溶质载体家族 2（促进葡萄糖转运体），成员 1

GLUT1（HepG2） 基因编码大脑、胎盘和红细胞中的主要葡萄糖转运蛋白（ Baroni et al., 1992 ）。

▼ 克隆与表达

穆克勒等人（1985）从人 HepG2 肝癌细胞中分离出对应于人 GLUT1 的 cDNA。推导的氨基酸序列表明该蛋白质缺乏信号序列并具有 12 个潜在的跨膜结构域。预计蛋白质制品中心的氨基末端、羧基末端和高度亲水的结构域都位于细胞的细胞质表面上。

王等人（2000）指出 SLC2A1 基因编码一个 492 个氨基酸的蛋白质，在人、大鼠、兔和猪序列之间具有 97% 至 98% 的同一性。

▼ 基因结构

王等人（2000）指出 SLC2A1 基因包含 10 个外显子，跨度约为 35 kb。

▼ 生化特征

晶体结构

邓等人（2014）以 3.2 埃的分辨率报告了人类 GLUT1 的晶体结构。具有典型主要促进子超家族折叠的全长蛋白质以向内开放的构象捕获。这种结构允许对 GLUT1 中与疾病相关的突变进行准确的映射和潜在的机制解释。对这些突变的基于结构的分析提供了对 GLUT1 和糖搬运工亚家族其他成员的交替访问机制的深入了解。单转运体 GLUT1 与其细菌同系物 XylE（一种质子耦合的木糖同向转运体）的结构比较允许检查被动促进剂和主动转运体的转运机制。

▼ 测绘

王等人（2005）指出 SLC2A1 基因对应到染色体 1p34.2。

节目等（1987）通过原位杂交和体细胞杂交体的Southern印迹分析将SLC2A1基因定位到染色体1p35-p31.3。他们得出结论，SLC2A1 最可能的位置是在 1p33。

阿丁格等人（1987）发现 Rh 与 GLUT 的 DNA 多态性之间存在联系（theta = 0.21; lod = 3.54）。多点分析表明基因座的顺序可能是RH--3--ALPL--12--GLUT--23--PGM1，其间位点间隔为男性重组百分比（女性比例约为男性比例的2.8倍） . 向等人（1987）描述了 GLUT 基因座的 RFLP。

▼ 基因功能

哺乳动物中枢神经系统的高代谢需求需要专门的结构来促进营养物质通过血脑屏障的转移。促进葡萄糖转运蛋白 GLUT1 在血脑屏障的内皮细胞上表达，负责葡萄糖进入大脑（Agus 等，1997）。立体特异性高容量载体，包括识别葡萄糖的载体，是这一屏障的关键组成部分，它还可以保护大脑免受有害物质的侵害。

阿古斯等人（1997）提供的证据表明 GLUT1 还将脱氢抗坏血酸（维生素 C 的氧化形式）转运到大脑中。大脑中的维生素 C 浓度比血液中的浓度高 10 倍。在这两种组织中，维生素主要以还原形式存在，即抗坏血酸。阿古斯等人（1997）表明抗坏血酸不能穿过血脑屏障；相反，脱氢抗坏血酸很容易进入大脑并以抗坏血酸的形式保留在脑组织中。D-葡萄糖抑制脱氢抗坏血酸向大脑的转运，但不受 L-葡萄糖的抑制。因此，GLUT1 转运脱氢抗坏血酸是大脑获取维生素 C 的一种机制。Agus 等人的研究（1997）指出抗坏血酸的氧化是大脑积累维生素的潜在重要调节步骤。这些结果对增加中枢神经系统的抗氧化潜力具有重要意义。

拉扎尔等人（1999）研究了 4 种甲状腺特异性基因（碘化钠转运体（NIS，或 SLC5A5；601843）、甲状腺过氧化物酶（TPO；606765）、甲状腺球蛋白（TG；188450）和促甲状腺激素受体（TSHR；603372）） 以及在 90 个人类甲状腺组织中编码 GLUT1 的基因。从43个甲状腺癌（38个乳头状癌和5个滤泡状癌）、24个冷腺瘤、5个Graves甲状腺组织、8个毒性腺瘤和5个增生性甲状腺组织中提取mRNA；5个正常甲状腺组织作为参考。GLUT1 基因的表达在 24 例（4%） 腺瘤中的 1 例和 43 例（19%） 甲状腺癌中的 8 例中增加。3 名 GLUT1 表达正常的患者在转移灶中有 131-I 摄取，而其他 3 名 GLUT1 基因表达增加的患者没有可检测到的 131-I 摄取。作者得出结论，一些恶性肿瘤中 GLUT1 的表达增加可能表明葡萄糖衍生物示踪剂在通过正电子发射断层扫描检测体内甲状腺癌转移中的作用。

多形性胶质母细胞瘤（GBM; 137800 ） 中 GLUT1 的翻译抑制是由一种特定的 RNA 结合蛋白介导的，该蛋白与 GLUT1 转录本的 3 素 UTR 中富含 AU 的反应元件相互作用。汉密尔顿等人（1999）表明 HNRNPA2（ 600124 ） 和 HNRNPL（ 603083 ） 与 GLUT1 mRNA 的 3 素 UTR 结合。大鼠脑缺血的诱导或 293 细胞中的低血糖应激通过 mRNA 稳定性增加了 GLUT1 的表达。从缺血性大鼠脑或低血糖 293 细胞中分离出的多核糖体显示 HNRNPA2 和 HNRNPL 缺失，这表明这些 RNA 结合蛋白水平降低导致 GLUT1 mRNA 稳定性。

