常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病

常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病（ARCI）是一组角质化疾病的异质性疾病，其主要特征是整个皮肤的皮肤鳞屑异常。这些疾病仅限于皮肤，大约三分之二的患者表现出严重症状。主要的皮肤表型为片状鱼鳞病（LI）和先天性非鱼鳞状鱼鳞状红皮病（NCIE），尽管同一患者或同一家庭患者之间可能发生表型重叠（Fischer，2009）。无论是组织病理学发现还是超微结构特征都不能清楚地区分NCIE和LI。此外，已证明几种基因的突变会引起片状和非球形鱼鳞状红皮表型（Akiyama等人，2003年）。在2009年于索雷兹（Soreze）举行的首例鱼鳞病共识会议上，术语“常染色体隐性先天性鱼鳞病”（ARCI）被指定为涵盖LI，NCIE和丑角鱼鳞病（ARCI4B; 242500）（Oji等，2010）。

数字符号（＃）用于因证据这个条目常染色体隐性先天性鱼鳞病-1（ARCI1）是通过在基因编码角质形成细胞转谷氨酰胺酶（TGM1;纯合的或杂合化合物突变引起190195）上14q12染色体。

Phenotype-Gene Relationships

NCIE的特征是突出的红皮病和细小的白色，浅表，半粘鳞。大多数患者在出生时就带有棉胶层膜，并患有掌plant角化病，通常伴有裂痕，手指挛缩和牙髓体积减少。在一半的病例中，已经描述了指甲营养不良，包括皱纹，舌下角化过度或发育不全。与层状鱼鳞病相比，NCIE中的外翻，发lab，头皮受累以及眉毛和睫毛的脱落似乎更为频繁（Fischer等人，2000年摘要））。在LI中，鳞片大，附着，深色且色素沉着，没有皮肤红斑。重叠的表型可能取决于患者的年龄和身体部位。表皮的终末分化以两种形式都受到干扰，从而导致屏障功能降低和角质层脂质组成的缺陷（Lefevre等人，2006年摘要）。

在以后的生活中，ARCI中的皮肤可能具有覆盖整个身体表面的鳞片，包括弯曲褶皱，并且鳞片的大小和颜色高度可变。红斑可能非常温和，几乎看不见。一些受影响的人表现出疤痕性脱发，许多人患有继发性汗湿症（Eckl等人，2005年摘要）。

常染色体隐性先天性鱼鳞病的遗传异质性

常染色体隐性先天性鱼鳞病2（ARCI2; 242100）是由17p13染色体上的ALOX12B基因（603741）突变引起的。ARCI3（606545）是由染色体17p13上ALOXE3基因（607206）的突变引起的。ARCI4A（601277）和ARCI4B（丑角鱼鳞病；242500）是由2q35染色体上的ABCA12基因（607800）突变引起的。ARCI5（604777）是由19p13染色体上的CYP4F22基因（611495）突变引起的。ARCI6（612281）是由5q33号染色体上的NIPAL4基因（鱼腥素；609383）突变引起的。ARCI7（615022）已对应到12p11号染色体。ARCI8（613943）是由10q23染色体上的LIPN基因（613924）突变引起的。ARCI9（615023）是由染色体15q26上CERS3基因（615276）的突变引起的。ARCI10（615024）是由6p21染色体上的PNPLA1基因（612121）突变引起的。ARCI11（602400）是由11q24染色体上的ST14基因（606797）突变引起的。ARCI12（617320）是由19p13染色体上的CASP14基因（605848）突变引起的。ARCI13（617574）是由SDR9C7基因（609769）在12q13号染色体上。ARCI14（617571）是由19q13染色体上的SULT2B1基因（604125）突变引起的。

鱼鳞病早熟综合征（608649）是鱼鳞病的一种自我改善形式，包括出生时的呼吸系统并发症和持续的嗜酸性粒细胞增多，是由FATP4（SLC27A4; 604194）基因突变引起的。NCIE的一种罕见症状是Chanarin-Dorfman综合征（275630），是由ABHD5基因突变引起的（604780）。

