谷氨酸受体，离子型，N-甲基-D-天冬氨酸，亚基 1

GRIN1 基因编码 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA） 受体的亚基 1，它是一种杂聚谷氨酸门控钙离子通道，对大脑中的突触功能至关重要（Hamdan 等人总结，2011和Ohba 等人., 2015 年）。

▼ 克隆与表达

谷氨酸受体是哺乳动物大脑中主要的兴奋性神经递质受体，并在各种正常的神经生理过程中被激活。谷氨酸受体的分类基于它们被不同的药理学激动剂激活。因此，一类 NMDA 受体具有 N-甲基-D-天冬氨酸作为激动剂。森吉等人（1991）克隆并鉴定了编码大鼠 NMDA 受体的 cDNA。该蛋白质与 AMPA/红藻氨酸受体具有显着的序列相似性（见600282），并在一个大的细胞外结构域之后包含 4 个推定的跨膜片段。NMDA 受体 mRNA 在整个大脑的神经元细胞中表达，特别是在海马、大脑皮层和小脑中。库马尔等人（1991）分离并表征了 4 种主要蛋白质的蛋白质复合物，它们代表了 NMDA 受体离子通道的完整复合物。此外，他们从大鼠脑中克隆了该受体复合物的一个亚基，即谷氨酸结合蛋白的 cDNA。见138251。

卡普等人（1993）克隆了编码人类 NMDA 受体关键亚基 NMDAR1 的 cDNA。它编码一种 938 个氨基酸的蛋白质，在结构和生理特性方面表现出高度的进化保守性。

脊椎动物 NR1 的 8 个剪接变体具有 4 个不同的 C 末端细胞质尾部，由 C 末端框的不同组合组成，称为 C0、C1、C2 和 C2-prime。通过功能测定和序列分析，Standley 等人（2000）确定了 C1 框中的内质网（ER） 保留信号。他们还在 C2-prime 框中发现了一个 PDZ 相互作用域，它可以掩盖 C1 框的 ER 保留并导致表面表达。

▼ 基因结构

齐默等人（1995）克隆了人类 NMDAR1 基因并表明它由分布在约 31 kb 上的 21 个外显子组成。在大鼠中交替剪接并在该物种中产生 8 种同种型的三个外显子也存在于人类序列中。启动子区域包含 2 个同源框蛋白“偶数跳过”的 DNA 结合位点（参见 EVX1, 142996和 EVX2, 142991）。

▼ 测绘

卡普等人（1993）通过分析人类/仓鼠体细胞杂交体 DNA 组的印迹杂交和荧光原位杂交（FISH），将 NMDAR1 基因定位到 9q34.3。通过同样的方法，柯林斯等人（1993）将 NMDAR1 基因对应到 9q34.3 和Takano 等人（1993）将他们称为 zeta-1 亚基的基因定位到 9q34。柯林斯等人（1993）和高野等人（1993）指出该基因是扭转性肌张力障碍中突变位点的候选基因（见128100）。

布雷特等人（1994）还使用基因组克隆通过 FISH 将 GRIN 基因定位到 9q34.3。用 20 种限制性内切酶切割一组基因组 DNA，他们展示了一个 VNTR 序列，该序列与该基因的 5 个素数对许多酶具有多态性。使用这些标记之一在 CEPH 家族中进行连锁分析，发现 GRIN1 基因与 D9S7 相关，在男性中零重组时的最大 lod 得分为 20.09，在女性中为 0.03% 重组。

▼ 基因功能

Grunwald 等人跟进了啮齿动物和非人类灵长类动物（见下文）的研究，这些研究将海马内 NMDA 受体的活性与动物在记忆相关任务中的表现联系起来（1999）研究了海马 NMDA 受体（最有可能在 CA1 区域内）是否参与人类语言记忆过程。他们提出的行为、解剖学和电生理学结果表明海马 NMDA 受体确实与人类记忆有关。

哈丁厄姆等人（2002）报道突触和突触外 NMDA 受体对 CREB ​​（ 123810 ） 功能、基因调控和神经元存活具有相反的作用。钙通过突触 NMDA 受体进入诱导 CREB ​​活性和脑源性神经营养因子（BDNF; 113505） 基因表达与 L 型钙通道的刺激一样强烈。相比之下，由谷氨酸盐暴露或缺氧/缺血条件触发的钙通过突触外 NMDA 受体进入，激活了阻断 BDNF 表达诱导的一般和主要 CREB ​​关闭途径。突触 NMDA 受体具有抗凋亡活性，而突触外 NMDA 受体的刺激导致线粒体膜电位（谷氨酸诱导的神经元损伤的早期标志物）和细胞死亡的丧失。

辛等人（2002 年）使用非洲爪蟾蝌蚪中视顶盖细胞的体内延时成像来证明由光刺激驱动的增强视觉活动促进树突乔木生长。刺激诱导的树突状乔木生长需要谷氨酸受体介导的突触传递、降低 RhoA（ 165390 ） 活性和增加 RAC（见602048）和 CDC42（ 116952 ） 活性。辛等人（2002）得出结论，他们的结果描述了 Rho GTPase 在由体内视觉刺激驱动的结构可塑性中的作用。

