HEXOSE-6-磷酸脱氢酶

葡萄糖脱氢酶（GDH）或 6-磷酸己糖脱氢酶（H6PD; EC 1.1.1.47 ）是一种微粒体酶，具有氧化 6-磷酸葡萄糖、葡萄糖、6-磷酸半乳糖和 2-脱氧葡萄糖的二聚体结构-6-磷酸盐，使用 NAD 或 NADP 作为辅酶（Krczal 等人总结，1993 年）。

▼ 克隆与表达

梅森等人（1999）分离并测序了编码人类 H6PD 的 cDNA。推断的蛋白质含有 791 个氨基酸，与胞质 G6PD（ 305900 ）具有广泛的同源性。H6PD 存在于大多数组织中，主要存在于肝脏中，但不存在于红细胞中（Beutler 和 Morrison，1967 年；Mason 等人，1999 年）。

▼ 基因结构

梅森等人（1999）确定 H6PD 基因跨度为 37 kb，包含 5 个外显子，其中第 5 个外显子编码 89-kD 蛋白质的一半以上。

▼ 测绘

Hameister 等人（1978）通过体细胞杂交表明GDH位于1号染色体上。该基因座与PGD（ 172200 ）密切相关（θ小于0.05 ）。King（1982）得出结论，GDH 接近 1p 的末尾。PGD:Rh 距离男性约为 17 cM，女性约为 27 cM；因此，GDH 可能在男性的 PGD 远端约 12 cM 和女性的远端 19 cM 处。卡里特等人（1982）提出证据表明 GDH 和 ENO1（ 172430 ）远离 PGD，并且所有 3 个基因座都远离 1p36.13。他们展示了更新的 1p 地图，修改了奥斯陆研讨会 HGM6 提供的地图。

通过与已对应到染色体 1p36 的人类基因组序列的序列相似性，Mason 等人（1999）将人类 H6PD 基因对应到该区域。

▼ 基因功能

H6PD 能够催化腔内戊糖磷酸途径的前 2 个反应，从而在内质网内产生还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）。它与胞质酶 G6PD（ 305900 ）不同，它使用单独的 NAD（P）+ 池并能够氧化几种磷酸化己糖（Hewitt 等人总结，2005）。

▼ 分子遗传学

可的松还原酶缺乏症 1

在可的松还原酶缺乏症（ 604931 ）中，不会发生可的松活化为皮质醇，这表明 11-β-羟基类固醇脱氢酶 1 型（HSD11B1; 600713 ）存在缺陷，它是组织特异性糖皮质激素生物利用度的主要调节剂。在体内，11-β-羟基类固醇脱氢酶 1 型（11-β-HSD1）催化可的松还原为皮质醇，而纯化的酶充当脱氢酶，将皮质醇转化为可的松。可以通过涉及胞质酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD; 305900 ）的 NADPH 再生系统恢复氧还原酶活性；然而，由于 11-β-HSD1 的催化结构域面向内质网（ER）的管腔，Draper 等人（2003）假设腔内 6-磷酸己糖脱氢酶（H6PD）在 ER 中再生 NADPH，从而影响 11-β-HSD1 活性的方向性。在 3 名患有可的松还原酶缺乏症的个体中，Draper 等人（2003）确定了 HSD11B1 基因中的内含子突变（参见600713.0001）与 H6PD 中的突变（138090.0001、138090.0002）相结合，并提出了三等位基因双基因遗传模型。

注意到来自 3 个中心的大规模基于人群的研究（Draper 等人，2006 年；Smit 等人，2007 年；White，2005 年）表明Draper 等人发现的变体（2003）是多态性而不是引起疾病的突变，Lavery 等人（2008）重新研究了 4 名可的松还原酶缺乏症患者，包括Draper 等人研究的 3 名患者（2003 年）。拉弗里等人（2008）在 HSD11B1 基因中没有发现突变或序列变异。H6PD 基因的测序揭示了 4 个新突变和 1 个先前报道的纯合或复合杂合状态突变（ 138090.0003 - 138090.0006和138090.0001，分别）在所有 4 名患者中。表达和活性测定显示所有 5 个突变的功能丧失，这在 120 条对照染色体中未发现。拉弗里等人（2008 年）得出结论，可的松还原酶缺乏症可以仅通过 H6PD 基因的失活来解释，并指出在Draper 等人的早期研究中（2003），H6PD 中的这些突变要么被遗漏，要么被认为是沉默的，因此没有相关性。