▼ 临床特征
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层状鱼鳞病的新生儿在出生时会出现像胶棉一样的膜包裹新生儿。皮肤随后形成覆盖整个身体的大的棕色板状鳞片（Williams和Elias，1985年）。参见Sorsby（1953）中的图片。罗素（Russell）等人（1994）报道了来自13个家庭的具有严重LI表型（非红皮病）的患者。来自7个美国家庭的17位患者和来自6个埃及家庭的10位患者。所有患者均患有先天性皮肤病。在可获得此信息的22例患者中，有21例在出生时曾有过胶乳病史。27例患者中有19例患有外翻，半数患有脱发并伴有头皮疤痕。

Tok等（1999年）报道了单卵的非裔美国双胞胎女孩，他们出生时具有棉胶层膜，外翻和角lab。膜在4至6周内脱落，外翻和and在3周内也自发消失，没有后遗症。在两个月大时，两个婴儿均出现了覆盖整个外皮的大而厚的棕色鳞片，仅保留了脸部和弯曲表面。这组作者还描述了一个意大利裔男婴，其出生时带有胶棉膜，外翻和角，并在整个脸部包括面部和弯曲表面形成了较大的厚鳞片。外生和胚芽没有后遗症。两组父母均未受影响。

克鲁兹等（2000年）审查了8例片状鱼鳞病和2例非鳞状先天性鱼鳞状红皮病患者的眼睑异常。所有8例患者均出现瘢痕性腹膜炎（由于皮肤瘢痕形成而无法涂抹眼睑）。在8例经典LI患者中，所有4个眼睑均发生外翻，其中5个下睑外翻，其中1个仅下睑外翻，而2个没有外翻。2名NCIE患者有明显的眼睑异常，包括睫毛增生（睫毛脱落）和睫毛缩回。三例经典LI患者因角膜损伤而严重丧失视力。在这3例患者中，有2例没有上睑外翻。作者得出的结论是，即使没有上，下外翻，LI中也可能发生严重的角膜损伤和视力丧失。

Lugassy等（2008年）研究了一个来自伊朗近亲家庭的ARCI女婴，他们在其中鉴定了TGM1基因移码突变的纯合性。该患者出生时带有胶棉膜，并且在生命的第二个月出现红皮病和广泛的结垢。身体的任何部位都看不到头发，而且她的指甲营养不良也很严重，而且不能壮成长。

自愈胶棉婴儿

胶棉婴儿在出生时看起来非常相似，但后来接受了不同的临床课程。大多数患者会发展成不同类型的先天性鱼鳞病，但在最初的几周内约有10％会自愈（Raghunath等，2003）。这种良性且自限性的临床过程被称为“自愈胶乳婴儿”，将这种疾病与TGM1缺乏的片状鱼鳞病区分开来。

Mazereeuw-Hautier等（2009年）报道了一个非血缘的法国家庭，其中两个姐妹有不同的鱼鳞病表型：姐姐出生时是一个典型的广义火棉胶婴儿，后来发展为鱼鳞状的层状形式，整个身体都有很大的深色鳞片。妹妹在出生时表现为本地化的手足动物胎毛虫表型，只有手指和脚趾的2个远端指骨嵌入发亮，紧绷的皮肤中，从而导致束带和裂缝。手背表面似乎有些水肿，但其余皮肤正常，除了轻度结垢和红斑外，这似乎与新生儿状态有关。她的皮肤异常在几周内恢复了健康，并且在7岁时皮肤恢复正常。父母没有报告新生儿时期类似皮肤变化的家族史。在2个姐妹的皮肤活检中进行的组织化学转谷氨酰胺酶1分析表明，与对照组皮肤活检相比，具有手足自愈胶体棉婴儿的妹妹的酶功能略有降低，而具有LI的姐姐则完全没有酶活性。

Vahlquist等（2010年）研究了11名瑞典人和4名丹麦患者的“自愈”型常染色体隐性先天性鱼鳞病，他们全部出生时具有厚厚的胶团蛋白膜，在8例中出现外翻。2至4周后，膜自发脱落，几乎暴露出正常外观的皮肤。然而，在2岁至37岁时进行的检查显示，所有患者均有不同程度的轻度鱼鳞病，包括腋下鳞屑，急性角化过度和角化病，头皮上的粗鳞屑和脖子上的细鳞屑，暴露在盐水中会导致干燥的四肢和红色的脸颊。除1名患者外，其他所有患者均表现出中度至重度无汗症。Vahlquist等（2010年）提出了“自我改善的胶溶性鱼鳞病”一词（SICI），作为对该表型的更好称呼。