李等人（2002）报道多巴胺 D1 受体（ 126449 ） 通过直接的蛋白质-蛋白质相互作用调节 NMDA 谷氨酸受体介导的功能。D1 受体羧基尾部的两个区域可以直接选择性地与 NMDA 谷氨酸受体亚基 NR1-1A 和 NR2A 偶联（ 138253 ）。虽然一种相互作用涉及抑制 NMDA 受体门控电流，但另一种相互作用涉及通过磷脂酰肌醇 3-激酶（见171833）依赖性途径减弱 NMDA 受体介导的兴奋性毒性。

农等人（2003 年）报道，刺激 NMDA 受体的甘氨酸位点会启动通过 NMDAR 复合物的信号传导，从而启动受体进行网格蛋白依赖性内吞作用。单独的甘氨酸结合不会导致受体被内吞；这需要 NMDAR 的甘氨酸和谷氨酸位点激活。甘氨酸的启动效应由 NMDAR 甘氨酸位点激动剂 D-丝氨酸模拟，并被竞争性甘氨酸位点拮抗剂阻断。突触和突触外 NMDAR 被甘氨酸位点刺激准备好进行内化。农等人（2003）得出结论，他们的结果证明了通过激活 NMDAR 的甘氨酸位点进行跨膜信号转导，并阐明了调节中枢神经系统中细胞间通讯的模型。

通过检查来自重组 NR1/NR2A 受体的单通道电流中递质结合和通道门控的动力学，Popescu 等人（2004）表明，对脉冲序列的突触反应是由受体的分子反应机制决定的。估计激活反应的速率常数预测，在结合神经递质后，受体在关闭的高亲和力构象中犹豫大约 4 毫秒，然后它们以大约相等的概率继续打开或释放神经递质。因为只有大约一半的初始完全占据的受体变得活跃，所以重复刺激会根据脉冲频率引发具有不同波形的电流。

卡拉多蒂尔等人（2005）证明小脑和胼胝体白质中的前体、未成熟和成熟少突胶质细胞表现出 NMDA 诱发电流，由仅被镁弱阻断的受体介导，并且可能含有 NR1、NR2C（ 138254 ） 和NR3（见606650）NMDA 受体亚基。NMDA 受体存在于少突胶质细胞的髓鞘形成过程中，其中小的细胞内空间可导致响应于 NMDA 受体激活的细胞内离子浓度大幅上升。卡拉多蒂尔等人（2005）发现模拟缺血导致少突胶质细胞内向电流的发展，这部分是由 NMDA 受体介导的。

Salter 和 Fern（2005）孤立显示 NMDA 受体亚基在少突胶质细胞突起上的表达以及 NMDA 受体亚基 mRNA 在分离的白质中的存在。NR1、NR2A（ 138253 ）、NR2B（ 138252 ）、NR2C、NR2D 和 NR3A 亚基在细胞过程中呈聚集表达，但 NR3B（ 606651） 缺失。在模拟缺血期间，NMDA 受体激活导致在少突胶质细胞中特异性表达绿色荧光蛋白（GFP） 的小鼠白质中的少突胶质细胞过程快速钙依赖性分离和解体。这种效应发生在与髓鞘形成开始和结束相对应的小鼠年龄。NR1 亚基主要存在于少突胶质细胞过程中，而 AMPA/红藻氨酸受体亚基（见600282）主要存在于胞体中。与这一观察结果一致，通过阻断 AMPA/红藻氨酸受体来防止对胞体的损伤，而防止对少突胶质细胞过程的损伤需要阻断 NMDA 受体。Salter and Fern（2005）表明少突胶质细胞过程中 NMDA 受体的存在可以解释为什么以前专注于体细胞的研究没有检测到 NMDA 受体在少突胶质细胞损伤中的作用。这些 NMDA 受体对急性损伤具有高度敏感性。

田代等人（2006 年）在小鼠中开发了一种逆转录病毒介导的单细胞基因敲除技术，并表明新神经元的存活在神经元出生后不久的短时间内受到其自身 NMDA 型谷氨酸受体的竞争性调节。这一发现表明，新神经元的存活和由此产生的新电路的形成受到输入依赖性、细胞特异性的调节。因此，Tashiro 等人（2006）表明由新神经元形成的电路可能代表与关键时期短时间窗口内的输入活动相关的信息。这种通过新神经元的选择性存活或死亡来添加新电路的信息特异性可能是新神经元的独特属性，使它们能够在学习和记忆中发挥关键作用。

米库等人（2006）表明 NMDA 谷氨酸受体介导钙离子积累在中央髓鞘中以响应体外化学缺血。使用 2 光子显微镜，他们对装载到少突胶质细胞和成年大鼠视神经髓鞘细胞质隔室中的钙离子指示剂 X-rhod-1 的荧光进行成像。AMPA/红藻氨酸受体拮抗剂 NBQX 完全阻断了少突胶质细胞体中缺血性钙离子的增加，但仅适度降低了髓磷脂中的钙离子增加。相比之下，髓磷脂中钙离子的增加被广谱 NMDA 受体拮抗剂消除，但没有被更具选择性的 NR2A 和 NR2B 含亚基受体阻断剂消除。体外缺血会导致轴突圆柱体和髓鞘的超微结构损伤。NMDA受体拮抗作用大大降低了对髓鞘的损伤。NR1,米库等人（2006）得出结论，他们的数据表明成熟的髓鞘可以孤立地对有害刺激作出反应。鉴于已知轴突会释放谷氨酸，钙离子增加在很大程度上是由髓鞘 NMDA 受体的激活介导的这一发现表明轴突信号传导的新机制。