多态性

通过酶谱技术，Tan 和 Ashton（1976）在人类唾液中发现了 H 型 G6PD 的 3 种表型。家庭和人群研究表明，这些表型是具有 2 个等位基因 Sgd-1 和 Sgd-2 的常染色体基因座的产物。除了氧化其他 6-磷酸己糖外，H6PD 还使用 NAD 和 NADP 作为辅酶。它存在于微粒体中。Toncheva 等人建议在胎儿脑中存在单独的 G6PD 同工酶（1982），他认为这可能是由常染色体基因决定的。

King and Cook（1981）通过等电聚焦发现了多态性。发现 3 个等位基因的频率分别为 0.723、0.194 和 0.083。Krczal 等人（1993）计算出德国西南部 3 个等位基因的频率分别为 0.70、0.18 和 0.12。Roychoudhury 和 Nei（1988）将等位基因变异的基因频率数据制成表格。

多发性硬化症 4

有关 H6PD 基因变异与多发性硬化症之间可能关联的讨论，请参见 MS4（ 612596 ）。

▼ 动物模型

H6pd-null 小鼠对糖皮质激素相对不敏感，表现出空腹低血糖，尽管循环皮质酮升高，但胰岛素敏感性增加，并且通常富含 II 型（快）纤维的肌肉中基础和胰岛素刺激的葡萄糖摄取增加，这增加了糖原含量。拉弗里等人（2008 年）发现 H6pd 缺失小鼠出现严重的骨骼肌病，其特征是 II 型向 I 型（慢）纤维转变。受影响的肌肉具有正常的肌节结构，但含有大的纤维内膜泡、异常的肌浆网（SR）结构和参与钙代谢的 SR 蛋白表达失调。参与未折叠蛋白反应途径的基因也过表达。拉弗里等人（2008）得出的结论是，H6PD 的缺失通过改变 SR 氧化还原状态诱导肌病，从而损害蛋白质折叠并激活未折叠的蛋白质反应途径。

▼ 等位基因变体（ 6个精选示例）：

.0001 可的松还原酶缺乏症 1
H6PD，29-BP INS，NT620
在Jamieson 等人报道的具有明显可的松还原酶缺乏症（CORTRD1; 604931 ）的苏格兰女性中（1999），德雷珀等人（2003）在 H6PD 基因的核苷酸 620 和 621 之间检测到杂合的 29-bp 插入。肝 WRL68 细胞的功能研究表明 620ins29bp 突变体缺乏 H6PDH 活性。在 100 名苏格兰对照中没有发现 620_621ins29 突变。在该患者中，Draper 等人（2003）还检测到 HSD11B1 基因（ 600713.0001 ）中一对相关内含子突变的纯合性。在 100 个苏格兰对照中，这些内含子变化的纯合性频率为 2%。Jamieson 等人报道的患者（1999）在 36 岁时出现多毛症、月经稀发、肥胖、痤疮和不孕症，其特征类似于多囊卵巢综合征（PCOS; 184700 ）。

在Jamieson 等人报道的患有可的松还原酶缺乏症的苏格兰妇女中（1999 年），Lavery 等人（2008）检测到 H6PD 中 620_621ins29 突变和外显子 4（ 138090.0003 ）中的 960G-A 转换的复合杂合性。29 bp 的插入导致了移码，预计会导致框内终止密码子将蛋白质截断 268 个氨基酸（Asp620fsTer3）。在 HSD11B1 基因中未检测到突变或序列变异。

.0002 重新分类 - 意义不明的变体
H6PD，ARG453GLN（rs6688832）
这种变体，以前称为可的松还原酶缺乏症，已根据White（2005）、Draper 等人的发现重新分类（2006 年），Smit 等人（2007）和Lavery 等人（2008 年）。

