Panza 等人总结，2016 年）。

▼ 克隆与表达

通过一种他们称为“数据库克隆”的方法，Aral 等人（1996）分离并测序了编码人类 P5CS 基因的 cDNA。

胡等人（1999）观察到哺乳动物 P5CS 经历可变剪接以产生 2 种亚型，不同之处仅在于在 γ-谷氨酰激酶活性位点的 N 末端插入 2 个氨基酸。短亚型在肠道中具有高活性，它参与精氨酸的生物合成并被鸟氨酸抑制。在多种组织中表达的长亚型是从谷氨酸合成脯氨酸所必需的，并且对鸟氨酸不敏感。

▼ 测绘

Jones（1975）提供了来自细胞杂交研究的证据，证明将谷氨酸转化为其 γ 半醛的酶的结构基因位于 10 号染色体上。谷氨酸-γ-半醛合成酶（GSAS）和谷氨酸草酰乙酸转氨酶（ 138180 ）在由同一染色体上的基因决定的相同生化途径可能具有生物学意义（Jones，1975）。

通过荧光原位杂交，Liu 等人（1996）将 PYCS 基因对应到 10q24.3。

▼ 分子遗传学

Cutis Laxa，常染色体隐性遗传，IIIA 型

鲍姆加特纳等人（2000）在Rabier 等人描述的 2 个同胞中观察到 P5CS 错义突变的纯合性（1992）患有智力低下、关节过度活动、皮肤弹性过度、白内障和代谢异常，包括高氨血症、低脯氨酸血症、低瓜氨酸血症和低鸟氨酸血症（ARCL3A; 219150 ）。arg84-to-gln 突变（R84Q; 138250.0001 ）改变了 P5CS γ-谷氨酰激酶结构域中的一个保守残基，并显着降低了两种 P5CS 同种型在哺乳动物细胞中表达时的活性。此外，R84Q 似乎使长异构体不稳定。

Bicknell 等人在来自新西兰家庭的受影响个体中，患有智力迟钝、关节过度活动和皮肤松弛，但没有代谢异常（2008）鉴定了 ALDH18A1 基因（H784Y; 138250.0002 ）中的纯合突变。体外功能表达研究表明，H784Y 突变蛋白保留了正常的 P5CS 活性并且不损害脯氨酸合成。研究结果表明，酶活性受损不能解释表型，正如Baumgartner 等人报道的患者所建议的那样（2000 年）。

斯基德莫尔等人（2011）报道了一个近亲结合出生的孩子，其特征与德巴西综合征（ARCL3A）一致，在 ALDH18A1 基因（ 138250.0003 ）中存在纯合突变。

菲舍尔等人（2014）报告了另外 2 名德巴西综合征（ARCL3A）患者，他们的 ALDH18A1 基因发生突变。一个是外显子 15（ 138250.0004 ）缺失的纯合子。由于 ALDH18A1（ 138250.0005 ）中单个核苷酸的缺失，另一名患者是移码纯合子。与对照成纤维细胞相比，两名患者的成纤维细胞的 mRNA 水平都严重降低。

在一名患有皮肤松弛、脂肪垫分布异常和视网膜病变的 2 岁男孩中，他的 ATP6V0A1（ 611716 ）、COG7（ 606978 ）、GORAB（ 607983 ）和 PYCR1 基因突变呈阴性，Wolthuis 等人（2014）进行了全外显子组测序并确定了 ALDH18A1 基因（Y780C; 138250.0016 ）中错义突变的纯合性。

皮肤松弛，常染色体显性遗传 3

Fischer-Zirnsak 等人在 8 名具有早衰症 de Barsy 样皮肤松弛表型（ADCL3; 616603 ）的无关儿童中（2015）鉴定了 ALDH18A1 基因中 3 种不同错义突变的杂合性，均涉及高度保守的 arg138 残基（R138W、R138Q 和 R138L；138250.0013 - 138250.0015）。在所有 6 个可获得亲本 DNA 的家庭中，突变被证明是从头出现的。对患者成纤维细胞的研究表明，与野生型相比，R138W 突变蛋白具有改变的亚软骨分布和降低的酶活性。