曼内尔等人（2003）表明人类 T 细胞白血病病毒（HTLV）-1 和 -2 包膜糖蛋白的受体结合结构域通过与无处不在的脊椎动物葡萄糖转运蛋白 GLUT1 相互作用来抑制葡萄糖转运。当葡萄糖转运或 GLUT1 表达分别被细胞松弛素 B 或 siRNA 阻断时，受体结合和 HTLV 包膜驱动感染被选择性抑制。此外，GLUT1 的异位表达，而不是相关的转运蛋白 GLUT3（ 138170 ） 的异位表达，恢复了 GLUT1 siRNA 或干扰 HTLV 包膜糖蛋白消除的 HTLV 感染。曼内尔等人（2003）得出结论，GLUT1 是 HTLV 的受体，并表明由 HTLV 包膜糖蛋白与 GLUT1 相互作用引起的葡萄糖代谢扰动可能导致 HTLV 相关疾病。

Roach 和 Plomann（2007）发现 PACSIN3（ 606513 ） 的过表达通过增加质膜中 GLUT1 的含量来提高葡萄糖转运，尽管细胞 GLUT1 的总量保持不变。

蒙特哈根等人（2008）指出，在所有人类细胞谱系中，红细胞表达的 GLUT1 水平最高，每个细胞有超过 200,000 个分子。他们表明 GLUT1 在人类红细胞中优先转运 L-脱氢抗坏血酸（DHA） 而不是葡萄糖。这种从葡萄糖到 DHA 的转变与诱导 stomatin（EPB72; 133090 ） 相关，这是一种完整的红细胞膜蛋白。因此，在患有过度水合的遗传性口细胞增多症（ 185000 ） 的患者中，这种疾病的特征是口吐素水平低，DHA 的转运减少了 50%，而葡萄糖的摄取则显着增加。蒙特哈根等人（2008）发现红细胞特异性 GLUT1 表达和 DHA 转运是缺乏维生素 C 的哺乳动物物种的特定特征，仅包括高等灵长类动物、豚鼠和果蝠。成年小鼠红细胞表达 Glut4 而不是 Glut1，并且不转运 DHA。蒙特哈根等人（2008）得出结论，红细胞分化过程中 GLUT1 和 stomatin 的诱导是哺乳动物无法合成维生素 C 的一种补偿机制。

通过研究配对结直肠癌细胞系的转录组，这些细胞系仅在其 KRAS（ 190070 ） 或 BRAF（ 164757 ） 基因的突变状态上有所不同，Yun 等人（2009）发现 GLUT1 是在具有 KRAS 或 BRAF 突变的细胞中持续上调的 3 个基因之一。突变细胞表现出增强的葡萄糖摄取和糖酵解，并在低葡萄糖条件下存活，这些表型都需要 GLUT1 表达。相反，当具有野生型 KRAS 等位基因的细胞处于低葡萄糖环境时，很少有细胞存活。大多数幸存的细胞表达高水平的 GLUT1，这些幸存者中有 4% 获得了其父母中不存在的 KRAS 突变。糖酵解抑制剂 3-溴丙酮酸优先抑制具有 KRAS 或 BRAF 突变的细胞的生长。云等人（2009 年）得出结论，综合起来，这些数据表明葡萄糖剥夺可以驱动人类肿瘤中 KRAS 通路突变的获得。

李等人（2015）将 GLUT1 中的丝氨酸 226（S226） 鉴定为蛋白激酶 C（PKC） 磷酸化位点。体外激酶研究、质谱和磷酸特异性抗体研究表明，增强 GLUT1 的细胞表面定位和在内皮细胞诱导条件下快速增加葡萄糖摄取需要 S226 的磷酸化。几个自然发生的 GLUT1 突变（参见，例如，R223P, 138140.0020）损害了 S226 的磷酸化，导致尽管存在内源性 GLUT1，但 GLUT1 表面重新定位的反应性降低。

在糖尿病中的作用

胰岛素通过诱导葡萄糖转运蛋白从细胞内储存池快速转移到质膜来增加响应细胞中的葡萄糖摄取。李等人（1988）证明了来自 3 个不同种族人群的 89 名非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM; 125853 ） 患者中 X1 等位基因（人类葡萄糖转运蛋白 cDNA 识别的 6.2 kb 片段）的频率显着增加。他们认为观察到的关联可能反映了 X1 等位基因与染色体 1 上推定的糖尿病基因位点的联系。他们假设葡萄糖转运蛋白基因本身可能是非胰岛素依赖型糖尿病的主要遗传决定因素。巴罗尼等人（1992）扩展了数据，表明 GLUT1 基因座的多态性标记与所研究的意大利人群中的 NIDDM 之间存在关联。

Shepherd 和 Kahn（1999）详细讨论了葡萄糖转运蛋白在胰岛素作用中的作用以及对胰岛素抵抗和糖尿病的影响。在他们的表 1 中，他们提出了 5 种形式的 GLUT（GLUT1-5），并给出了葡萄糖的近似 K（m） 以及每种形式的组织分布和特征。他们指出，GLUT4（ 138190 ） 是主要的胰岛素反应性葡萄糖转运蛋白，主要位于肌肉细胞和脂肪细胞中。综述了GLUT4在糖尿病药物治疗有效性机制中的作用。

洛穆勒等人（2003）对 301 项已发表的遗传关联研究进行了荟萃分析，涵盖 25 种不同的报告关联。对于其中的 8 个关联，后续研究的汇总分析产生了第一份报告的统计显着复制，并具有适度的估计遗传效应。这 8 个中的一个是 II 型糖尿病与 SLC2A1 基因的 XbaI RFLP（6.2-kb 等位基因）之间的关联，正如Li 等人首次报道的那样（1988 年）。

▼ 分子遗传学

GLUT1 缺乏症候群 1

Seidner 等人 在葡萄糖跨血脑屏障转运缺陷的患者中，与 GLUT1 缺乏综合征-1（GLUT1DS1; 606777 ）一致（1998）鉴定了 SLC2A1 基因中的杂合突变（ 138140.0001 - 138140.0003 ）。De Vivo 等人报告了其中两名患者（1991 年）。