在小鼠中，Clem 等人（2008）研究了持续的晶须刺激对桶状皮层 4-2/3 层突触的突触强化的影响。尽管需要 N-甲基-D-天冬氨酸受体来启动强化，但它们随后在体外和体内抑制了这些突触的进一步增强。尽管有这种转变，突触强化仍伴随着额外的感觉活动而继续，但需要激活代谢型谷氨酸受体（见604473），这表明持续的经验可以导致随着时间的推移增加突触强度的机制。

洛松齐等人（2008）证明，局部树突棘突与大鼠海马 CA1 锥体神经元胞体之间的耦合可以通过树突 Kv4.2（ 605410 ） 钾通道的 NMDAR 依赖性调节以分支特异性方式进行修饰。这些数据表明，分支兴奋性的分区变化可以存储突触输入的多个复杂特征，例如它们的时空相关性。洛松齐等人（2008 年）提出，这种“分支强度增强”代表了一种以前未知的信息存储形式，它不同于在机械水平和存储信息类型上由突触功效的变化所产生的信息存储形式。

亨内伯格等人（2010）证明，通过减少 D-丝氨酸对 NMDAR 共激动剂位点的占有率，钳制海马单个 CA1 星形胶质细胞中的内部钙离子可阻断附近兴奋性突触的长期增强（LTP） 诱导。这种 LTP 阻断可以通过外源 D-丝氨酸或甘氨酸来逆转，而 D-丝氨酸的消耗或单个星形胶质细胞中胞吐作用的破坏会阻断局部 LTP。亨内伯格等人（2010）得出结论，星形胶质细胞中 D-丝氨酸的钙离子依赖性释放控制附近数千个兴奋性突触的 NMDAR 依赖性可塑性。

Jin 和 Costa（2010）使用自定进度的操作任务，在该任务中小鼠学习执行特定的动作序列以获得结果，发现黑质纹状体回路中的神经活动特别指示每个动作序列的开始或终止。这种开始/停止活动是在序列学习期间出现的，是针对特定动作的，并不反映间隔时间、移动速度或动作值。此外，通过开发 NMDAR1 基因的黑质纹状体特异性缺失来遗传改变纹状体回路的功能会破坏开始/停止活动的发展并选择性地损害序列学习。金和科斯塔（2010）得出的结论是，这些结果对于理解动作的功能组织以及在基底神经节疾病中观察到的序列起始和终止损伤具有重要意义。

阿特伍德等人（2011）在小鼠中证明丝氨酸蛋白酶神经蛋白酶（ 605644 ） 通过调节 EphB2（ 605644 ）-NMDA 受体相互作用的动力学、Fkbp5（ 602623） 和类似焦虑的行为。压力导致杏仁核中 EphB2 的神经蛋白酶依赖性裂解，导致 EphB2 从 NMDA 受体的 NR1 亚基解离并促进 EphB2 受体的膜更新。动态 EphB2-NR1 相互作用增强 NMDA 受体电流，诱导 Fkpb5 基因表达，并增强焦虑的行为特征。在压力下，neuropsin-deficient 小鼠不显示 EphB2 分裂及其与 NR1 的分离，导致静态 EphB2-NR1 相互作用、Fkbp5 基因的减弱诱导和低焦虑。对压力的行为反应可以通过杏仁核内向缺乏神经蛋白的小鼠中注射神经蛋白来恢复，并通过注射抗 EphB2 抗体或沉默野生型小鼠杏仁核中的 Fkbp5 基因来破坏。阿特伍德等人（2011）得出的结论是，他们的发现建立了一种新的神经元通路，将杏仁核中 EphB2 的压力诱导蛋白水解与焦虑联系起来。

大津等人（2019）发现 GRIN1/GRIN3A（606650 ）受体在小鼠成年内侧缰核的神经元中起作用，这是一个控制厌恶生理状态的上丘脑区域。在内侧缰核缺乏甘氨酸能神经元特化的情况下，神经胶质细胞通过 GRIN1/GRIN3A 受体调节神经元活性。降低内侧缰核中的这些受体水平可以防止地方厌恶调节。大津等人（2019）得出的结论是，他们的研究通过兴奋性甘氨酸能 NMDA 受体证明了甘氨酸对负面情绪关联的控制，扩展了甘氨酸的生理和行为影响。

▼ 生化特征

晶体结构

古川等人（2005）报道了 NR2A（GRIN2A; 138253 ） 与谷氨酸的配体结合核心的晶体结构以及NR1-NR2A 异二聚体与谷氨酸和甘氨酸的晶体结构。NR2A-谷氨酸复合物定义了谷氨酸和 NMDA 识别的决定因素，NR1-NR2A 异二聚体提出了配体诱导离子通道开放的机制。异二聚体界面的分析，连同生化和电生理实验，证实 NR1-NR2A 异二聚体是四聚体 NMDA 受体的功能单元，并且位于亚基界面的 NR1 的 tyr535 调节离子通道失活的速率。

卡拉卡斯等人（2011）报道了 GluN1 和 GluN2B（ 138252） 氨基末端结构域形成异二聚体，苯乙醇胺结合在 GluN1 和 GluNB2 之间的界面，而不是在 GluN2B 裂缝内。在非洲爪蟾的 GluN1b 氨基末端结构域和褐家鼠的 GluN2B 氨基末端结构域之间形成的异二聚体的晶体结构显示出高度不同的亚基排列模式，这与在同源二聚体非 NMDA 受体中观察到的排列不同，并揭示苯乙醇胺结合的分子决定因素。通过亚基间二硫键的工程化，限制 GluN2B 氨基末端结构域的双叶结构中的结构域运动，显着降低了对艾芬地尔的敏感性，卡拉卡斯等人（2011）得出结论，他们的发现为改进对神经系统疾病和疾病具有治疗价值的亚型特异性化合物的设计铺平了道路。

