谷氨酸脱氢酶 1

L-谷氨酸脱氢酶（ EC 1.4.1.3 ）在植物和动物的氮代谢中具有核心作用。谷氨酸脱氢酶存在于所有生物体中，可催化 1-谷氨酸氧化脱氨为 2-氧代戊二酸（ Smith et al., 2001 ）。谷氨酸是 GLUD 的主要底物，在大脑中的浓度高于其他器官。在神经组织中，GLUD 似乎在谷氨酸的合成和分解代谢以及氨解毒中起作用（Mavrothalassitis 等，1988）。

▼ 克隆与表达

哈瑙尔等人（1985）检测到一个在骨骼肌中表达的 cDNA 克隆，他们推断该克隆与 GLUD 同源，因为其推断的氨基酸序列与牛蛋白的序列非常相似。Mavrothalassitis 等（1988）报道了编码 GLUD 整个序列的 4 个人类肝脏 cDNA 克隆的特征。基因组 DNA 的印迹杂交分析表明，人类酶是由一个小的多基因家族编码的。在人、猴和兔组织中鉴定出多个 GLUD 相关转录物。中谷等人（1988）报道了 GLUD cDNA 的完整序列。

儿子等人（2013）报告说，虽然大多数细胞使用 GLUD1 将谷氨酰胺衍生的谷氨酸转化为线粒体中的 α-酮戊二酸以促进三羧酸循环，但胰腺导管腺癌（见260350）细胞依赖于谷氨酰胺衍生天冬氨酸的独特途径。转运到细胞质中，在那里它可以通过天冬氨酸转氨酶（GOT1；138180）转化为草酰乙酸。儿子等人（2013）发现 KRAS（ 190070）在 PDAC 细胞中导致 GLUD1 的显着增加和转录和蛋白质水平的 GOT1 表达降低。此外，他们发现 GOT1 上的表达增加，而 GLUD1 在体内以致癌 KRAS 依赖性方式减少。儿子等人（2013）得出结论，他们的研究结果表明，谷氨酰胺代谢的重编程是由致癌 KRAS 介导的，这是 PDAC 中的标志性遗传改变，通过该途径中关键代谢酶的转录上调和抑制。

▼ 基因功能

斯皮内利等人（2017）发现人类乳腺癌细胞主要通过谷氨酸脱氢酶（GDH）催化的还原胺化同化氨；二次反应使其他氨基酸，如脯氨酸和天冬氨酸，能够直接获得这种氮。氨的代谢循环加速了乳腺癌的增殖（见114480）。在小鼠中，氨在肿瘤微环境中积累，并通过 GDH 活性直接用于生成氨基酸。斯皮内利等人（2017）得出的结论是，氨不仅是一种分泌的废物，而且还是一种可以支持肿瘤生物量的基本氮源。

▼ 测绘

通过原位杂交，Hanauer 等人（1985）将 GLUD1 基因定位到 10q23-q24。

通过分析体细胞杂交体和原位杂交，Anagnou 等人（1989）证实了 GLUD1 分配给 10 号染色体，但得出的结论是精确定位是 10q21.1-q21.2。通过原位杂交，Jung 等人（1989）将该基因定位到 10q23，Deloukas 等人（1993）将本地化改进为 10q23.3。

在重组近交系的研究中使用 RFLP，Shaughnessy 等人（1989）发现鼠 Glud 基因座与已知位于小鼠 14 号染色体上的 Rib1（ 180440 ）和 Tcra（参见186880 ）共分离。通过对一组中国仓鼠/小鼠体细胞杂交体的基因组 Southern 分析，Tzimagiorgis 等人（1991）得出结论，有 2 个孤立的小鼠 GLUD 基因座，称为 Glud 和 Glud2，分别对应到 14 号和 7 号染色体。通过同源性，14 号染色体上的 Glud 基因座很可能是功能性基因座。另一方面，他们的证据似乎表明小鼠 7 号染色体上的 Glud2 基因不是经过加工的假基因。小鼠的 7 号和 14 号染色体都具有与人类 10q 连锁同源性的区域。

假基因

已经确定了几个 GLUD 假基因。哈瑙尔等人（1985 年）和Anagnou 等人（1989）证实 Xq26-28 上存在假基因 GLUDP1。荣格等人（1989）将 GLUDP1 假基因对应到 Xq24。迈克尔迪斯等人（1993）确定了 4 个假定的截短假基因，其中至少 2 个可能是由反转录转座产生的。德卢卡斯等人（1993）得出结论，10q 上有 2 个 GLUD 假基因与功能基因无关：10q11.2 上的 GLUDP2 和 10q22.1 上的 GLUDP3。Tzimagiorgis 等人（1993）将另一个名为 GLUDP5 的基因座对应到 10p11.2。他们指出他们小组的工作（Michaelidis et al., 1993）将人类 GLUD 基因座的数量提高到 6 个。

▼ 基因结构

迈克尔迪斯等人（1993）确定 GLUD1 基因长约 45 kb，包含 13 个外显子。

▼ 生化特征

哈瑙尔等人（1985）提出，他们检测到的 GLUD 克隆可能有助于研究部分谷氨酸脱氢酶缺乏和一种橄榄脑桥小脑萎缩（OPCA）的假定关系。普拉塔基斯等人（1980 年、1982 年、1984 年）和Duvoisin 等人（1983）发现一些 OPCA 患者的成纤维细胞和白细胞中部分缺乏 GLUD。山口等人（1982 年）和Sorbi 等人（1986）在 OPCA 患者的血小板中发现了类似的缺陷。巴博等人（1980）发现 8 名 OPCA 占主导地位的患者没有发现 GLUD 异常。