克莱珀等人（2001）报道了一位父亲和 2 个来自不同婚姻的孩子受到 GLUT1 缺陷的影响，并通过鉴定 GLUT1 基因中的杂合突变（G91D; 138140.0006 ） 证实了常染色体显性遗传。）。父亲在 3 岁时出现全身强直阵挛发作和肌阵挛发作。成年后，他有轻度智力低下、抑郁和偏头痛。一个女儿在 9 个月大时出现轻度痉挛性瘫痪，并在接下来的 2 年内出现发育迟缓。在 3 岁时，她出现了复杂的部分性癫痫发作。10 岁时，她出现中度智力低下、小脑共济失调和腿部轻度锥体征。第二个女儿在 2 岁时表现出发育迟缓、痉挛性双瘫和全身强直-阵挛性癫痫发作。22 岁时的体格检查显示中度智力低下、小脑共济失调和主要累及腿部的痉挛性四肢瘫痪。两个女儿都患有低血糖症。

在 16 名 GLUT1 缺乏症患者中，Wang 等人（2005）在 SLC2A1 基因中发现了 16 种不同的突变；其中14个突变是新的。

伴有神经系统缺陷的口腔素缺乏性冷细胞增多症

Fricke 等人最初报道了2 名伴有神经系统缺陷的 stomatin 缺乏性冷细胞增多症（SDCHCN; 608885 ） 的无关患者（2004 年），Flatt 等人（2011）在 SLC2A1 基因中发现了 2 个不同的杂合突变（138140.0023和138140.0024）。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达测定表明突变蛋白不转运葡萄糖和泄漏的阳离子。

在患有 SDCHCN 的婴儿中，Bawazir 等人（2012）在 SLC2A1 基因（ 138140.0024 ）中发现了一个从头杂合突变；在Flatt 等人报道的 1 名患者中发现了相同的突变（2011 年）。蛋白质印迹分析显示 GLUT1 在红细胞膜上正常表达，而 stomatin（Stom; 133090 ） 水平降低。作者认为，这种疾病的多系统病理学可能反映了血脑屏障处葡萄糖转运缺陷的组合，导致与 GLUT1 缺乏综合征-1（GLUT1DS1; 606777 ） 一致的神经功能缺陷，以及红细胞膜阳离子缺陷，导致在假性高钾血症和红细胞溶血中。

GLUT1 缺乏症候群 2

Overweg-Plandsoen 等人（2003）报告了一名患有 GLUT1 缺乏症的 6 岁男孩，他出现精神运动发育迟缓、中度智力迟钝、水平眼球震颤、构音障碍、肢体共济失调、反射亢进和肢体张力障碍，符合 GLUT1 缺乏综合征-2（GLUT1DS2） ; 612126 ）。他从来没有癫痫发作过。运动活动和协调性全天波动，这与食物摄入无关。实验室研究显示低血糖和低脑脊液乳酸。遗传分析鉴定了 GLUT1 基因中的从头杂合突变（N34I；138140.0011）。生酮饮食有助于缓解运动症状。

Weber 等人在 3 个与 GLUT1DS2 一致的阵发性运动诱发性运动障碍（PED） 无关家庭的受影响成员中（2008）鉴定了 SLC2A1 基因中的 3 个不同的杂合突变（ 138140.0008 - 138140.0010 ）。该表型的特点是儿童期出现阵发性劳累引起的运动障碍。一个家庭也有与溶血性贫血一致的血液学异常。基于这些发现和脑成像研究，Weber 等人（2008）得出的结论是，运动障碍是由劳累引起的能量不足引起的，导致基底神经节出现发作性功能障碍。在 1 个家族中观察到的溶血在体外在非洲爪蟾卵母细胞和人红细胞中被证明是由突变 GLUT1 的阳离子泄漏引起的细胞内电解质改变引起的。

在一个将 PED 和癫痫分开的比利时大家庭的受影响成员中，Suls 等人（2008）鉴定了 GLUT1 基因中的杂合错义突变（S95I; 138140.0012 ）。

施耐德等人（2009）在患有阵发性运动诱发的运动障碍的 10 名无关高加索患者中的 2 名中鉴定了 GLUT1 基因中的 2 种不同的从头杂合突变（参见例如138140.0015 ）。其中一名患者患有儿童期失神癫痫。

对特发性全身性癫痫的易感性 12

苏尔斯等人（2009）在 34 名 4 岁之前的早发性失神癫痫患者中，有 4 名（12%）（EIG12; 614847 ）鉴定了 SLC2A1 基因中的杂合突变（参见，例如，138140.0020 ））。没有从任何患者获得脑脊液葡萄糖水平。其中一名患者没有其他异常和正常发育。但这些患者确诊后的临床复查显示，3例轻度至中度智力低下，2例轻度共济失调，1例肌阵挛和运动诱发的阵发性运动障碍。没有人患有小头畸形。两名患者从患有迟发性失神癫痫的父母那里继承了错义突变。该研究结果进一步扩展了与 SLC2A1 突变相关的表型，并建议特别是在 4 岁之前发作失神发作的患者应筛查该基因的突变。

Striano 等人在一个意大利家庭的 8 名受累成员中患有特发性全身性癫痫 12，主要表现为儿童期发作的失神发作（2012）鉴定了 SLC2A1 基因中的杂合突变（R232C; 138140.0019 ）。在 4 名健康成年家庭成员中也发现了这种突变，外显率降低了 67%。体外功能研究表明，突变蛋白在细胞表面表达，但与野生型相比，葡萄糖摄取量略有下降（70%）。在 95 个 EIG 家族中的 1 个中发现了这种突变。这些发现表明 GLUT1 缺乏是典型 EIG 的罕见原因，并且还扩大了与 SLC2A1 基因突变相关的表型谱。

肌张力障碍 9

Auburger 等人最初报道的 常染色体显性肌张力障碍 9（DYT9; 601042 ） 的受影响家庭成员（1996），韦伯等人（2011）鉴定了 SLC2A1 基因中的杂合突变（R232C; 138140.0018 ）。患有该疾病的两个澳大利亚兄弟携带不同的杂合突变（R126C；138140.0014）。该疾病的特征是儿童期发作的阵发性舞蹈手足徐动症和进行性痉挛性截瘫。大多数人表现出一定程度的认知障碍。其他可变特征包括癫痫发作、偏头痛和共济失调。