鱼鳞病的泳衣分布

泳衣鱼鳞病（BSI）是一种ARCI形式，其特征是在出生时就带有胶棉膜，包裹了整个皮肤，在生命的最初几周内临床治愈了胳膊和腿上的鱼鳞病（Oji et al。，2006）。

Petit等（1997年）描述了一个4岁的女孩，其鱼鳞状的板状形态分布不正常，其中涉及到影响躯干，颈部和头皮的大黑褐色鳞片，但保留了脸部和四肢。

杨等（2001年）报道了一个日本女孩和一个韩国男孩，他们具有相似的临床病史：均出生于棉胶膜，并在1日龄时出现外翻和角。在1个月大时，外翻和唇疱疹已经好转，并且干胶棉蛋白膜剥落，主要在躯干上露出大的略带褐色的鳞片，尽管皮肤干燥，其他身体部位的外观也接近正常。在6个月大时，女孩的体重秤变得细白，并成功地用石油控制。到1岁时，男孩的棕褐色鳞片仅限于他的前额，臀部和侧面。

秋山等（2001年）描述了一位56岁的日本女性，她的父母不是血缘亲戚，她患有轻度的层状鱼鳞病，其鳞状深厚的鳞片鳞片覆盖了她的脖子，腹部，背部中央和双侧腋窝。她不是出生时有火炭胶，婴儿期出现了厚鳞片。她的脸部和四肢皮肤正常，手掌或脚底没有过度角化。尽管在夏季期间结垢恶化并且受影响的区域扩大，但是不使用类维生素A或局部类固醇的结垢严重程度是稳定的。家族史显示，一个患有鱼鳞病的姐姐在不明原因的1周龄时死亡。病变皮肤的光学显微镜显示明显角化过度，仅有少量角化不全细胞，

杰西克（2005）报道了来自12个家庭的13名南非黑人患者，他们表现出常染色体隐性鱼鳞状的层状形式，分布在躯干，上肢的最近端部分，包括腋窝，头皮和脖子，但保留了中央面部和四肢。鳞片为深褐色，大而呈板状。手掌和脚掌干燥，有弥漫性轻度角化过度；背表面看似正常，没有指甲改变。出生时均存在皮肤病变，在10例患者中，该症状与火棉胶婴儿相符。血缘关系被拒绝，但10名患者的父母都属于同一种族，并且来自同一农村地区，通常来自同一村庄。腰部活检的光学显微镜显示明显角化过度，无角化不全，1至3层细胞呈颗粒状，轻度至中度棘皮症，轻度淋巴细胞浸润于上层真皮。电子显微镜检查未发现增厚的角膜层中存在胆固醇裂缝或脂质滴。Jacyk（2005）提出了针对这种情况的“泳衣鱼鳞病”一词。

王子等（2006年）描述了来自德国，法国，土耳其，荷兰或摩洛哥的10位符合BSI临床标准的先证者。所有患者出生时都带有胶棉膜，并且在生命的第一个月至第二个月，他们在躯干上形成了层状鳞屑，而四肢和面部几乎完全幸免。鳞屑的严重程度差异很大，一些患者的鳞屑较厚，较深，较暗，四肢和面部非常特定的区域受累，其他患者的腋窝和脖子上的棕褐色鳞屑最为明显，少数患者具有中等程度的患病区域。一名来自德国的16岁先证者和他的患病兄弟的路线变化不定，婴儿期的泳衣分布很广泛，但有发展为更普遍且较轻的鱼鳞病的趋势。五名患者在前臂内侧表现出良好的线性鳞屑，在腋窝，颈部和躯干中部表现出非常明显的鳞屑，保留了肾上上腰区。健康个体的指趾热成像显示，较暖的身体部位与“泳衣”的结垢分布之间存在显着相关性，导致王子等（2006年）得出结论，温度高于约33摄氏度，容易导致这些患者鱼鳞病的发展。

