溶质载体家族 2（促进葡萄糖转运蛋白），成员 2

福本等（1988）描述了编码从成人肝脏和肾脏 cDNA 文库中分离的葡萄糖转运蛋白样蛋白的 cDNA 克隆。524 个氨基酸的葡萄糖转运蛋白样蛋白的预测蛋白质序列与 GLUT1（ 138140 ）基因产物具有 55.5% 的同一性。在成人肝脏中发现了 2.8、3.4 和 5.4 kb 的 mRNA 转录物，在肾脏和小肠中发现的数量要少得多。

佩尔穆特等人（1989）描述了从人胰岛分离的葡萄糖转运蛋白 cDNA 的克隆和功能表达。DNA序列分析表明胰岛转运蛋白与人肝型葡萄糖转运蛋白多肽相同。他们提出，这些 cDNA 克隆可用于研究基因表达的调控，并评估基因中遗传缺陷的作用，作为非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM; 125853 ）遗传易感性的可能基础。由于它在 β 细胞胰岛素释放的葡萄糖信号传导中的作用，Permutt 等人（1989）建议 GLUT2 可能是 NIDDM 中病因学作用的候选者。

▼ 基因结构

武田等人（1993）将 GLUT2 基因结构描述为由 11 个外显子和 10 个内含子组成，大约 30 kb。

▼ 测绘

福本等（1988）通过体细胞杂交和原位杂交将该基因定位到人类染色体 3q26.1-q26.3，称为 GLUT2。

松谷等人（1992）使用与外显子 4a 的 3-prime 末端相邻的（CA）n 二核苷酸重复多态性进行连锁研究，并将 GLUT2 基因定位在 3q 上的标记 D3S26 和 D3S43 之间。

▼ 基因功能

通过免疫细胞化学技术，Orci 等人（1989）表明“肝型”葡萄糖转运蛋白存在于大鼠胰岛产生胰岛素的 β 细胞中，但不存在于其他胰岛内分泌细胞中。此外，他们表明它仅限于质膜的某些区域，其密度在面向相邻内分泌细胞的微绒毛中是质膜平坦区域的 6 倍。研究结果表明这种葡萄糖转运蛋白在 β 细胞感知葡萄糖中的作用，并提供了这些细胞被极化的证据。

泰斯等人（2018 年）在肥胖和糖尿病的小鼠模型中表明，高血糖通过肠上皮细胞的 GLUT2 依赖性转录重编程以及紧密和粘附连接完整性的改变来驱动肠屏障通透性。因此，高血糖介导的屏障破坏导致微生物产物的全身流入和肠道感染的遗传增强。治疗高血糖、肠上皮特异性 GLUT2 缺失或抑制葡萄糖代谢可恢复屏障功能和细菌遏制。在人类中，肠道微生物组产物的全身流入与个体化的血糖控制相关，这由糖化血红蛋白水平表明。泰斯等人（2018）得出的结论是，他们的结果在机械上将高血糖和肠道屏障功能与肥胖和糖尿病的全身感染和炎症后果联系起来。

▼ 分子遗传学

2型糖尿病

Matsutani 等人使用 GLUT2 和 GLUT4（ 138190 ） cDNA 探针（1990）评估了患有 2 型糖尿病（T2D; 601283 ）的美国黑人基因组 DNA 中的 DNA 多态性。这些位点的 DNA 多态性的等位基因、基因型和单倍型频率与非糖尿病受试者的频率没有差异。因为没有发现与 T2D 的关联，Matsutani 等人（1990）认为这些位点的突变不太可能以主要方式促成该人群对 T2D 的遗传易感性。Baroni 等人使用受影响的谱系成员统计方法（1992）可以证明 GLUT2 基因座处的 TaqI RFLP 与 T2D 之间没有关联。没有观察到偏离孤立隔离。然而，穆克勒等人（1994）报道了 GLUT2 基因的突变，该突变消除了 2 型糖尿病患者的转运活动；见138160.0001。