变体函数

Meyer 等人 使用蛋白质组学筛选来研究蛋白质内在无序区域（IDR） 中错义突变对蛋白质-蛋白质相互作用的影响（2018）鉴定了 3 种不同跨膜蛋白的胞质尾部中的 3 种突变，这些突变产生二亮氨酸基序并导致网格蛋白结合增加。作者选择了 GLUT1 中的 P485L 突变（已在 GLUT1 缺乏症中发现）来进行功能表征。HEK 细胞中的表达分析表明，P485L 突变导致 GLUT1 从质膜错误定位到内吞区室。邻近依赖性生物素鉴定显示突变蛋白与参与膜转移、网格蛋白介导的内吞作用和后高尔基体转移的蛋白质共定位，特别是与衔接蛋白 AP1（见607291）、AP2（见601024）和AP3（见602416），它直接与二亮氨酸基序和网格蛋白结合以介导细胞转运。下拉分析表明突变体 GLUT1 通过其胞质尾与 AP 相互作用，为葡萄糖转运蛋白对网格蛋白的错误转移提供了分子解释。进一步的分析表明，GLUT1 和 AP2 之间的相互作用也有助于 GLUT1 从质膜内化，因为 AP2 的缺失挽救了突变 GLUT1 的错误定位并增加了突变 GLUT1 对葡萄糖的摄取。在源自携带 P485L 突变的 GLUT1 缺陷患者的成纤维细胞中，重新编程为诱导多能干细胞，重现了在 HEK 细胞中观察到的错误定位，验证了体外结果。而且，

▼ 动物模型

在小鼠植入前胚胎中，Moley 等人（1998）发现与对照小鼠相比，糖尿病小鼠胚胎中的葡萄糖摄取显着降低。糖尿病胚胎的 Glut1 mRNA 和蛋白质水平显着降低，表明葡萄糖利用率的降低与葡萄糖转运的减少直接相关。智等人（2000）发现降低的 Glut1 表达和功能通过 Bax（ 600040） 依赖的凋亡级联反应。研究结果表明，母体高血糖通过减少葡萄糖转运来诱导细胞死亡信号。这导致在胚泡阶段失去关键祖细胞，这可能表现为胚胎再吸收或畸形。在使用反义 Glut1 生成的转基因小鼠中，Heilig 等人（2003）发现葡萄糖摄取减少，假定杂合子减少 50%，假定纯合子减少 95%，以及与母体糖尿病相关的发育畸形，包括宫内发育迟缓、无脑畸形、小眼症和尾部退化综合征，即后部发育受损的胚胎。未观察到巨大儿。纯合 Glut1 突变表型在妊娠期间是致命的，并且减少的胚胎 Glut1 与细胞凋亡有关。海利格等人（2003）提出 GLUT1 缺乏会导致胚胎葡萄糖摄取和细胞凋亡减少，这可能与糖尿病胚胎病有关。

王等人（2006）发现 Glut1 基因靶向杂合破坏的小鼠出现自发性癫痫样放电、运动活动受损、不协调、低血糖、脑重量下降（小脑畸形）、脑葡萄糖摄取减少和脑中 Glut1 的表达降低（66%控制）。纯合突变小鼠是胚胎致死的。王等人（2006）建议 Glut1 +/- 小鼠模拟 GLUT1 缺乏的经典人类表现，可用作动物模型来检查体内疾病的病理生理学。

在斑马鱼中，Zheng 等人（2010）发现 Glut1 的敲低导致脑内皮细胞发育受损、血脑屏障连接屏障破坏、脑循环受损和血管源性脑水肿。作者得出结论，Glut1 在具有血脑屏障特性的脑内皮细胞发育中发挥作用。

▼ 历史

人类 T 细胞白血病（淋巴瘤）病毒 HTLV-1 在美国首次在成人 T 细胞淋巴瘤和白血病病例中分离出来（Poiesz 等人（1980 年，1981 年）；Gallo 等人，1982 年）。随后，通过检测血清中的 HTLV 特异性抗体，发现它与日本和西印度群岛患者的 T 细胞白血病有关。沙林等人（1983）发现一个日本家庭，其中一名成员，一名 21 岁的大学生，患有急性 T 细胞白血病，他的母亲有形态异常的淋巴细胞，通常在 T 细胞白血病或淋巴瘤患者中发现。除患者姐姐外，其他家庭成员要么有 HTLV 相关血清抗体，要么在培养的 T 细胞中表达 HTLV 相关抗原（或两者）并表达 HTLV-1 颗粒。急性 T 细胞白血病在日本西南部九州和四国的当地人中相对常见。Sarin 等人描述的家庭（1983）来自日本西北部的本州，与这两个流行地区没有家庭联系。未发现一致的细胞遗传学异常。

HTLV-1和HTLV-2可以在体外感染多种人类细胞。对合胞体形成和带有 HTLV 包膜糖蛋白的水疱性口炎病毒假型的阻断试验表明，这两种病毒利用相同的细胞表面受体。由于与人类细胞相比，上述假型在鼠细胞上的铺板效率较低，因此Sommerfelt 等人（1988）能够使用人 - 小鼠体细胞杂交体来确定哪个人类染色体赋予对HTLV感染的易感性。所有易感细胞杂交体唯一共有的人类染色体是 17 号染色体。受体基因进一步定位于17cen-qter。该受体可能是以前未鉴定的表面抗原，因为针对非表面抗原的抗体并未阻断 HTLV 受体。可能很重要的是，体内 HTLV-1 似乎优先整合到染色体 7 和 17 中（Seiki 等，1984），并且在成人 T 细胞白血病细胞中已经注意到涉及这些染色体的重排。此外，Hinrichs 等人（1987）发现表达 HTLV-1 tat 基因的转基因小鼠会出现类似神经纤维瘤病的综合征。162200 ），一种定位于人类染色体 17cen-q21 的疾病。唯一明确确定的其他逆转录病毒受体分子是 CD4 白细胞抗原，它被与艾滋病有关的 HIV 病毒使用。