常染色体隐性先天性鱼鳞病的超微结构特征

常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病患者的结构变化会影响表皮内的终末分化和角化，这可以通过电子显微镜（EM）进行观察。Dahlqvist等（2007年）指出，经电磁学检查的大约一半的ARCI患者缺乏表皮的独特特征，但其余患者显示出明确的超微结构标记，可分为4种主要模式：I型的特征是广泛的颗粒层和角质细胞中的大量脂质液泡。II型显示角质层中前胆固醇晶体的裂缝；III型的特征是颗粒层和核周长膜中的层状体异常；IV型显示上表皮细胞中的脂质膜聚集。Dahlqvist等人研究了除1外的所有个体（2007），其中发现NIPAL4（609383）突变（ARCI6; 612281）符合ARCI EM III型的EM标准。

Laiho等（1999年）重新研究了38个芬兰人常染色体隐性先天性鱼鳞病，其中13个（34％）已发现TGM1突变（Laiho等，1997）。），并将分子遗传学改变与这些患者的临床和电子显微镜检查结果进行比较。根据先天性鱼鳞病的电子显微镜检查，将这些科分类为I，II，III，IV型和一个未定义的组。在所有II型常染色体隐性先天性鱼鳞病病例中和I型家庭的三分之一中均发现了TGM1基因突变。TGM1突变携带者的典型临床表型包括大，厚，棕褐色的鳞片，但某些患者的鱼鳞病倾向于较轻。II型是先天性鱼鳞病组中最明确的定义。患者具有清晰的典型褐色大鳞片状鱼鳞病的临床图像。角膜增厚处的晶体结构（胆固醇裂隙）被用作先天性鱼鳞病II型的电子显微镜标记，并在每位患者中发现。III型患者的超微结构标志是拉长的膜结构，异常的角蛋白体以及上表皮和角质细胞中的囊泡复合物。临床表现与其他类型的不同：鱼鳞病的发作是可变的，鱼鳞病以及红斑可能是片状的或泛发的，并且通常包括弯曲。

▼ 发病机理
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在片状鱼鳞病患者的角质层中，游离脂肪酸的量减少，神经酰胺谱改变，并且表皮失水水平升高，表明屏障功能受损。由于神经酰胺和游离脂肪酸对于适当的屏障功能必不可少，Pilgram等人（2001年）假设这些脂质组成的变化将反映在片状鱼鳞病患者角质层的脂质组织中。他们利用电子衍射研究了脂质的横向堆积，并利用冷冻断裂电子显微镜研究了层状组织。在LI角质层中，六边形堆积占主导，而斜方堆积仅偶尔观察到。LI皮肤中侧脂组织主要为六边形的发现与角质层脂质模型研究很好地吻合，角质层脂质模型研究表明需要长链游离脂肪酸才能形成正交晶格。这项研究的结果还证实了这样的假设，即正交角堆积需要适当的角质层屏障功能。

Aufenvenne等（2009年）研究了Oji等人鉴定的8个TGM1突变（2006）在具有泳衣分布的鱼鳞病的患者中（BSI；参见例如190195.0029至190195.0032）以及与经典LI相关的3种突变（参见例如190195.0007）。使用荧光光谱法分析酶的活性，Aufenvenne等（2009年）证明与野生型相比，BSI和LI相关突变均降低了酶活性，但BSI突变在最适温度下从37摄氏度到31摄氏度表现出明显的变化，在25°C时残留活性在13％至16.5％之间。较低的温度，而在37摄氏度下的活性低于7.5％。通过将温度降低到33摄氏度以下，可以重建BSI突变的活性不足。Aufenvenne等（2009年）得出的结论是，BSI中明显的水垢分布是由于突变导致TGase-1对高于33摄氏度的温度敏感。

▼ 临床管理
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Aufenvenne等（2013年）开发了具有封装的重组人TGM1的脂质体制剂，并在皮肤人源化小鼠模型中对其进行了测试。原位监测显示TGM1活性得以恢复，胆固醇裂缝以超微结构消失。TGM1底物的免疫组织化学染色显示分布模式正常化。经皮水分流失的测量表明，正常的表皮屏障功能得以恢复。Aufenvenne等（2013年）得出结论，这种局部治疗方法可能是针对患有慢性和毁容性TGM1缺乏症的个体进行因果疗法的一种有前途的策略，这些个体通常每天必须花费2至3个小时来治疗其皮肤。