低温电子显微镜

卢等人（2017）报道了在 GluN2B 特异性变构调节剂 Ro 25-6981（Ro） 不存在或存在的情况下三异聚体 GluN1（GRIN1）/GluN2A（GRIN2A）/GluN2B（GRIN2B） 受体的结构，通过低温电子显微镜（cryo -EM）。在没有 Ro 的情况下，GluN2A 和 GluN2B 氨基末端结构域（ATD） 分别采用“封闭”和“开放”裂缝。结合 Ro 后，GluN2B ATD 翻盖从开放构象转变为闭合构象。与 GluN2A 亚基在离子通道门控中的优势一致，与 GluN2B 亚基相比，GluN2A 亚基与整个受体的 GluN1 亚基相互作用更广泛。假 2 倍相关 GluN1 亚基的构象差异进一步反映了受体的不对称性。卢等人（2017）得出的结论是，三异体 NMDAR 结构提供了最常见 NMDA 受体组装的第一个视图，并显示了 2 个不同 GluN2 亚基的掺入如何改变受体对称性和亚基相互作用，使每个亚基能够独特地影响受体结构和功能，从而增加受体复杂性。

▼ 分子遗传学

常染色体显性神经发育障碍伴或不伴多动运动和癫痫发作

在 2 名不相关的常染色体显性神经发育障碍患者中，伴有或不伴有多动性运动和癫痫发作（NDHMSD; ​​614254 ），Hamdan 等人（2011）鉴定了 GRIN1 基因中的 2 个从头杂合突变（138249.0001和138249.0002），这两种突变都导致 NMDAR 通道的功效降低。

在 4 名 NDHMSD 无关儿童中，Ohba 等人（2015）在 GRIN1 基因的高度保守残基处鉴定了 4 个不同的从头杂合错义突变（参见，例如，138249.0003和138249.0005）。这些突变是通过对 88 名早发性癫痫性脑病患者的外显子组测序发现的，并通过 Sanger 测序证实。其中一名患者的突变是体细胞镶嵌，在各种组织样本中突变等位基因频率范围为 13.4% 至 19.7%。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但结构分析预测突变会损害 NMDAR 通道功能。

莱姆克等人（2016）报道了 14 名无关的 NDHMSD 患者，他们在 GRIN1 基因中携带杂合错义突变，并且（参见，例如，138249.0006和138249.0007） 并重新评估了 9 名先前报道的具有相似表型和相似错义突变的患者。23 个突变中有 22 个被证明是从头发生的。无法获得 1 名患者的父母 DNA。这些患者是从几项诊断和研究中确定的，突变是通过下一代测序方法发现的。在 23 个新的和已发表的病例中发现了 16 个不同的突变。所有错义突变都聚集在跨膜结构域内或附近，形成受体的内在离子通道孔，这在不同物种中显示出高度的保守性。非洲爪蟾卵母细胞的电生理研究表明，当与野生型 GRIN2B（ 138252）共表达时，突变对通道功能的不同不利影响）。一些突变体导致通道功能完全丧失，对谷氨酸或甘氨酸没有反应，而另一些突变体导致通道功能部分丧失，与野生型相比，对谷氨酸和甘氨酸的亲和力降低。两个突变（A645S 和 R844C）对电流或激动剂亲和力没有显着影响，表明它们可能通过其他机制改变受体功能。莱姆克等人（2016 年）得出的结论是，该疾病机制是 NMDAR 受体功能丧失，在具有新杂合 GRIN1 错义突变的患者中具有显性负效应，强调了受体亚基在神经发育中的重要性。

在 2 名无关的 NDHMSD 患者中，Chen 等人（2017）在 GRIN1 基因中发现了 2 个不同的从头杂合突变，这两种突变都导致相同的 G620R 取代（138249.0011和138249.0012）。体外功能表达分析表明，当与 GRIN2A（ 138253 ） 和 GRIN2B（ 138252 ）共表达时，G620R 突变导致谷氨酸和甘氨酸的效力显着降低，电流幅度降低）。G620R/GRIN2A 复合物显示 NMDAR 向细胞表面的转移轻度减少，对镁抑制的敏感性显着降低，对锌的敏感性增强。G620R/GRIN2B 复合物显示 NMDAR 蛋白向细胞表面的传递显着减少，并且响应细胞外调节剂改变了电生理学。陈等人（2017 年）得出结论，神经发育缺陷是由对通道功能的复杂影响引起的，这与胚胎脑发育过程中神经元表面 G620R/GRIN2B 复合物的存在减少和出生后含有 G620R 的 NMDAR 的当前反应减少相结合。

常染色体隐性神经发育障碍伴或不伴多动运动和癫痫发作

Lemke 等人的 2 名近亲（家庭 1）同胞患有常染色体隐性遗传神经发育障碍伴多动性运动但无癫痫发作（NDHMSR；617820）（2016）在 GRIN1 基因（R217W; 138249.0008 ） 中发现了一个纯合错义突变。通过下一代测序方法发现的突变与家族中的疾病分离。体外功能表达研究表明，R217W 突变不影响通道电流，但在与野生型 GRIN2A（ 138253 ）共表达时导致锌抑制显着增加。携带者父母未受影响，这表明 GRIN1 的单倍体不足是可以耐受的，并且不是致病性的。