HTLV-1 在病因学上与成人 T 细胞白血病/淋巴瘤和热带痉挛性截瘫相关（见159580），而 HTLV-2 与 T 细胞毛细胞白血病（HCL）相关（Rosenblatt 等，1986）。拉特纳等人（1990）描述了因 HTLV-1 感染而发展成成人 T 细胞白血病/淋巴瘤的成年黑人兄弟姐妹的病例。两人几乎都住在密苏里州圣路易斯地区。

基于 HTLV 感染由于病毒包膜和病毒受体之间的相互作用而诱导受感染细胞形成合胞体这一事实，Tajima 等人（1997）使用重组牛痘表达系统进行了灵敏的生物测定。从涉及 17 号染色体的具有不同缺失的体细胞杂交细胞系的诱导合胞体模式中，Tajima 等人（1997）得出结论，HTLVR 基因位于 17q21-q23。

家族性毛细胞白血病很少发生，与其他血液系统恶性肿瘤相关的 HCL 更为罕见。Makower 等人（1998）描述了一对患有 HCL 的母子，以及一名 HCL 患者，其姨妈患上了霍奇金病（ 236000 ）。据说这是首次报道 HCL 与霍奇金病的家族关联。

▼ 等位基因变体（ 24 个示例）：

.0001 GLUT1 缺乏症候群 1
SLC2A1，德尔
在最初由De Vivo 等人报道的患者中（1991）与明显的葡萄糖跨血脑屏障转运缺陷相关的严重表现（GLUT1DS1; 606777 ）, Seidner 等人（1998）鉴定了 GLUT1 基因的杂合缺失。删除似乎是从头突变。

王等人（2000）确定了 1 名 GLUT1 基因半合子的患者。

.0002 GLUT1 缺乏症候群 1
SLC2A1、LYS456TER
Seidner 等人在一名因葡萄糖跨血脑屏障转运缺陷（GLUT1DS1；606777）而出现严重临床后果的患者中（1998）鉴定了 SLC2A1 基因中的杂合 1545A-T 颠换，导致 lys456-to-ter（K456X） 替换。

.0003 GLUT1 缺乏症候群 1
SLC2A1、TYR449TER
在最初由De Vivo 等人报道的患者中（1991）具有严重的临床后果，即葡萄糖通过血脑屏障的转运缺陷（GLUT1DS1; 606777 ），Seidner 等人（1998）鉴定了 SLC2A1 基因中的杂合 1526C-A 颠换，导致 tyr449-to-ter（Y449X） 取代。

.0004 GLUT1 缺乏综合征 1，常染色体隐性遗传
SLC2A1、LYS256VAL
在患有血脑屏障葡萄糖转运缺陷的患者中（见606777），Wang 等人（2000）确定了 SLC2A1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 5 中的 945A-G 转换，导致母源等位基因上的 lys256-to-val（K256V） 取代，以及外显子 4 中的 556G-T 颠换，导致父系衍生的等位基因上的arg126 到 leu（R126L； 138140.0005 ）替换。除了没有明显的GLUT1缺乏综合征症状外，母亲在体外没有红细胞葡萄糖摄取缺陷。王等人（2000）提出了这两种突变在复合杂合状态下存在协同效应的可能性。

罗斯坦等人（2010）提供了Wang 等人报告的常染色体隐性遗传 GLUT1 缺乏综合征患者的更多细节（2000）. 他在 6 周大时出现复发性肢体僵硬和发绀。癫痫发作包括强直性眼球偏斜、凝视、肌阵挛性抽搐，以及长期和难治性全身强直-阵挛性癫痫发作。他延迟了精神运动发育和进行性小头畸形。脑脊液显示低血糖。生酮饮食有帮助，但他 6 岁时的发育商数为 42。他患有轴性肌张力减退、肢体痉挛和肌张力障碍，以及严重的共济失调。患者在红细胞中的葡萄糖摄取量是对照组的 36%。对爪蟾卵母细胞的研究显示，对 R126L 突变蛋白的残留活性为 3.2%，对 K256V 突变蛋白的残留活性为 12.7%。

.0005 GLUT1 缺乏综合征 1，常染色体隐性遗传
SLC2A1、ARG126LEU
讨论在血脑屏障葡萄糖转运缺陷患者（见606777）中以复合杂合状态发现的 SLC2A1 基因中的 arg126-to-leu（R126L） 突变， Wang 等人（2000），见138140.0004。

.0006 GLUT1 缺乏症候群 1
SLC2A1、GLY91ASP
克莱珀等人（2001）报告了一名父亲和 2 个来自分居婚姻的孩子受到 GLUT1 缺乏症的影响（GLUT1DS1; 606777） 是 GLUT1 基因中 gly91 到 asp（G91D） 替换的杂合子。父亲在 3 岁时出现全身强直阵挛发作和肌阵挛发作。成年后，他有轻度智力低下、抑郁和偏头痛。一个女儿在 9 个月大时出现轻度痉挛性瘫痪，并在接下来的 2 年内出现发育迟缓。在 3 岁时，她出现了复杂的部分性癫痫发作。10 岁时，她出现中度智力低下、小脑共济失调和腿部轻度锥体征。第二个女儿在 2 岁时表现出发育迟缓、痉挛性双瘫和全身强直-阵挛性癫痫发作。22 岁时的体格检查显示中度智力低下、小脑性共济失调和主要累及腿部的痉挛性四肢瘫痪。两个女儿都患有低血糖症。预计 G91D 氨基酸变化会影响螺旋 2 和 3 之间的 arg-X-gly-arg-arg 基序，该基序代表高度保守的细胞质锚点。红细胞对 3-O-甲基-D-葡萄糖的摄取显着减少，表明细胞膜上的 GLUT1 蛋白数量正常，但功能受损。

克莱珀等人（2001 年）证明，与野生型相比，非洲爪蟾卵母细胞中突变 G91D 或 G91A 的表达导致葡萄糖转运显着降低（约 40%）。突变蛋白以与野生型相当的水平存在于质膜上。克莱珀等人（2001 年）得出的结论是，在这些患者中观察到的功能性后果是在该位置失去甘氨酸，而不是引入天冬氨酸。