▼ 遗传
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Wile（1924）报告了3例受影响的雄性，这是交配的后代，其中2个兄弟与2个姐妹结婚，这是他们的表弟。Arce and Berchmans（1969）在一个巴西近亲亲属的13个成员中描述了鱼鳞状皮肤病。

Nix等（1963）描述了3对德国人提取的22对后代中的9例。所有6位父母都有一对祖先。

Rossmann-Ringdahl等（1986）描述了一个女人和她的两个孩子的NCIE。尽管不知道她的丈夫有亲戚关系，但据认为这是伪优势继承。然而，威廉姆斯和埃利亚斯（Williams and Elias，1986）认为这可能代表了“层状”鱼鳞病的真正优势形式（146750）。他们指出了Traupe等人报道的同类（1984）与受影响的人分三代，并提到了他们自己的类似家庭。

▼ 人口遗传学
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罗素（Russell）等人（1994）指出，每20万人中约有1人患板状鱼鳞病。

Lefevre等（2006年）指出，ARCI的估计发病率在30万分之一和50万分之一之间。

▼ 测绘
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Russell等人在美国和埃及研究有LI的家庭（1994）通过参与角质层的形成，测试了与突变位点候选基因区域中标记的连锁性。近亲和近亲家庭的分析表明，严重的LI与14q11染色体9.3-cM区域内的几个标记有关。近亲家庭的受影响个体被发现在该区域具有惊人的纯合性标记。基于链接的遗传咨询和产前诊断现在可用于高风险的家庭。转谷氨酰胺酶-1基因定位到同一区域，并编码一种在角质层形成过程中交联表皮蛋白质的酶之一。罗素（Russell）等人（1994）表明TGM1和L1没有重组子。最大lod = 9.11。

有田等（2007年）对泳衣分布中的8例南非常染色体隐性先天性鱼鳞病的南非黑人患者的DNA样本进行了SNP基因分型，Jacyk（2005年）曾报道其中5例。通过SNP分析分析，发现基因组的7个区域对所有受影响的个体均具有大的纯合性区块，包括在包含TGM1基因的14q11染色体上的1.2 Mb区间。

▼ 分子遗传学
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Huber等（1995年）观察到3个常染色体隐性板状鱼鳞状隐性鱼鳞病的受影响个体的转谷氨酰胺酶活性大大降低。在两个家族中，TGM1转录物的表达减少或异常，未检测到TGM1蛋白。在TGM1基因的分析表明，在所有3个家庭TGM1基因纯合子或复合杂合突变（见190195.0001 - 190195.0005）。结果表明，表皮组织动态平衡需要完整的交联的角质化细胞包膜。

在2个具有严重常染色体隐性板状鱼鳞病的多重家庭中，Russell等人将其与14q11和TGM1相关联（1994），Russell等（1995）确定了TGM1基因的错义突变的复合杂合性（190195.0006和190195.0007）。

Laiho等（1997）分析了49例患者的TGM1基因从38个芬兰家庭与常染色体隐性先天性鱼鳞病和鉴定纯合性或杂合性化合物为在从13个家庭受影响的个体5个不同的突变（见190195.0004，190195.0006，190195.0008，190195.0009，和190195.0023）。在2例患者中，第二种突变是未知的。一些患者具有片状鱼鳞病，而其他患者则表现为非球形先天性鱼鳞状红皮病。单倍型分析显示，最常见的突变R142C（190195.0004）已两次引入芬兰人群。