在丹麦人口中，Moller 等人（2001）发现没有证据支持 GLUT2 基因最小启动子区域的遗传变异性与 2 型糖尿病或糖尿病前期表型相关的假设。

范可尼-比克尔综合征

桑特等人（1997）指出 Fanconi-Bickel 综合征（FBS; 227810 ）是已知的第一种遗传疾病，它是由一种可检测的葡萄糖转运蛋白的遗传缺陷引起的。桑特等人（1997）报道了来自 3 个无关家庭的 4 名 FBS 患者的 3 种不同的纯合 GLUT2 突变；所有测试的父母都是各自突变的杂合子。由于无法预期衍生的截短翻译产物（ 138160.0002；138160.0003；138160.0004 ）具有功能性单糖转运活性， Santer 等人（1997）认为 GLUT2 的突变可能是 Fanconi-Bickel 综合征的原因。几条证据表明，即使截断突变不会损害蛋白质在细胞膜内的定位，它们也会导致单糖转运发生改变。首先，受影响的密码子 R365 是高度保守的细胞内（R）XGRR 基序的一部分，不仅对不同的促进性葡萄糖转运蛋白而且对糖转运超家族也很常见（ Maiden et al., 1987）。其次，葡萄糖转运蛋白的远端结构域在截断突变时会丢失，已被证明对单糖转运至关重要。根据促进葡萄糖转运的交替构象模型，葡萄糖跨细胞膜的易位被认为是通过转运蛋白在朝内和朝外的底物结合位点之间的构象变化而发生的。Holman（1989）提出这些内部和外部葡萄糖结合位点位于 GLUT 蛋白的跨膜片段 9、10 和 11。GLUT 突变体在不同细胞类型中的体外表达证实了这些片段的重要性。Santer 等人指出，错义突变会改变 GLUT1 的 trp412 或 asn415（1997）分别对应于 GLUT2 蛋白的 trp444 和 asn449，通过调节面向内的结合位点严重损害葡萄糖转运（Katagiri 等人，1991；Garcia 等人，1992；Ishihara 等人，1991）。奥卡等人（1990）证明缺乏大部分羧基末端胞内结构域的 GLUT1 缺失突变体失去了改变其构象的能力，因此在功能上无活性。第三，Thorens 等人（1996）检测到 cAMP 依赖性蛋白激酶的羧基末端磷酸化位点，进一步强调了 GLUT2 蛋白的羧基末端结构域的作用。

在患有 Fanconi-Bickel 综合征的日本患者中，Akagi 等人（2000）在 SLC2A2 基因中发现了一个纯合的无义突变，trp420 到 ter（ 138160.0006 ）。在来自非相关日本家庭的第二名患者中，在 SLC2A2 基因的整个蛋白质编码区未发现突变。

桑特等人（2002 年）指出，自Fanconi 和 Bickel（1949 年）的原始报告以来，他们已经能够在全球范围内找到来自 88 个家庭的 109 个 FBS 病例中超过 50% 的分子遗传学分析。他们在 49 名临床诊断为 FBS 的患者中报告了总共 23 个 SLC2A2 基因的新突变。在 49 名患者中，检测到 33 个不同的 SLC2A2 突变（9 个错义、7 个无义、10 个移码、7 个剪接位点）。在历史 FBS 患者中检测到 SLC2A2 的突变（138160.0004）其中一些特征性临床特征和治疗效果首次被描述。在具有非典型临床症状的患者中也发现了突变，例如肠道吸收不良、发育迟缓、没有肝肿大或肾高滤过。没有一个普遍的 SLC2A2 突变是造成大量病例的原因。在高比例（74%）的 FBS 患者中，该突变是纯合的，这表明 SLC2A2 突变在大多数人群中的患病率较低。没有检测到 SLC2A2 内或什至在促进葡萄糖转运蛋白基因之间的同源序列内的突变热点。