.0007 GLUT1 缺乏症候群 1
SLC2A1、ARG126HIS
在患有 GLUT1 缺乏症（GLUT1DS1; 606777 ）的家庭的受影响成员中， Brockmann 等人（2001）在 SLC2A1 基因中发现了一个杂合的 arg126-to-his（R126H） 错义突变。

.0008 GLUT1 缺乏症候群 2
SLC2A1、12-BP DEL、NT1022
Weber 等人在 4 名患有阵发性劳累引起的运动障碍和溶血性贫血（GLUT1DS2; 612126 ）的家庭中受到影响（2008）在 SLC2A1 基因的第 6 外显子中发现了一个杂合的 12-bp 缺失（1022_1033del），导致第七个跨膜片段内丢失了 4 个氨基酸，该片段包含成孔区域的高度保守部分。在 150 名对照中未检测到突变。临床特征包括儿童期发作的不自主运动诱发的肌张力障碍、舞蹈手足徐动症和弹道运动。此外，所有受影响的家庭成员都有大细胞溶血性贫血伴网织红细胞增多症的病史。两名患者癫痫发作，一名患者认知功能下降，智商为 77。在非洲爪蟾卵母细胞和人类红细胞中的体外功能表达研究表明，该突变降低了葡萄糖转运并导致阳离子渗漏，从而改变了细胞内钠、钾和钙的浓度.韦伯等人（2008 年）得出结论，运动障碍是由劳累引起的能量不足引起的，导致基底神经节出现发作性功能障碍。溶血是由通过突变体 GLUT1 的阳离子泄漏引起的细胞内电解质的改变引起的。

.0009 GLUT1 缺乏症候群 2
SLC2A1、GLY314SER
在 GLUT1 缺乏综合征 2（GLUT1DS2; 612126 ） 家族的 5 名受影响成员中，Weber 等人（2008）鉴定了 SLC2A1 基因中的杂合 1119G-A 转换，导致第八个跨膜片段中的 gly314-to-ser（G314S） 取代。该表型的特征是儿童期发作的阵发性劳累引起的运动障碍，伴有缺失或复杂部分性发作的癫痫、轻度学习障碍和易激惹的行为，6 名受影响成员的冲动性增加。未观察到血液学异常。在 2 个未受影响的家庭成员中也发现了该突变，表明外显率降低。在 150 名对照中未发现突变。体外功能表达研究表明，该突变降低了葡萄糖转运，但不影响阳离子渗透性。

.0010 GLUT1 缺乏症候群 2
SLC2A1、ALA275THR
在 GLUT1 缺乏综合征 2（GLUT1DS2; 612126 ） 家族的 5 名受影响成员中，Weber 等人（2008）鉴定了 SLC2A1 基因中的杂合 1002G-A 转换，导致跨膜片段 7 的细胞质末端发生 ala275 到 thr（A275T） 取代。在 150 名对照中未发现该突变。体外功能表达研究表明，该突变降低了葡萄糖转运，但不影响阳离子渗透性。

.0011 GLUT1 缺乏症候群 2
SLC2A1、ASN34ILE
Overweg-Plandsoen 等人在一名患有 GLUT1 缺乏综合征 2（GLUT1DS2; 612126 ）的 6 岁男孩中（2003 年）在 GLUT1 基因的外显子 2 中发现了一个从头杂合 280A-T 颠换，导致连接跨膜结构域 1 和 2 的最大细胞外环发生 asn34-to-ile（N34I） 取代。他在他从来没有癫痫发作。临床特征包括延迟精神运动发育、中度智力迟钝、构音障碍、肢体共济失调、反射亢进和手臂的张力障碍姿势。运动活动和协调性全天波动，这与食物摄入无关。生酮饮食有助于缓解运动症状。

.0012 GLUT1 缺乏症候群 2
SLC2A1、SER95ILE
在一个比利时大家庭的受影响成员中，将阵发性运动诱发的运动障碍与或不与癫痫（GLUT1DS2；612126）隔离开来，Suls 等人（2008）在 SLC2A1 基因的外显子 4 中发现了一个杂合的 ser95-to-ile（S95I） 突变。该突变分别由核苷酸 283 和 284 处的 TA 颠换和 CT 过渡引起。该突变发生在连接跨膜片段 2 和 3 的胞质环中，并且在 184 名种族匹配的对照中未发现。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，S95I 突变蛋白导致葡萄糖摄取减少，最大转运速度降低。阳离子通透性不受影响，无一例患者出现溶血性贫血。

.0013 GLUT1 缺乏症候群 2
SLC2A1、ARG93TRP
Joshi 等人在一名患有 GLUT1 缺乏综合征 2（GLUT1DS2; 612126 ）的 13 岁男孩中（2008）鉴定了 SLC2A1 基因中的杂合突变，导致 arg93 到 trp（R93W） 取代。患者具有非典型表型，精神运动发育迟缓、早发性共济失调和反射亢进。他在 11 岁时首次出现癫痫症，伴有凝视、摇头、翻白眼和音调丧失，发展为失神、肌阵挛和失张力性癫痫发作。在此期间，他的认知和运动技能恶化。脑电图显示中度背景减慢。实验室研究显示脑脊液葡萄糖和乳酸降低，与 GLUT1 缺乏综合征一致。生酮饮食导致完全控制癫痫发作，并改善运动和认知。

罗斯坦等人（2009 年）在一个 10 岁的 GLUT1 缺乏症男孩中发现了一个从头杂合的 R93W 突变。2 岁时，他出现与单侧肌肉无力相关的发作性共济失调和口齿不清。实验室研究显示脑脊液葡萄糖水平显着降低。他在儿童时期表现出逐渐的认知能力下降、进行性小头畸形和共济失调。罗斯坦等人（2009）指出，该患者的表型让人想起童年交替性偏瘫（ 104290 ）。对患者红细胞的研究表明，与对照组相比，葡萄糖摄取减少了约 50%。R93W 取代发生在蛋白质的第一个胞质环中。