Petit等人在一个4岁女孩中，以鱼鳞状的层状形式分布不正常，该鱼鳞状深褐色鳞片影响躯干，颈部和头皮，但不遮盖脸部和四肢（1997）确定了TGM1基因错义突变的纯合性（V382M; 190195.0010）。培养的角质形成细胞的功能分析表明，与对照组相比，患者患病皮肤和未患病皮肤的膜结合以及胞浆转谷氨酰胺酶（TG）活性均大大降低。对细胞质和膜角质形成细胞提取物的免疫印迹分析显示，患者的受影响或未受影响的皮肤中均未检测到TGK蛋白，尽管Northern印迹分析显示TGM1 mRNA的大小正常且与年龄匹配的对照组相当。Petit等（1997年）提出其他机制可能补偿未受影响的皮肤中TGK的缺乏，并建议在这些不同的皮肤区域之间，对角质化包膜形成的调节可能有所不同。

Pigg等（1998年）使用与TGM1基因相关的微卫星标记研究了36个挪威家庭的层状鱼鳞病和7个非鳞状先天性鱼鳞状红皮病家庭，并在74％的疾病相关染色体上发现了2个标记的常见单倍型。在3个普通单体型纯合子，2个带片状鱼鳞病和1个先天性鱼鳞状红皮病个体中，鉴定出TGM1基因剪接位点突变的纯合性（IVS5-2A-G; 190195.0002）。对其余40个家庭的先证者进行筛查，发现与片状鱼鳞病相关的72个等位基因中的61个和与先天性鱼鳞状红皮病相关的15个等位基因中的9个的剪接位点突变。这些发现表明，挪威大多数ARCI患者均发生单一创始人突变。

Tok等人在非裔美国人的双胞胎女孩中有层状鱼鳞病，可免于面部和弯曲表面的伤害（1999）确定了TGM1基因的错义突变的纯合性（R315L；109155.0033）。他们在一个意大利提取的男性婴儿中，在其整个外表覆盖了片状鱼鳞病，他们鉴定了TGM1突变的复合杂合性。

舍甫琴科等（2000年）研究了5个在TGM1基因中具有IVS5-2A-G突变的美国家庭，并指出所有家庭均具有片状鱼鳞病，并且对剪接位点突变纯合的患者受到的影响不如许多复合杂合子严重。挪威血统都没有，家谱信息提供了证据，证明该创始者的染色体可能出现在德国的威斯特伐利亚地区，并在公元1000至1100年左右引入了挪威人口

Akiyama等人在一个患有ARCI的日本男孩身上表现出非隆突的先天性鱼鳞状红皮病，在红斑皮肤上有细的灰色或浅棕色鳞片（2001年）确定了TGM1基因的错义突变和1-bp缺失的化合物杂合性（分别为190195.0011和190195.0012）。

Cserhalmi-Friedman等（2001）分析了10名ARCI患者的层状形式的鱼鳞病的TGM1基因，并确定了7名患者中14种不同突变的复合杂合性（参见，例如190195.0014至190195.0020和190195.0024至190195.0026）。10例患者的红斑从轻度到中度不等，其中2例鳞屑很小。Cserhalmi-Friedman等（2001）指出，有无突变的患者的临床表现实际上是无法区分的。

Yang等人在一个具有相似临床病史的日本女孩和一个韩国男孩中，都患有鱼鳞病，其分布主要影响躯干（2001）确定了在TGM1基因，N228T（190195.0021），R306W（190195.0022）和D101V（190195.0027）的错义突变的化合物杂合性。

Akiyama等在一名56岁的日本妇女中发现了一种轻度的板状鱼鳞病，仅限于颈部，腹部，背部中心和双侧腋窝（2001年）确定了TGM1基因的两个错义突变R306W和L204Q的化合物杂合性（190195.0028）。

Raghunath等（2003年）描述了两个具有ARCI的同胞，他们表现出自我愈合的胶溶性婴儿表型。它们显着降低了TGM1表皮活性，并发现它们是TGM1基因错义突变的复合杂合子（190195.0013和190195.0014）。在升高的静水压力下对突变蛋白进行分子建模和生化分析表明，G278R的活性显着降低，D490G中的水分子螯合将突变的酶锁定在子宫内无活性的反式构象中。出生后，这些水分子被去除，并且预计该酶会异构化回部分活性的顺式形式，这说明了这种皮肤状况的显着改善。