在 3 名患有致命 NDHMSR 的婴儿（家庭 5）中，Lemke 等人（2016）在 GRIN1 基因（Q556X; 138249.0009 ） 中发现了一个纯合无义突变。体外功能表达研究表明，突变使通道失去功能，对甘氨酸或谷氨酸没有反应，导致功能完全丧失。未受影响的父母是该突变的杂合子，这表明 GRIN1 的杂合截断突变和单倍体不足不会导致神经表型。

Rossi 等人的 2 名同胞是近亲摩洛哥父母所生，患有常染色体隐性神经发育障碍伴多动性运动但无癫痫发作（NDHMSR; 617820 ）（2017）在 GRIN1 基因（D227H; 138249.0010 ） 中发现了一个纯合错义突变。该突变是通过基因组的大规模平行测序发现并通过 Sanger 测序确认的，与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但Rossi 等人（2017）假设蛋白质氨基末端结构域中的错义变异在纯合状态下可能是亚型和致病性的，而在亲本中观察到的 1 个等位基因的功能足以避免在杂合携带者中的临床表达。氨基末端结构域的另一个纯合错义突变（R217W；138249.0008）在 2 兄弟中发现，具有相似的智力障碍表型，但没有癫痫发作（Lemke 等人，2016 年）。

待确认的关联

赖斯等人（2001）在精神分裂症患者（ 181500 ） 中鉴定了 GRIN1 基因中的几个多态性，包括启动子区域（ rs1114620 ）的 1001G-C 变化。贝尼等人（2003）在一项对 139 名意大利精神分裂症患者和 145 名健康对照受试者的研究中，调查了 1001G-C 多态性在精神分裂症易感性中的潜在作用（ 181500 ）。序列分析表明，C 等位基因可能会改变转录因子 NF-kappa-B（ 164011 ） 的共有序列。） 并且该等位基因在患者中的频率高于对照组（p = 0.0085）。C等位基因的基因型分布也不同，p = 0.034；如果 C 等位基因被认为是显性的，则差异更显着，p = 0.0137。贝尼等人（2003）得出结论，GRIN1 是精神分裂症易感性的良好候选基因。

赵等人（2006）对 2,455 名精神分裂症和非精神分裂症汉族受试者（包括基于人群和家庭的样本）的 GRIN1 中的 5 个 SNP 进行基因分型，并进行病例对照和遗传不平衡测试（TDT） 分析。在 GRIN1 的 5 素数末端检测到与精神分裂症的高度显着关联。单变体和多位点单倍型分析表明关联主要由rs11146020产生（病例对照研究：p = 0.0000013，OR = 0.61，95% CI = 0.50-0.74；TDT：p = 0.0019，T/NT = 79/123）。

▼ 动物模型

长期以来，人们一直假设哺乳动物大脑中的记忆存储涉及神经元之间突触连接的修改。Hebb（1949）引入了一个重要的原则，称为 Hebb 规则，即“相关活动”：当突触前和突触后神经元同时活跃时，它们的连接变得加强。钱等人（1996）审查报告表明，NMDAR 可以在突触水平实施赫布规则，因此是诱导活动依赖性突触可塑性的关键突触元件。长时程增强（LTP） 是一种广泛使用的提高突触效率的范例，其诱导至少需要一种形式的 NMDAR 激活。海马体是 NMDAR 在突触可塑性和记忆中的重要性研究最深入的区域。人类和其他哺乳动物的海马体损伤会导致某些记忆严重失忆。海马中 NMDAR 的破坏会导致突触可塑性受阻，也会导致记忆障碍。钱等人（1996）通过使用允许 CA1 限制性基因敲除的方法，产生了一种小鼠品系，其中 Nmdar1 基因的缺失仅限于海马的 CA1 锥体细胞。突变小鼠长到成年，没有明显异常。成年小鼠缺乏 NMDA 受体介导的突触电流和 CA1 突触中的长期增强，并表现出空间记忆受损但非空间学习未受损。他们的研究结果强烈表明，由 NMDA 受体介导的 CA1 突触的活性依赖性修饰在空间记忆的获得中起着至关重要的作用。

在对 CA1 特异性 Nmdar1 敲除小鼠的进一步研究中，McHugh 等人（1996）将多电极记录技术应用于自由行为的老鼠。他们发现，尽管这些小鼠的 CA1 锥体细胞保留了与位置相关的活动，但单个位置场的空间特异性显着下降。他们还发现，调谐到相似空间位置的神经元对的协调放电存在显着缺陷。即使他们的场重叠，对也有不相关的射击。

罗滕贝格等人（1996）研究了 Ca（2+）/钙调蛋白依赖性蛋白激酶（ 114078 ） 的活化形式（CaMKII-Asp286 ） 在转基因小鼠中的作用。通常，空间位置编码在单个海马锥体细胞的放电模式中。当动物在家庭环境中四处走动时，海马体中的不同位置细胞会随着动物进入不同的空间区域而发光。罗滕贝格等人（1996）发现 CaMKII-Asp286 转基因小鼠缺乏低频 LTP，并且在海马 CA1 区域没有形成稳定的“位置细胞”。在行为上，小鼠在空间记忆任务中受损。