痉挛性截瘫，常染色体显性遗传 9A

Coutelier 等人在 3 个具有常染色体显性痉挛性截瘫 9A（SPG9A; 601162 ）的无关家族的受影响成员中（2015）鉴定了 ALDH18A1 基因中的杂合错义突变（ 138250.0007 - 138250.0009 ）。两名偶发性发病的患者在 ALDH18A1 中也携带杂合错义变异。这些突变是通过全外显子组或面板测序发现的，并与家族中的疾病分离。与对照组相比，来自具有 V120A 突变（ 138250.0008 ）的 1 个家族的 2 名患者的成纤维细胞显示脯氨酸生物合成的残余通量减少（42%），这与酶缺乏一致。未进行其他变体的功能研究。

潘萨等人（2016 年）在另外 2 个常染色体显性 SPG9A 家族（ 138250.0006和138250.0007 ）中发现了 ALDH18A1 基因的杂合错义突变。这些突变是通过候选基因测序发现的，并与家族中的疾病分离。体外功能表达分析表明，突变蛋白正常定位于线粒体，但 P5CS 和 G5K 酶活性较低；G5PR酶活性接近正常。色谱研究表明，突变扰乱了 P5CS 六聚体的结构，推测导致显性负效应。

痉挛性截瘫，常染色体隐性遗传 9B

在 2 个常染色体隐性遗传痉挛性截瘫 9B（SPG9B; 601162 ）无关家族的受影响成员中， Coutelier 等人（2015）鉴定了 ALDH18A1 基因中的纯合或复合杂合错义突变（ 138250.0010 - 138250.0012 ）。通过全外显子组或面板测序发现突变。未进行变体的功能研究。

▼ 等位基因变体（ 16 个示例）：

.0001 CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IIIA 型
ALDH18A1、ARG84GLN
鲍姆加特纳等人（2000 年）确定Rabier 等人报告的 2 个同胞（1992）患有智力低下、关节过度活动、皮肤松弛、白内障和代谢异常（ 219150 ）是 PYCS 基因的 251G-A 转换纯合子，导致 arg84-to-gln（R84Q）替代。该突变损害了 PYCS 长亚型和短亚型的功能。

.0002 CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IIIA 型
ALDH18A1、HIS784TYR
Bicknell 等人在 4 名受影响的同胞中，由近亲新西兰毛利人父母所生，患有智力低下、关节过度活动、皮肤松弛，但没有代谢异常（ 219150 ）（2008 年）在 ALDH18A1 基因的外显子 18 中鉴定出纯合 2350C-T 转换，导致 C 末端基序中的保守残基中的 his784 到酪氨酸（H784Y）取代。体外功能表达研究表明，H784Y 突变蛋白保留了正常的 P5CS 活性并且不损害脯氨酸合成。研究结果表明，酶活性受损不能解释表型。

.0003 CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IIIA 型
ALDH18A1，IVS14DS，GA，+1
Skidmore 等人在一名临床特征符合 de Barsy 综合征（ARCL3A; 219150）的严重受累儿童中，该儿童由巴基斯坦血统的近亲父母所生（2011）报道了 ALDH18A1 基因外显子 14-内含子 14 边界（核苷酸 1923+1）处 G 到 A 转变的纯合性。该突变导致 2 个异常转录物被预测为编码缺乏酶催化位点的蛋白质。细胞表型的特征是 I 型（见120150）和 III 型胶原蛋白（见120180 ）的产生减少），弹性蛋白超微结构改变，培养的真皮成纤维细胞的细胞增殖减少。孩子的皮肤松弛、起皱、薄，皮下血管扩张曲折、角膜混浊和张力减退。孩子还患有严重的全球发育迟缓和喂养困难，并在婴儿期因不明原因死亡。

.0004 CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IIIA 型
ALDH18A1、1,522-BP DEL 和 1-BP INS
Fischer 等人在一名患有严重 de Barsy 综合征（ARCL3A; 219150 ）的女性患者中，这是一对近亲突尼斯夫妇的第一个孩子（2014）鉴定了 ALDH18A1 基因中 1,522-bp 微缺失的纯合性，包括外显子 15 和侧翼内含子序列（chr10:97,373,623-97,372,101; GRCh37），以及鸟苷的插入。删除导致在 24 个额外密码子（Val601GlyfsTer24）后具有预测的提前终止密码子的移码。