▼ 分子遗传学

在 2 名患有高胰岛素性低血糖和高氨血症的婴儿中（ 606762 ），Stanley 等人（1997）确定了激活 GLUD1 基因突变的杂合性（ 138130.0001和138130.0002 ）。

在对 4 例散发病例和 2 例家族病例的研究中，Stanley 等人（1998）鉴定了 5 个错义突变，这些突变改变了 GLUD1 基因外显子 11 和 12 中残基 446 和 454 之间的 4 个氨基酸中的一个（参见，例如，138130.0003 - 138130.0005），该区域编码变构结构域。所有这些突变都与鸟苷三磷酸（GTP）对谷氨酸脱氢酶活性的抑制作用减弱有关。

▼ 等位基因变体（ 9个精选示例）：

.0001 高胰岛素性低血糖症，家族性，6
GLUD1，HIS454TYR
在一名因先天性高胰岛素血症合并持续不明原因的高氨血症而出现低血糖综合征的婴儿中（ 606762 ），Stanley 等人（1997）确定了 GLUD1 基因中核苷酸 1519 处 C 到 T 转换的杂合性，预计会导致成熟蛋白质中的 his454 到 tyr（H454Y）取代。该患者为散发病例。另请参阅138130.0002。

.0002 高胰岛素性低血糖症，家族性，6
GLUD1、SER445LEU
在一名因先天性高胰岛素血症合并持续不明原因的高氨血症而出现低血糖综合征的婴儿中（ 606762 ），Stanley 等人（1997）鉴定了 GLUD1 基因中核苷酸 1493 处 C 到 T 转变的杂合性，预计会导致成熟 GDH 肽中的 ser445 到 leu（S448L）取代。Stanley 等人报道的两种突变（1997）（见138130.0001 ）仅影响 2 个 GDH 等位基因中的 1 个并且在父母中不存在，表明该疾病是常染色体显性遗传的。

在 3 名患有先天性高胰岛素血症-高氨血症的无关日本婴儿中，Miki 等人（2000）鉴定了 GLUD1 基因变构结构域中 S445L 突变的杂合性。

.0003 高胰岛素性低血糖症，家族性，6
GLUD1、SER448PRO
Stanley 等人在患有高胰岛素性低血糖和高氨血症的 2 个不同家庭的受影响成员中（ 606762 ），其中一个来自加拿大，另一个来自意大利（1998）确定了核苷酸 1514 处 C 到 T 转换的杂合性，导致 ser448 到 pro（S448P）取代。在每个家庭中，都有一位母亲和一位孩子受到影响。与散发性突变患者相比，这种突变导致的低血糖症较轻。基础酶活性为正常值的 38%。

在桑顿等人研究的家庭 2 中（1998），格拉泽等人（1998）鉴定了 GLUD1 基因中的 S448P 突变。

.0004 高胰岛素性低血糖症，家族性，6
GLUD1，GLY446SER
在 2 名无关的高胰岛素血症-高氨血症综合征患者（ 606762 ）中，Stanley 等人（1998）鉴定了 GLUD1 基因第 1508 位核苷酸的 G 到 A 转变的杂合性，导致密码子 446 处的 gly446 到 ser（G446S）取代。这种显性突变导致严重的低血糖症和 2 到 5由于对 GTP 诱导的抑制的敏感性降低，血浆铵浓度增加了一倍，这在患者的淋巴母细胞中得到了证实。

.0005 高胰岛素性低血糖症，家族性，6
GLUD1、GLY446ASP
在 2 名患有高胰岛素血症/高氨血症综合征（ 606762 ）的无关个体中，Stanley 等人（1998）确定了 GLUD1 基因第 1509 位核苷酸的 G 到 A 转变的杂合性，导致 gly446 到 asp（G446D）取代。由于对 GTP 诱导的抑制的敏感性降低，这种显性突变导致严重的低血糖症和血浆铵浓度增加 2 至 5 倍，这在患者的淋巴母细胞中得到了证实。

.0006 高胰岛素性低血糖症，家族性，6
GLUD1、GLU296ALA
在一名 6 个月大的日本女孩患有高胰岛素性低血糖和高氨血症（ 606762 ），Miki 等人（2000）鉴定了 GLUD1 基因外显子 7 中 1059A-C 颠换的杂合性，导致催化结构域内的 glu296 到 ala（E296A）取代。

.0007 高胰岛素性低血糖症，家族性，6
GLUD1，ARG265LYS
在一个 6 天大的日本男孩患有高胰岛素性低血糖和高氨血症（ 606762 ），Miki 等人（2000）鉴定了 GLUD1 基因外显子 7 中 966G-A 转换的杂合性，导致催化结构域内的 arg265 到赖氨酸（R265K）取代。

.0008 高胰岛素性低血糖症，家族性，6
GLUD1，ARG221CYS
Santer 等人在 3 代高胰岛素低血糖和高氨血症家族的 5 名受影响成员中（ 606762 ）（2001）确定了 GLUD1 基因外显子 6 中 833C-T 转换的杂合性，导致催化结构域内的 arg221 到 cys（R221C）取代。

.0009 高胰岛素性低血糖症，家族性，6
GLUD1，ARG269HIS
Santer 等人在 6 个无关家庭的 9 个受影响的成员中患有高胰岛素性低血糖和高氨血症（ 606762 ）（2001 年）鉴定了 GLUD1 基因外显子 7 中 978G-A 转换的杂合性，导致催化结构域内的 arg269-to-his（R269H）取代。