通过将新霉素抗性基因插入 Nmdar1 基因的内含子 20，Mohn 等人（1999）产生的小鼠仅表达正常水平的 5% 的必需 Nmdar1 亚基。与 Nmdar1 缺失小鼠不同，这些小鼠存活到成年并表现出行为异常，包括运动活动增加和刻板印象以及社交和性互动方面的缺陷。这些行为改变与在药物诱导的精神分裂症动物模型中观察到的类似，并且可以通过氟哌啶醇或氯氮平（拮抗多巴胺能和血清素能受体的抗精神病药物）治疗得到改善。这些发现支持了一个模型，其中 NMDA 受体活性降低导致精神分裂症样行为，并揭示了单胺能途径的药理学操作如何影响这种表型。

在等人期间（2000）产生了一种含有 NMDAR1 亚基的重组腺相关病毒，并将该载体口服给予大鼠。这种疫苗产生了针对 N-甲基-D-天冬氨酸受体的 NMDAR1 亚基的多克隆自身抗体。转基因表达持续至少 5 个月，并且在没有明显的细胞介导反应的情况下与强烈的体液反应相关。对于红藻氨酸诱导的癫痫模型和接种后 1 至 5 个月的大脑中动脉闭塞中风模型，单剂量疫苗与大鼠的强抗癫痫和神经保护活性有关。在等人期间（2000）得出的结论是，针对脑蛋白的疫苗接种策略是可行的，并且可能对神经系统疾病具有治疗潜力。

岩里等人（2000）产生的小鼠中 Nmdar1 基因的缺失仅限于兴奋性皮层神经元，并证明这些小鼠的脑干和丘脑体感中继站中与感觉外周相关的模式正常发展。在体感皮层，与大胡须相对应的丘脑皮层传入神经形成模式并显示出关键时期的可塑性，但它们的模式不像在正常小鼠的皮层中看到的那样明显。其他与窦毛和手指相对应的丘脑皮质模式大多不存在。被称为桶和桶边界的细胞聚集体没有发展，即使在丘脑皮质传入聚集的部位也是如此。岩里等人（2000）得出的结论是，皮质 NMDAR 对于将 IV 层细胞聚集成桶和发展完整的丘脑皮质模式至关重要。

海马 CA1 区域对于将新记忆转化为长期记忆至关重要，这一过程被认为在初始学习后会持续数周。清水等人（2000）开发了一种可诱导的、可逆的和 CA1 特异性敲除技术，以在小鼠的巩固期关闭或打开 CA1 中的 NMDA 受体功能。数据表明，记忆巩固取决于 NMDA 受体的重新激活，可能是为了加强位点特异性突触修饰以巩固记忆痕迹。清水等人（2000）提出，这种突触强化过程也可以作为一种细胞方式，通过这种方式，新记忆从海马体转移到皮层以进行永久存储。

中泽等人（2002）生成并分析了一种基因工程小鼠品系，其中 NMDA 受体基因在成年小鼠的 CA3 锥体细胞中被特异性消融。突变小鼠通常在莫里斯水迷宫中获得和检索空间参考记忆，但当它们呈现原始线索的一小部分时，它们在检索这种记忆方面受损。类似地，突变小鼠的海马 CA1 锥体细胞在全提示环境中表现出正常的位置相关活动，但在部分提示去除后表现出活动减少。中泽等人（2002）得出结论，他们的结果为 CA3 NMDA 受体参与联想记忆回忆提供了直接证据。中泽等人（2003）发现由中泽等人（2002 年）在莫里斯水迷宫任务的延迟匹配到位置版本中显示空间记忆的快速获取受损，其中动物在隐藏平台的新位置进行测试。然而，这些动物在回忆熟悉的平台位置方面是正常的。与对照小鼠相比，突变小鼠在新环境中具有更大的 CA1 区域大小，但在熟悉的环境中没有。作者得出结论，CA3 NMDA 受体在新信息的快速海马编码中发挥作用，用于学习一次性体验。

崔等人（2004）产生的小鼠可以通过强力霉素治疗暂时关闭前脑中的 Nr1。在条件性恐惧训练九个月后，未经治疗的小鼠表现出正常的记忆保留。然而，在初始训练后 6 个月开始，Nr1 瞬时失活 30 天的小鼠在 9 个月时记忆保留有缺陷。在 9 个月测试期后的后续任务中，这些小鼠表现出正常的学习和记忆功能。崔等人（2004）建议 NMDA 受体是持续保存长期记忆存储所必需的。

党等人（2006）观察到，与野生型小鼠相比，使用 CRE-loxP 系统敲除纹状体特异性 Nmdar1 的小鼠在旋转棒测试中表现出运动学习受损。在被认为涉及杏仁核和海马的抑制性回避测试中，两组之间没有观察到差异。对来自这些小鼠的神经元的体外研究表明，没有 Nmdar 介导的电流、背侧纹状体长期增强作用的破坏和腹侧纹状体长期抑制的破坏。研究结果表明，纹状体参与了运动学习的一个子集。

▼ 等位基因变体（ 12个精选示例）：

.0001 无运动亢进或癫痫发作的神经发育障碍，常染色体显性遗传
GRIN1，GLU662LYS
在一名 10 岁女孩中，患有常染色体显性遗传神经发育障碍，没有多动性运动或癫痫发作（NDHMSD; ​​614254 ），Hamdan 等人（2011）在 GRIN1 基因中发现了一个从头杂合的 c.1984G-A 转换（c.1984G-A, NM_007327.3），导致 glu662-to-lys（E662K） 取代。患者的神经检查和 CT 扫描的脑成像正常，没有癫痫的证据。非洲爪蟾卵母细胞的功能研究表明，这种突变导致 NMDAR 诱导的钙电流显着增加。通过 NMDAR 过量的钙流入可能导致兴奋毒性神经元细胞损伤。在 285 名健康对照中未发现这种突变。