.0014 GLUT1 缺乏症候群 1
GLUT1 缺乏综合征 2，包括
肌张力障碍 9，包括
SLC2A1、ARG126CYS
在一名患有 GLUT1 缺乏综合征-1（GLUT1DS1; 606777 ）的 22 岁意大利女性中， Zorzi 等人（2008）鉴定了 SLC2A1 基因中的杂合从头突变，导致 arg126 到 cys（R126C） 取代。她有精神运动发育迟缓、轻度智力低下、小头畸形、构音障碍和痉挛。她在 4 个月大时出现复杂的部分性癫痫发作。10 岁时，她患上了阵发性运动引起的腿部肌张力障碍。CSF葡萄糖以31 mg/dl降低。

苏尔斯等人（2009 年）在一名 12 岁女孩中发现了一个从头杂合的 R126C 突变，该突变是由 GLUT1 基因的外显子 4 中的 376C-T 转换引起的，该女孩在 14 个月大时出现失神发作和肌阵挛。她有轻度步态共济失调、轻微的阵发性运动诱发的运动障碍和中度智力低下，符合 GLUT1DS2（ 612126 ）。突变发生在跨膜结构域 4 的高度保守区域，在 276 条对照染色体中未发现。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致葡萄糖转运减少而不影响葡萄糖结合。相同密码子的突变（R126L；138140.0005和 R126H；138140.0007） 已在其他 GLUT1DS1 患者中发现。

韦伯等人（2011）在患有肌张力障碍 9（DYT9; 601042 ） 和智力低下的澳大利亚双胞胎兄弟中发现了一个杂合的 R126C 突变。两者都在儿童早期出现阵发性舞蹈手足徐动症和进行性痉挛性下肢轻瘫；未观察到共济失调。

.0015 GLUT1 缺乏症候群 2
SLC2A1、ARG91TRP
在一名患有 GLUT1 缺乏综合征 2（GLUT1DS2; 612126 ）的 25 岁高加索英国女性中， Schneider 等人（2009）鉴定了 SLC2A1 基因中的从头杂合 274C-T 转换，导致 arg91-to-trp（R91W） 取代。在 382 条对照染色体中未发现该突变。患者在儿童早期出现阵发性运动诱发的运动障碍。她在 4 到 10 岁之间也有失神发作，并在 11 岁时出现有视觉先兆的偏头痛。偏头痛偶尔与偏瘫有关。

.0016 GLUT1 缺乏综合征 1，常染色体隐性遗传
SLC2A1、ARG468TRP
Klepper 等人在一名 6 岁女孩中，患有 GLUT1 缺乏综合征-1（见606777），其父母是来自卡塔尔的贝都因血统的近亲阿拉伯父母（2009）鉴定了 SLC2A1 基因的外显子 10 中的纯合 1402C-T 转换，导致 arg468-to-trp（R468W） 取代。注意到她在 18 个月大时有不稳定的共济失调步态，以及阵发性舞蹈手足徐动症。她还患有发育迟缓和肌张力减退。EEG 显示多态基线 α-θ 活动与孤立的单态锐波焦点。腰椎穿刺显示低血糖和脑脊液乳酸减少。她的 2 岁姐姐无临床症状，也是该突变的纯合子；她被发现患有低血糖症和脑脊液乳酸减少。未受影响的父母是该突变的杂合子。克莱珀等人（2009）得出结论，该突变是致病性的，因为受影响的残基高度保守，位于对底物识别和转运至关重要的 C 末端，并且在 120 个对照等位基因中未发现。克莱珀等人（2009 年）表明，该突变纯合子的未受影响的姐妹太年轻而无法出现症状。研究结果表明，GLUT1 缺陷也可以以常染色体隐性遗传模式遗传。

.0017 GLUT1 缺乏症候群 2
SLC2A1、3-BP INS、TAT
Perez-Duenas 等人在一名患有 GLUT1 缺乏综合征 2（GLUT1DS2; 612126 ）的 7 岁女孩中（2009）鉴定了 SLC2A1 基因中的杂合从头 3-bp 插入（TAT），导致在第七个跨膜结构域的细胞外边界的密码子 292 处添加酪氨酸，预计会损害血脑葡萄糖通量。她已经延迟了精神运动发育，但在 5 岁时出现了阵发性软弱和不能行走。发作持续并伴有步态共济失调、构音障碍、运动障碍和舞蹈动作。较轻微的特征包括动作性震颤、上肢距离障碍和共济失调。脑部MRI显示中度重度幕上皮质-皮质下萎缩，脑电图显示轻度弥漫性减慢。脑脊液葡萄糖降低。生酮饮食的建立导致运动障碍的临床改善和大脑发育增加，尽管认知技能没有改善。

.0018 肌张力障碍 9
SLC2A1、ARG212CYS
在一个患有肌张力障碍 9（DYT9; 601042 ）的大型德国家庭的受影响成员中，最初由Auburger 等人报道（1996），韦伯等人（2011）鉴定了 SLC2A1 基因中的杂合 634C-T 转换，导致靠近第六跨膜片段的第三个细胞内环中的 arg212-to-cys（R212C） 取代。在 400 条对照染色体中未发现该突变。体外功能表达研究表明，突变蛋白在细胞表面具有正常表达，但与野生型相比，葡萄糖摄取减少。

.0019 癫痫，特发性全身性，易感性，12
SLC2A1、ARG232CYS
在一个意大利家庭的 8 名受累成员中，患有特发性全身性癫痫 12（EIG12; 614847 ），Striano 等人（2012）鉴定了 SLC2A1 基因中的杂合 694C-T 转换，导致在第三个细胞内环中的高度保守残基处发生 arg232-to-cys（R232C） 取代。在 846 名正常对照中未发现该突变。在 4 名健康成年家庭成员中也发现了该突变，外显率为 67%。体外功能研究表明，突变蛋白在细胞表面表达，但与野生型相比，葡萄糖摄取量略有下降（70%）。研究结果表明，GLUT1 缺乏是典型 EIG 的罕见原因，并且还扩大了与 SLC2A1 基因突变相关的表型谱。癫痫发作的年龄从幼儿期到 23 岁不等。所有人都有全身性癫痫发作，主要是典型的失神发作，EEG 显示 3 至 3.5 Hz 尖峰波复合体的规则对称放电。癫痫发作通常在发作后 2 至 5 年缓解，尽管 1 名患者后来发展为青少年肌阵挛性癫痫。大多数人对药物治疗表现出良好的反应。没有患者有其他神经系统表现，包括运动障碍。