王子等（2006年）对来自德国，法国，土耳其，荷兰或摩洛哥的10个符合“泳衣”鱼鳞病（BSI）临床标准的ARCI先证者进行了TGM1基因测序，并确定了所有TGM1突变的纯合性或复合杂合性例（见例如190195.0002，190195.0007，190195.0029 - 190195.0032）。健康个体的指趾热成像表明，体温升高与“泳衣”结垢分布之间存在显着相关性，BSI患者皮肤中的原位TGase检测表明，当温度从25升高至37时，酶活性显着下降。摄氏度。王子等（2006年） 得出结论，鱼鳞病的泳衣形式是由TGM1缺乏引起的，并且是对温度敏感的表型。

在8名南非黑人患者中，常染色体隐性先天性鱼鳞病的泳衣分布对应到14q11号染色体，Jacyk（2005）先前曾报道其中5名，Arita等（2007）对候选基因TGM1进行了测序，并确定了一个错义突变的纯合子（R315L；190195.0033）。有田等（2007年）指出，Rokl突变先前已由Tok等人鉴定（1999）在非裔美国人双胞胎中表现出层状鱼鳞病的更经典表现，其中皮肤鳞屑广泛，仅保留了脸部和弯曲处。

Mazereeuw-Hautier等人在一个法国家庭中，一个姐姐有一个片状鱼鳞病表型，另一个姐姐则表现出一种自愈性火绒棉婴儿表型，仅限于手掌分布（2009）在TGM1基因中发现了3个突变：具有自我修复胶合蛋白婴儿表型的姐妹在TGM1，V359M（190195.0034）和R396H（190195.0035）的2个错义突变中是复合杂合的，而具有经典LI的姐妹是复合杂合的。用于R396H和7 bp的缺失（190195.0036）。他们未受影响的母亲是R396H突变的杂合子，而显然未受影响的父亲是V359M和7 bp缺失的复合杂合子。在100个无关的白种人对照中未发现任何突变。Mazereeuw-Hautier等（2009）指出，父亲不能排除出生时皮肤短暂而轻微的异常。

Lugassy等人在一个来自伊朗近亲家庭的ARCI 女婴中（2008年）确定与家庭疾病隔离的TGM1基因中1 bp缺失的纯合性，在50个对照中未发现。该患者出生时带有胶棉膜，并且在生命的第二个月出现红皮病和广泛的结垢。在身体的任何部位都看不到头发，而且她的指甲也严重营养不良。

在来自加利西亚的16个西班牙ARCI家庭中，Rodriguez-Pazos等人（2011年）分析了5个与ARCI相关的基因，并在11个先证者中鉴定了TGM1突变，这些先证者均表现为鱼鳞状的层状形式。三个突变分别占TGM1突变体等位基因的41％，23％和14％（参见，例如190195.0038和190195.0039）。在4个先证者中，未发现致病变异。1名先天性鱼鳞状红皮表型的先证者，由于ALOXE3基因的错义突变而具有复合杂合性。Rodriguez-Pazos等（2011年） 得出的结论是，具有相同TGM1突变的患者中有很高的百分比，加上纯合的先证者数量很高（64％），表明该人群中存在很强的奠基者效应，加利西亚的患病率估计为1：122,000。

遗传异质性

Huber等（1995）证明了板状鱼鳞病的明显遗传异质性。他们描述了2例具有正常转谷氨酰胺酶活性的零星病例，并通过Western和Northern印迹分析了角质形成细胞转谷氨酰胺酶蛋白和mRNA的正常大小和数量。15个外显子及其侧翼区域的测序表明与公开的序列没有偏差。在其中一例中怀疑有血缘关系，而在第二例中则没有。

通过连锁分析，单倍型分析和直接测序，分别是Petit等（1997年）排除了来自3个家庭的4例患者中TGM1基因作为ARCI的病因。其中两名患者为姐妹，表现出典型的层状鱼鳞病，而其他2例患者为中度板状鱼鳞病，伴有较细的鳞屑和红斑。

Eckl等（2009年）研究了代表ARCI整个表型的250位无关患者，包括15位先前由Eckl等人研究的家庭患者（2005），发现TGM1的突变占病例的38％，而ALOX12B（603741）和ALOXE3（607206）基因的突变分别占病例的6.8％。