.0005 CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IIIA 型
ALDH18A1，1-BP DEL，2131C
菲舍尔等人（2014）报道了一名患有严重德巴西综合征（ARCL3A; 219150）的男性患者，其出生于一对近亲土耳其夫妇，他们是 ALDH18A1 基因外显子 17 中的单碱基对缺失 c.2131delC 的纯合子。这种改变导致了移码和在 3 个额外密码子（Leu711CysfsTer3）后预测的翻译终止。

.0006 痉挛性截瘫 9A，常染色体显性遗传
ALDH18A1、VAL243LEU
在一个患有常染色体显性痉挛性截瘫 9A（SPG9A; 601162 ）的意大利大家庭的受影响成员中，最初由Seri 等人报道（1999），Panza 等人（2016）鉴定了 ALDH18A1 基因中的杂合 c.727G-C 颠换，导致 G5K 结构域中高度保守残基处的 val243 到 leu（V243L）取代。该突变是通过候选基因测序和外显子组测序的组合发现的，与家族中的疾病分离，在 dbSNP（build 142）、1000 Genomes Project、Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中或在446 控制染色体。与对照相比，患者细胞的突变蛋白水平降低（约 45%），但突变蛋白正常定位于线粒体。体外功能表达测定表明，突变蛋白具有低 P5CD 和 G5K 酶活性，但保留了接近正常的 G5PR 酶活性。

.0007 痉挛性截瘫 9A，常染色体显性遗传
ALDH18A1、ARG252GLN
Coutelier 等人在患有痉挛性截瘫 9A（SPG9A; 601162 ）的法国家庭（FSP470）的受影响成员和患有散发性疾病的患者（患者 25014）中（2015）鉴定了 ALDH18A1 基因中的杂合 c.755G-A 转换（c.755G-A, NM_002860.3），导致 arg252-to-gln（R252Q）取代。单倍型分析排除了创始人效应。未进行变体的功能研究。

在具有常染色体显性 SPG9A 的英国家庭的受影响成员中，最初由Slavotinek 等人报道（1996），Panza 等人（2016）鉴定了 ALDH18A1 基因中 c.755G-A 转换的杂合性，导致 G5K 结构域中高度保守残基的 R252Q 取代。通过候选基因测序发现的突变与家族中的疾病分离，并且未在 dbSNP（build 142）、1000 Genomes Project、Exome Variant Server 或 ExAC 数据库或 446 个对照染色体中发现。体外功能表达分析表明，突变蛋白正常定位于线粒体，但 P5CS 和 G5K 酶活性较低；G5PR酶活性接近正常。色谱研究表明，该突变扰乱了 P5CS 六聚体的结构，可能导致显性负效应。

.0008 痉挛性截瘫 9A，常染色体显性遗传
ALDH18A1、VAL120ALA
Coutelier 等人在患有常染色体显性痉挛性截瘫 9A（SPG9A; 601162 ）的家族成员（FSP410）中（2015）鉴定了 ALDH18A1 基因中的杂合 c.359T-C 转换（c.359T-C, NM_002860.3），导致 G5K 结构域中高度保守的残基发生 val120 到 ala（V120A）取代（Panza 等人，2016 年）。通过全外显子组或面板测序发现的突变与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（build 138）、Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中未发现。与对照组相比，患者成纤维细胞显示脯氨酸生物合成的残余通量减少（42%），这与酶缺乏一致。

.0009 痉挛性截瘫 9A，常染色体显性遗传
ALDH18A1、ARG665LEU
在患有常染色体显性痉挛性截瘫 9A（SPG9A; 601162 ）的法国家庭（FSP429）的受影响成员中，Coutelier 等人（2015）鉴定了 ALDH18A1 基因中的杂合 c.1994G-T 颠换（c.1994G-T，NM_002860.3），导致 G5PR 结构域中高度保守的残基处出现 arg665 到亮氨酸（R665L）取代（Panza 等人，2016 年）。通过全外显子组或面板测序发现的突变与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（build 138）、Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中未发现。未进行变体的功能研究。