坂本等（2000）研究了 3 名患有 Fanconi-Bickel 综合征的日本患者，发现 SLC2A2 中有 4 个新突变，包括剪接位点突变、无义突变和 2 个错义突变（ 138160.0012 - 138160.0015 ）。几名具有杂合错义突变的家庭成员被证明患有糖尿，但一名杂合无义突变的家庭成员没有。坂本等（2000）推测突变 SLC2A2 蛋白可能具有显性负效应，并且由于无义 mRNA 的选择性和有效降解，无义突变的杂合性可能不会导致糖尿。

▼ 动物模型

GLUT2 是一种低亲和力转运蛋白，存在于小鼠胰腺 β 细胞、肝细胞以及肠和肾吸收性上皮细胞的质膜中。已经提出了 GLUT2 在控制胰腺 β 细胞的葡萄糖刺激的胰岛素分泌中的作用。吉勒姆等人（1997）表明缺乏 GLUT2 的纯合子小鼠血糖升高且相对低胰岛素，并且具有升高的胰高血糖素、游离脂肪酸和β-羟基丁酸的血浆水平。在体内，它们的葡萄糖耐量异常。在体外，β细胞表现出葡萄糖对胰岛素基因表达的失控和葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损。这伴随着胰岛出生后发育的改变，由 α 细胞与 β 细胞比例的倒置证明。因此，GLUT2 被证明是维持正常的葡萄糖稳态以及内分泌胰腺的正常功能和发育所必需的。它的缺失导致了非胰岛素依赖型糖尿病的特征性症状。

Efrat（1997）放置了Guillam 等人的工作（1997）的观点。在 6 种已知的葡萄糖转运蛋白中，每种都有其特殊的功能和组织分布，β 细胞（以及肾和肠的肝细胞和上皮细胞）表达对葡萄糖具有最低亲和力和最高容量的类型，即 GLUT2。这使得 β 细胞仅在需要释放胰岛素时才能有效吸收葡萄糖，并使 GLUT2 成为葡萄糖传感器的主要嫌疑人。然而， Efrat（1997）得出结论，在基因敲除动物中完全没有 GLUT2 的极端情况可能不应被视为恢复 GLUT2 作为 β 细胞葡萄糖传感器名称的竞争者。

▼ 等位基因变体（ 15个精选示例）：

.0001 2 型糖尿病，易感性
SLC2A2、VAL197ILE
谷泽等人（1994）报道了人类 GLUT2 基因中的 2 个氨基酸取代：在糖尿病患者和对照人群中以相同的频率存在 thr110 到 ile 取代，而在患有糖尿病的患者的单个等位基因中发现了 val197 到 ile 取代。非胰岛素依赖型糖尿病（ 125853 ）。穆克勒等人（1994）通过在爪蟾卵母细胞中表达突变蛋白，测试了这些氨基酸变化对葡萄糖转运活性的影响。苏氨酸110的多态性对GLUT蛋白的表达或2-脱氧葡萄糖的摄取没有影响。另一方面，高度保守的 val197-to-ile 氨基酸变化消除了非洲爪蟾卵母细胞中表达的 GLUT2 转运蛋白的转运活性。这是人类促进葡萄糖转运蛋白中第一个已知的功能失调突变。糖尿病患者中存在该突变表明 GLUT2 表达缺陷可能与非胰岛素依赖性糖尿病的发病机制有关。

桑特等人（2002 年）表示，Tanizawa 等人报告的患者（1994）是一名患有妊娠糖尿病的非裔美国女性，V197I 突变是杂合子。

.0002 范可尼-比克尔综合征
SLC2A2, 1-BP 删除
桑特等人（1997）报道了Muller 等人描述的 2 个患有 Fanconi-Bickel 综合征（FBS; 227810 ）的土耳其同胞（1997）在外显子 3 的一段 4 个胸腺嘧啶残基（位置 446 至 449）中的单碱基缺失是纯合子。这种突变导致了一个移码，预测了一个异常转录产物，在同一密码子 74 处有一个过早的 TGA 终止。外显子，产生 45 个常规氨基酸和 28 个异常氨基酸的截短蛋白质。如果翻译并转移到细胞膜上，这种截短的 GLUT2 蛋白将只有 12 个跨膜片段中的一个，太小而无法形成单糖转运的亲水通道（Mueckler 等，1985）。近亲父母和一个姐妹都是这种突变的杂合子。桑特等人（1998）指出，在 3 个家庭的 4 名患者中发现了这种突变，包括Fanconi 和 Bickel（1949）描述的原始患者。