莱姆克等人（2016）注意到Hamdan 等人报告的患者（2011）与其他 22 名 GRIN1 突变患者相比，具有 E662K 突变的患者具有最温和的表型。E662K 位于 S2 配体结合域；这是唯一一位报告在该领域发生突变的患者。

.0002 常染色体显性遗传，无高动性运动伴癫痫发作的神经发育障碍
GRIN1，3-BP DUP，SER560
在一名 7.5 岁男孩患有常染色体显性神经发育障碍，没有多动性运动但有癫痫发作（NDHMSD; ​​614254 ），Hamdan 等人（2011）鉴定了 GRIN1 cDNA（c.1679_1681dup, NM_007327.3） 中 1679 和 1681 位之间 3 个核苷酸的从头杂合重复，导致密码子 560（ser560dup） 处的丝氨酸重复。在 285 条对照染色体中未发现该突变。患者有部分复杂性癫痫发作、肌张力减退和 MRI 正常脑成像。功能研究表明爪蟾卵母细胞中 NMDA 受体的活性几乎消失。密码子 560 处的重复改变了受体通道孔入口处的 3 维结构。

.0003 伴有运动亢进和癫痫发作的神经发育障碍，常染色体显性遗传
GRIN1、ASP552GLU、1656C-G
在一名 7 岁男孩（患者 1）中，患有常染色体显性遗传神经发育障碍伴多动性运动和癫痫发作（NDHMSD；614254 ），Ohba 等人（2015 年）在 GRIN1 基因中发现了一个从头杂合的 c.1656C-G 颠换（c.1656C-G，NM_007327.3），导致在 pre- M1结构域，桥接配体结合结构域和跨膜结构域。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 dbSNP（build 138）或外显子组测序项目数据库或 575 个对照外显子组的内部数据库中未发现。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

莱姆克等人（2016）在另一名患者中发现了由不同核苷酸变化引起的 D552E 替代（ 138249.0004 ）。

.0004 神经发育障碍伴运动亢进和癫痫发作，常染色体显性遗传
GRIN1，ASP552GLU，1656C-A
Lemke 等人在一名 10 岁女孩（患者 3）中患有常染色体显性神经发育障碍伴多动性运动和癫痫发作（NDHMSD；614254 ），以及皮质视觉障碍（2016）鉴定了 GRIN1 基因（c.1656C-A, NM_007327） 中的杂合从头 c.1656C-A 颠换，导致密码子 552（D552E） 处的 asp-to-glu 取代。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

大场等人（2015）在另一名患者中发现了由不同核苷酸变化引起的 D552E 替代（ 138249.0003 ）。

.0005 常染色体显性遗传性运动亢进和癫痫发作的神经发育障碍
GRIN1，ASN650LYS
在一名 5 岁男孩（患者 2）中，患有常染色体显性遗传神经发育障碍伴多动性运动和癫痫发作（NDHMSD；614254 ），Ohba 等人（2015 年）在 GRIN1 基因中发现了一个从头杂合的 c.1950C-G 颠换（c.1950C-G，NM_007327.3），导致孔中的一个保守残基处发生 asn650 到赖氨酸（N650K）的取代。衬里 M3 结构域，这对 NMDA 受体的门控功能至关重要。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 dbSNP（build 138）或外显子组测序项目数据库或 575 个对照外显子组的内部数据库中未发现。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0006 伴有运动亢进的神经发育障碍，伴有或不伴有癫痫发作，常染色体显性遗传
GRIN1，GLY827ARG
在 3 名不相关的患者（患者 21、22 和 23）中，常染色体显性神经发育障碍伴多动性运动伴或不伴癫痫发作（NDHMSD; ​​614254 ），Lemke 等人（2016）鉴定了 GRIN1 基因中的杂合 c.2479G-A 转换（c.2479G-A，NM_007327），导致在 M4 结构域中的保守残基处发生 gly827-to-arg（G827R） 取代。这些突变是通过下一代测序方法发现的，并通过 Sanger 测序确认。该突变在 2 名患者中被重新证实；来自患者 22 的父母 DNA 不可用于分离分析。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致受体功能完全丧失，对谷氨酸或甘氨酸没有反应；研究表明 G827R 突变体与野生型 GRIN2B（ 138252 ） 共表达时会产生显性负效应。

.0007 神经发育障碍伴高动力运动，无癫痫发作，常染色体显性遗传
GRIN1，PHE817LEU
在 2 名不相关的患者（患者 19 和 20）中，常染色体显性遗传神经发育障碍伴多动性运动但无癫痫发作（NDHMSD; ​​614254 ），Lemke 等人（2016 年）在 GRIN1 基因中发现了一个从头杂合的 c.2449T-C 转换（c.2449T-C，NM_007327），导致 M4 域中的一个保守残基处发生 phe817 到 leu（F817L）的取代。这些突变是通过下一代测序方法发现并通过 Sanger 测序确认的；20号病人以前曾被报道过。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致受体功能部分丧失，对谷氨酸和甘氨酸的亲和力降低；研究表明，当与野生型 GRIN2B 共表达时，F817L 突变体的显性负效应（138252 ）。分子模型预测该突变会破坏 NMDAR 的组装。