Fischer（2009）指出，在520个孤立的ARCI家族队列中，通过直接测序与ARCI相关的6个基因，在78％的患者中发现了突变：发现32％的患者在TGM1中发生突变，在ALOX12B中发生12％ ALOXE3中占5％，占总数的49％；突变的29％，在其余的3个基因中发现：在ichthyin 16％（NIPAL4; 609383），在CYP4F22（8％611495），并在ABCA12 5％（607800）。

Vahlquist等在15例斯堪的纳维亚斯堪的纳维亚婴儿型自愈胶结婴儿患者中进行了研究（2010）分析了7 ARCI相关基因和8例鉴定纯合性或化合物的杂合在ALOX12B基因突变（参见，例如，603741.0012和603741.0013），在ALOXE3基因3例（参见，例如，607206.0008），和1例患者的TGM1基因中存在这种现象。在剩下的3名患者中未发现任何突变，这表明其他尚未发现的基因突变也可能导致胶体鱼鳞病鱼鳞病的自我改善。

▼ 基因型/表型的相关性
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Hennies等（1998）研究了14个层状鱼鳞病家庭的基因型/表型相关性。使用TGM1基因区域中的微卫星进行的连锁分析证实了遗传异质性。在与TGM1基因不相关的患者中，排除了在2号染色体上鉴定出的第二个区域和在20号染色体上鉴定出的另一个候选区域，从而确认了至少3个基因座用于片状鱼鳞病。与层状鱼鳞病与该基因座的连锁相容的家族中的TGM1基因的序列分析揭示了7个不同的错义突变，其中5个以前没有报道，还有1个剪接突变。在这组患者中没有发现TGM1基因突变的基因型/表型相关性，其中包括2名无亲缘关系纯合突变的患者。同样，在具有TGM1突变的患者和与TGM1基因座无关联的患者之间，在同一临床图中没有发现明显的差异。片状鱼鳞病患者的遗传和临床分类比较显示不一致，因此表明当时使用的临床标准无法区分该疾病的分子不同形式。

Farasat等（2009年）在104例常染色体隐性先天性鱼鳞病患者中，有57例（55％）发现了TGM1突变，包括22个新突变。TGM1突变的存在与出生时的胶棉膜，外翻，板状鳞屑和脱发显着相关。与错义突变的患者相比，具有至少1个截短突变的患者更有可能在症状发作时出现严重的多汗症和过热。精氨酸密码子发生突变的频率很高，这很可能是由于CpG二核苷酸的脱氨基作用所致。最常见的突变是内含子5（190195.0002）中的A到G过渡，占突变等位基因的28％。

Hackett等（2010年）报道了5例出生于胶体膜的ARCI患者的TGM1突变，其中3例继续发展了鱼鳞病的典型泳衣分布（BSI；参见，例如190195.0033），其中2例发生了自愈火棉胶乳的表型。作者还回顾了与TGM1中40多个报道的突变相关的表型，并指出BSI和SHCB突变似乎聚集在TGM1基因的外显子5、6和7中。

▼ 命名法
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Vahlquist（2010）提出了将ARCI归类为鱼鳞病的自我改善形式，包括自我愈合的胶溶性婴儿和鱼鳞病早熟综合征（IPS），称为“多形鱼鳞病”（PI）。Traupe（2010）认为“多形性”不是一个理想的术语，因为在大多数情况下鱼鳞病只会得到改善，并建议“先天性鱼鳞病伴轻度结垢”（CIMS）。此外，Traupe（2010）指出，描述轻度ARCI病例的总称这个概念在鱼鳞病的Soreze共识会议上并未得到普遍接受（Oji等，2010），也没有进入新的分类方案。Taieb和Morice-Picard（2010） 指出IPS亚型最好被称为“自愈先天性疣状角化过度”。

▼ 历史
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MacKee and Rosen（1917）回顾了先天性鱼鳞状红皮病的主题。

Rand和Baden（1983）认为隐性层状鱼鳞病是先天性非鳞状鱼鳞状红皮病的同义词，而Wells和Kerr（1965）则认为它们是孤立的实体。Williams（1983）指出可能存在生化差异。Holbrook等人的经验（1988）建议基于胎儿皮肤活检的形态学诊断充满不确定性。