.0003 范可尼-比克尔综合征
SLC2A2、ARG365TER
桑特等人（1997）描述了一个患有 Fanconi-Bickel 综合征（FBS; 227810 ）的土耳其男孩，他在第 8 外显子的第 1405 位核苷酸处发生了纯合的 C-to-T 转换（CGA 到 TGA），导致了一个无意义的 arg365-to-ter 突变（ R365X）; 正如预期的那样，母亲是 C1405T 突变的杂合子。父亲无法进行分析。该突变预测截断的 GLUT2 蛋白只有 12 个跨膜片段中的 8 个。

桑特等人（2002）表示他们在 4 个不相关的家族中发现了涉及 CpG 二核苷酸的 R365X 突变。

.0004 范可尼-比克尔综合征
SLC2A2、ARG301TER
在 Fanconi-Bickel 综合征（FBS; 227810 ）患者中，最初由Fanconi 和 Bickel（1949）以及后来由Gitzelmann（1957）报道，Santer 等人（1997）描述了外显子 6 中核苷酸 1213 处的纯合 C 到 T 转换（CGA 到 TGA），导致无意义的 arg301 到 ter（R301X）突变（在Santer 等人的勘误表中（1997 年），作者指出论文中提到的核苷酸 1251 的转变是不正确的，但氨基酸突变被正确报告为 R301X。）这种变化预测了一个截短的 GLUT2 蛋白，只有 12 个跨膜片段中的 6 个。52 岁时，患者身高 140 厘米，仍住在瑞士南部阿尔卑斯山的一个偏远山谷中。他表现出持续的 FBS 临床和化学特征。他的近亲父母分别在 75 岁和 73 岁时去世；没有糖尿病的证据（Steinmann 和 Zeller，1997 年）。

桑特等人（2002）表示他们在 4 个不相关的家族中发现了这种涉及 CpG 二核苷酸的突变。

.0005 范可尼-比克尔综合征
SLC2A2、PRO417LEU
在具有高度血缘关系的 1 个大家族和几个受影响的个体（男性和女性）中，发现肝脏磷酸化酶激酶活性显着降低与 Fanconi-Bickel 综合征（FBS；227810）的特征性临床特征和实验室检查结果相关（Sanjad 等人，1993 年）。这表明 Fanconi-Bickel 综合征具有遗传异质性，并且可能存在另一种 PHK 缺乏亚型（可能与独特的基因型相关）导致肝肾糖原沉积。伯温克尔等人（1999）表明该家族的受影响成员实际上在 GLUT2 基因中具有纯合错义突变，pro417 到 leu。受影响的脯氨酸残基在所有哺乳动物葡萄糖渗透酶同种型中，甚至在细菌糖转运蛋白中都是完全保守的，并且被认为对葡萄糖通过渗透酶至关重要。在来自同一大近亲的不同分支的 7 个受影响的个体中发现了这种突变的纯合性。低 PHK 活性被认为是导致糖原沉积的次要现象，以响应由 GLUT2 缺乏引起的细胞内葡萄糖滞留。

.0006 范可尼-比克尔综合征
SLC2A2、TRP420TER
在患有 Fanconi-Bickel 综合征（FBS; 227810 ）的日本患者中， Akagi 等人（2000）发现 GLUT2 基因外显子 9 中核苷酸 1159 处的纯合 G 到 A 转换导致无义突变， trp420 到 ter。