.0008 神经发育障碍伴高动性运动，无癫痫发作，常染色体隐性遗传
GRIN1，ARG217TRP
Lemke 等人的 2 名近亲（家庭 1）同胞患有常染色体隐性遗传神经发育障碍伴多动性运动但无癫痫发作（NDHMSR；617820）（2016）鉴定了 GRIN1 基因中的纯合 c.649C-T 转换（c.649C-T, NM_007327），导致在N总站。该突变是通过下一代测序方法发现的，与家族中的疾病分离，在 ExAC 数据库中没有发现。体外功能表达研究表明，R217W 突变不影响通道电流，但在与野生型 GRIN2A 共表达时导致锌抑制显着增加（ 138253）。携带者父母未受影响，这表明 GRIN1 的单倍体不足是可以耐受的，并且不是致病性的。

.0009 伴有运动亢进和癫痫发作的神经发育障碍，常染色体隐性遗传
GRIN1，GLN556TER
Lemke 等人在 3 名患有致命性常染色体隐性神经发育障碍伴多动性运动和癫痫发作（NDHMSR; 617820 ）的婴儿（家庭 5）中（2016 年）在 GRIN1 基因中鉴定出纯合 c.1666C-T 转换（c.1666C-T，NM_007327），导致前 M1 域中的 gln556 到 ter（Q556X）替换。在 ExAC 数据库中未观察到纯合截断突变。体外功能表达研究表明，突变使通道失去功能，对甘氨酸或谷氨酸没有反应，导致功能完全丧失。未受影响的父母是该突变的杂合子，这表明 GRIN1 的杂合截断突变和单倍体不足不会导致神经表型。

.0010 神经发育障碍伴高动性运动，无癫痫发作，常染色体隐性遗传
GRIN1，ASP227HIS
Rossi 等人的 2 名同胞是近亲摩洛哥父母所生，患有常染色体隐性神经发育障碍伴多动性运动但无癫痫发作（NDHMSR; 617820 ）（2017 年）在 GRIN1 基因中鉴定出纯合 c.679G-C 颠换（c.679G-C，NM_007327.3），导致在锌结合位点的保守残基处发生 asp227-to-his（D227H） 取代在氨基末端结构域内。该突变是通过基因组的大规模平行测序发现并通过 Sanger 测序确认的，与家族中的疾病分离。在 Exome Variant Server、1000 Genomes Project 或 ExAC 数据库中未发现该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但Rossi 等人（2017）假设蛋白质氨基末端结构域中的错义变异在纯合状态下可能是亚型和致病性的，而在亲本中观察到的 1 个等位基因的功能足以避免在杂合携带者中的临床表达。氨基末端结构域的另一个纯合错义突变（R217W；138249.0008）在 2 兄弟中发现，具有相似的智力障碍表型，但没有癫痫发作（Lemke 等人，2016 年）。

.0011 神经发育障碍伴高动性运动，无癫痫发作，常染色体显性遗传
GRIN1，GLY620ARG，1858G-A
在一名 12 岁男孩（患者 1）中，患有常染色体显性神经发育障碍伴多动性运动但无癫痫发作（NDHMSD; ​​614254 ），Chen 等人（2017）鉴定了 GRIN1 基因外显子 13 中的从头杂合 c.1858G-A 转换，导致第二个跨膜片段（TM2） 中的保守残基发生 gly620 到 arg（G620R） 取代。陈等人（2017）还发现了 GRIN1 基因中的 c.1858G-C 颠换，导致相同的 G620R 替换（ 138249.0012），在一名患有这种疾病的 25 岁女性中。通过外显子组测序发现的突变在 ExAC 数据库中未发现。体外功能表达测定表明，当与 GRIN2A（ 138253 ） 和 GRIN2B（ 138252 ）共表达时，G620R 突变导致谷氨酸和甘氨酸的效力显着降低，电流幅度降低。G620R/GRIN2A 复合物显示 NMDAR 向细胞表面的转移轻度减少，对镁抑制的敏感性显着降低，对锌的敏感性增强。G620R/GRIN2B 复合物显示 NMDAR 蛋白向细胞表面的传递显着减少，并且响应细胞外调节剂改变了电生理学。陈等人（2017）得出的结论是，神经发育缺陷是由对通道功能的复杂影响引起的，结合胚胎脑发育过程中神经元表面 G620R/GRIN2B 复合物的存在减少和出生后含 G620R 的 NMDAR 的电流反应减少。

.0012 神经发育障碍伴高动性运动，无癫痫发作，常染色体显性遗传
GRIN1，GLY620ARG，1858G-C
在一名 25 岁女性（先证者 2）中，患有常染色体显性遗传神经发育障碍伴多动性运动但无癫痫发作（NDHMSD; ​​614254 ），Chen 等人（2017）在 GRIN1 基因的外显子 13 中发现了一个从头杂合的 c.1858G-C 颠换，导致 G620R 取代。陈等人（2017）指出， Lemke 等人已经确定了由 c.1858G-C 颠换产生的 G620R 替代（2016 年）在具有相似表型的 7 岁男孩（患者 9）中。

陈等人（2017 年）发现相同的 G620R 替代，但由一个不相关的患有该疾病的男孩（138249.0011）的不同核苷酸变化引起。