.0010 痉挛性截瘫 9B，常染色体隐性遗传
ALDH18A1、ASP715HIS
Coutelier et al.在来自西班牙家庭（FSP856）的 4 个常染色体隐性痉挛性截瘫 9B（SPG9B; 616586 ）的同胞中（2015）鉴定了 ALDH18A1 基因中的纯合 c.2143G-C 颠换（c.2143G-C，NM_002860.3），导致在 G5PR 结构域中的一个保守残基处发生 asp715-to-his（D715H）取代（Panza等人，2016 年）。通过全外显子组或面板测序发现的突变与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（build 138）或 Exome Variant Server 数据库中未发现；它在 ExAC 数据库中的出现频率非常低。未进行该变体的功能研究。

.0011 痉挛性截瘫 9B，常染色体隐性遗传
ALDH18A1、LEU637PRO
在来自葡萄牙家庭（SR45）的 2 个常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫 9B（SPG9B; 616586 ）的兄弟中，Coutelier 等人（2015）鉴定了 ALDH18A1 基因中的复合杂合错义突变：c.1910T-C 转换（c.1910T-C, NM_002860.3），导致在G5PR 结构域和 c.383G-A 转换，导致 arg128-to-his（R128H; 138250.0012）在 G5K 结构域中的保守残基处进行替换。在 dbSNP（build 138）或 Exome Variant Server 数据库中未发现通过全外显子组或面板测序发现的突变；在 ExAC 数据库中，L637P 也不存在，而有 1 个 R128H 变体的纯合子携带者。未进行变体的功能研究。

.0012 痉挛性截瘫 9B，常染色体隐性遗传
ALDH18A1、ARG128HIS
讨论 ALDH18A1 基因中的 c.383G-A 转换（c.383G-A，NM_002860.3），导致 arg128 到他（R128H）取代，在 2 个同胞的复合杂合状态下发现Coutelier 等人的常染色体隐性痉挛性截瘫 9B（SPG9B; 616586 ）（2015），见138250.0011。

.0013 CUTIS LAXA，常染色体显性遗传 3
ALDH18A1、ARG138TRP
在 3 名具有早衰样 de Barsy 样皮肤松弛表型（ADCL3; 616603 ）的无关儿童中，其中 1 名最初由Jukkola 等人报道（1998），Fischer-Zirnsak 等人（2015）鉴定了 ALDH18A1 基因中 c.412C-T 转换（c.412C-T，NM_002860.3）的杂合性，导致在 α-谷氨酰激酶结构域中高度保守的残基处发生 arg138-to-trp（R138W）取代. 父母 DNA 分析表明，所有 3 名患者均发生了从头突变；对 2 名先证者附近 SNP 的仔细检查表明，突变发生在父系等位基因上。在 ExAC、Exome Variant Server 或 1000 Genomes Project 数据集中未发现该突变。患者成纤维细胞的功能分析表明，与野生型相比，R138W 突变体的亚软骨定位发生了改变，并且酶活性降低。

.0014 CUTIS LAXA，常染色体显性遗传 3
ALDH18A1、ARG138GLN
Fischer-Zirnsak 等人在 3 名具有早衰症 de Barsy 样皮肤松弛表型（ADCL3; 616603 ）的无关儿童中（2015 年）确定了 ALDH18A1 基因中 c.413G-A 转换（c.413G-A，NM_002860.3）的杂合性，导致在 α-α-谷氨酰激酶结构域。对可用的 2 个家庭中的亲本 DNA 的分析表明，突变在两种情况下都是从头产生的。

.0015 CUTIS LAXA，常染色体显性遗传 3
ALDH18A1、ARG138LEU
Fischer-Zirnsak 等人在 2 名具有早衰症 de Barsy 样皮肤松弛表型（ADCL3; 616603 ）的无关儿童中（2015 年）确定了 ALDH18A1 基因中 c.413G-T 颠换（c.413G-T，NM_002860.3）的杂合性，导致在 α-谷氨酰激酶结构域。对 1 个可用家族中的亲本 DNA 的分析表明，突变是从头产生的。

.0016 CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IIIA 型
ALDH18A1、TYR780CYS
Wolthuis 等人在一名患有皮肤松弛症（ARCL3A; 219150 ）的 2 岁男孩中，他也有异常的脂肪垫分布和视网膜病变（2014）确定了 ALDH18A1 基因外显子 18 中 c.2339T-C 转换的纯合性，导致 tyr780 到 cys（Y780C）取代。无法获得他近亲父母的 DNA，但在 100 个种族匹配的对照、2,800 个内部外显子组或 Exome Variant Server 数据库中未发现该突变。