.0020 癫痫，特发性泛发性，易感性，12
SLC2A1、ARG223PRO
在一名患有特发性全身性癫痫 12（EIG12; 614847 ）的 28 岁女性中， Suls 等人在 3 岁时表现为失神发作，在 7 岁时表现为全身性癫痫发作（2009 年）在 SLC2A1 基因的外显子 5 中鉴定出杂合的 668G-C 颠换，导致仅在哺乳动物中保守的残基处发生 arg223 到 pro（R223P） 取代。自 7 岁起，她的智力正常，并且没有因服药而癫痫发作。体外功能表达研究表明，与对照组相比，突变蛋白显着降低了非洲爪蟾卵母细胞中的葡萄糖摄取。

李等人（2015）将 GLUT1 中的丝氨酸 226（S226） 鉴定为蛋白激酶 C（PKC） 磷酸化位点。体外激酶研究、质谱和磷酸特异性抗体研究表明，增强 GLUT1 的细胞表面定位和在内皮细胞诱导条件下快速增加葡萄糖摄取需要 S226 的磷酸化。尽管存在内源性 GLUT1，但包括 R223P 在内的几种自然发生的 GLUT1 突变损害了 S226 的磷酸化，导致 GLUT1 表面重新定位的反应性降低。

.0021 癫痫，特发性全身性，易感性，12
SLC2A1、ARG458TRP
在一名患有特发性全身性癫痫（EIG12; 614847 ）的 30 岁男性中， Arsov 等人（2012）鉴定了 SLC2A1 基因的外显子 10 中的杂合 c.1372C-T 转换，导致高度保守残基处的 arg458-to-trp（R458W） 取代。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，R458W 替代导致葡萄糖转运显着降低。患者在 6 岁时出现儿童失神性癫痫，并在青少年时出现阵发性劳力性运动障碍。他还患有手臂肌张力障碍。患者的父亲也携带该突变，他在 7 岁时出现儿童失神发作，成年后出现 PED，行走时出现腿部运动障碍。父亲未受影响的 66 岁姐姐也携带该突变，表明不完全外显。先证者是从一组 504 名 IGE 先证者中鉴定出来的，这些先证者接受了 SLC2A1 基因的直接测序。

.0022 癫痫，特发性泛发性，易感性，12
SLC2A1、ASN411SER
在 2 名患有特发性全身性癫痫的成年兄弟（EIG12；614847）中，Arsov 等人（2012）在 SLC2A1 基因的外显子 9 中发现了一个杂合的 c.1232A-G 转换，导致在高度保守的残基处发生 asn411-to-ser（N411S） 取代。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，N411S 替代导致葡萄糖转运显着降低。两名患者均在 6 岁时出现儿童失神癫痫；1 还患有青少年肌阵挛性癫痫。先证者是从一组 504 名 IGE 先证者中鉴定出来的，这些先证者接受了 SLC2A1 基因的直接测序。在 470 名对照中未发现该突变，并且以前未在正常人类遗传变异的数据库中报告过该突变。

.0023 具有神经系统缺陷的 STOMATIN 缺乏性冷细胞增多症
SLC2A1、GLY286ASP
最初由Fricke 等人报道的患有 stomatin 缺乏性冷细胞增多症并伴有神经系统缺陷的患者（sdCHC-A）（SDCHCN; 608885 ）（2004 年）作为患者 D-II-2，Flatt 等人（2011）鉴定了 SLC2A1 基因中的杂合 G 到 A 转换，导致高度保守残基处的 gly286 到 asp（G286D） 取代。在未受影响的父母、2 名未受影响的同胞或 35 名对照中未发现 G286D 突变，Flatt 等人（2011）假设这是一个从头突变。患者红细胞的 stomatin 水平降低（Stom; 133090） 在膜上，但 SLC2A1 和大多数其他膜蛋白的水平正常。对发育中的红细胞的共聚焦成像研究表明，在网织红细胞成熟过程中，stomatin 的损失发生在晚期，并涉及内吞作用。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达测定表明，突变蛋白不转运葡萄糖和泄漏阳离子。

.0024 具有神经系统缺陷的 STOMATIN 缺乏性冷细胞增多症
SLC2A1、3-BP DEL、ATC
最初由Fricke 等人报道的患有 stomatin 缺乏性冷细胞增多症并伴有神经系统缺陷的患者（sdCHC-B）（SDCHCN; 608885 ）（2004 年）作为患者 E-II-1，Flatt 等人（2011）鉴定了一个杂合的框内 3-bp 缺失（ATCdel），导致 C 端膜跨度 TM12 中保守残基 ile435 或 ile436 的缺失。在 35 名对照中未发现突变，但患者亲属无法进行基因分析；弗拉特等人（2011）假设这是一个从头突变。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达测定表明，突变蛋白不转运葡萄糖和泄漏阳离子。

在一名患有 SDCHCN 的女孩中，Bawazir 等人（2012）确定了一个从头杂合的 ile435del 或 ile436del 突变。红细胞阳离子含量显示极度渗漏的红细胞。蛋白质印迹分析显示 GLUT1 在红细胞膜上正常表达，而 stomatin（STOM1; 133090 ） 水平降低。作者认为，这种疾病的多系统病理学可能反映了血脑屏障处葡萄糖转运缺陷的组合，导致与 GLUT1 缺乏综合征-1（GLUT1DS1; 606777 ） 一致的神经功能缺陷，以及红细胞膜阳离子缺陷，导致在假性高钾血症和红细胞溶血中。