.0007 范可尼-比克尔综合征
SLC2A2，1-BP DEL，1363G
Lee 等人描述的2 个英国血统的同胞患有 Fanconi-Bickel 综合征（FBS; 227810 ）（1995），桑特等人（2002）确定了 SLC2A2 基因中 1363delG 和 1405C-T（ 138160.0008 ）突变的复合杂合性。Lee等人正是在这些同胞中（1995）证明了玉米淀粉在治疗这种疾病中的成功应用。

.0008 范可尼-比克尔综合征
SLC2A2、1405C-T
讨论 SLC2A2 基因中的 1405C-T 突变，该突变在 2 个患有 Fanconi-Bickel 综合征（FBS; 227810 ）的同胞中发现为复合杂合状态，由Santer 等人（2002），见138160.0007。

.0009 范可尼-比克尔综合征
SLC2A2，1-BP INS，793C
在Aperia 等人报道的 2 个土耳其亚述血统的同胞中（1981） , Fanconi-Bickel 综合征（FBS; 227810 ）在婴儿期的主要表现是由于肠道吸收不良而无法茁壮成长；没有肝肿大。桑特等人（2002）发现这些同胞对于剪接受体位点 1-bp 插入 793-4insC 是纯合的。

.0010 范可尼-比克尔综合征
SLC2A2, 1264G-A
在一名患有 Fanconi-Bickel 综合征（FBS; 227810 ）和相关的肾高滤过（ Berry 等人, 1995 ）、Santer 等人报道的美国白人婴儿中（2002）在 SLC2A2 基因中发现了 1264G-A 和 469C-T（ 138160.0011 ）突变的复合杂合性。

.0011 范可尼-比克尔综合征
SLC2A2, 469C-T
讨论Santer 等人在 Fanconi-Bickel 综合征（FBS; 227810 ）患者中以复合杂合状态发现的 SLC2A2 基因中的 469C-T 突变（2002），见138160.0010。

.0012 范可尼-比克尔综合征
SLC2A2、VAL423GLU
在患有 Fanconi-Bickel 综合征（FBS; 227810 ）的日本患者中， Sakamoto 等人（2000）发现 SLC2A2 基因中 1580T-A 变化的纯合性，导致 val423-to-glu（V423E）替换。患者的父亲、母亲和兄弟是这种突变的杂合子。经口葡萄糖耐量测试正常的入职前体检，发现弟弟有尿糖。除了进行临界口服葡萄糖耐量试验外，母亲有时还会出现餐后糖尿。父亲没有糖尿，口服葡萄糖耐量试验正常。在 50 名健康志愿者中未发现该突变。

.0013 范可尼-比克尔综合征
SLC2A2，IVS2AS，AG，-2
在患有 Fanconi-Bickel 综合征（FBS; 227810 ）和智力低下的日本患者中， Sakamoto 等人（2000）在 SLC2A2 基因的内含子 2 的剪接受体位点 -2 位置发现了纯合的 A 到 G 替换，导致外显子 3 的跳跃并导致移码和过早终止密码子的产生。患者的母亲是该突变的杂合子，但无法研究父亲。

.0014 范可尼-比克尔综合征
SLC2A2、GLN287TER
在通过新生儿筛查检测到高半乳糖血症后诊断为 Fanconi-Bickel 综合征（FBS; 227810 ）的日本患者中， Sakamoto 等人（2000）发现 SLC2A2 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 6 中的 1171C-T 转换，导致从父亲遗传的 gln287 到 ter（Q287X）替换，以及外显子 8 中的 1478T-C 转换，导致从母亲继承的 leu389 到 pro（L389P; 138160.0015 ）替换。父亲没有糖尿，但母亲有糖尿，口服葡萄糖耐量试验正常。在 50 名健康志愿者中均未发现任何突变。

.0015 范可尼-比克尔综合征
SLC2A2、LEU389PRO
Sakamoto 等人讨论了在 Fanconi-Bickel 综合征（FBS; 227810 ）患者中以复合杂合状态发现的 SLC2A2 基因中的 leu389-to-pro（L389P）突变（2000），见138160.0014。