在 2 名患有可的松还原酶缺乏症的受试者中（见604931），Draper 等人（2003）发现 HSD11B1（ 600713.0001 ）中双内含子突变的杂合性和 H6PD 中 arg453-to-gln（R453Q）突变的纯合性。其中一名受试者是一名印度亚裔女性，她在 44 岁时出现长期多毛症。另一名是波兰血统的 6 岁男性，表现为非促性腺激素依赖性性早熟和雄激素过多症。

因为可的松还原酶缺乏症的表型类似于多囊卵巢综合征（PCOS；见184700），所以San Millan 等人（2005）研究了 H6PD 的 R453Q 变体和 HSD11B1 的 83557insA 变体（见600713.0001）在 116 名 PCOS 患者和 76 名非高雄激素对照组中。4 名对照和 5 名患者在 H6PD R453Q 和 HSD11B1 83557insA 中呈现 4 个突变等位基因中的 3 个，这是在一些可的松还原酶缺乏症受试者中观察到的基因型。这 9 名女性中有 6 名测量了 11-β-HSD 氧化还原酶活性的估计值，排除了可的松还原酶缺乏症。与 Q453 等位基因携带者相比，R453 等位基因纯合子在 PCOS 患者中更为常见，其皮质醇和 17-羟孕酮水平升高；在对照组中没有观察到这些差异。HSD11B1 83557insA 基因型与 PCOS 无关，也不影响任何表型变量。圣米兰等人（2005）得出结论，H6PD R453Q 变体和 HSD11B1 83557insA 突变的双基因三等位基因型并不总是导致 CRD。他们还提出 H6PD R453Q 变体与 PCOS 相关，并可能通过影响肾上腺活动来影响其表型。

在一项基于人群的关联研究中，White（2005）对 3,551 个个体进行了 HSD11B1 基因内含子 3 中的 83597T-G 多态性（见600713.0001）和 H6PD 基因中的 R453Q 多态性的基因分型。两种多态性的发生频率都比报道的要高，所谓的“表观 CRD（ACRD）基因型”（4 个次要等位基因中至少有 3 个）发生在 7% 的受试者中。基因型和体重指数之间没有关联；腰臀比；内脏肥胖；胰岛素敏感性的测量；睾酮、FSH 或 LH 水平（女性）；或 PCOS 的风险。此外，基因型对尿中游离皮质醇/可的松或皮质类固醇代谢物比率没有影响，这些比率是在 10 名受试者中测量的，每名受试者携带 0、3 或 4 个次要等位基因。White（2005）得出结论，先前报道的 ACRD 与 HSD11B1 和 H6PD 等位基因的关联代表了确定偏差，但指出不能排除这些基因中罕见的严重突变。

在一项涉及从 PCOS 后代中确定的 256 个核心家庭、213 个单胎病例和 549 个对照的病例对照研究中，Draper 等人（2006）分析了 HSD11B1（83597T-G; rs12086634 ）和 H6PD（R453Q; rs6688832 ）基因中的 CRD 相关变异，但发现 PCOS 病例和对照之间的基因型分布没有差异。德雷珀等人（2006）得出结论，变体不影响对 PCOS 的易感性。

斯密特等人（2007）分析了来自 2 个基于人群的队列的 6,452 名高加索老年人的 HSD11B1 基因中的 83557insA 多态性和 H6PD 中的 R453Q 多态性，发现基因型分布或组合基因型与体重指数、肾上腺雄激素产生、腰围之间没有关联。髋比、收缩压和舒张压、空腹血糖水平、葡萄糖耐量试验或痴呆发病率（见600274）。鉴于这 2 个高加索人群中 2 个多态性的高频率，分别有 3.8% 和 4.0% 携带至少 3 个受影响的等位基因，Smit 等人（2007）得出结论，这些 SNP 相互作用导致 CRD 的可能性很小。

拉弗里等人（2008）无法证明 R453Q 变体对酶活性的影响，与Draper 等人的发现相反（2003），并指出差异的原因仍有待充分阐明。

.0003 可的松还原酶缺乏症 1
H6PD, 960G-A
在最初由Jamieson 等人报道的患有可的松还原酶缺乏症（CORTRD1; 604931 ）的苏格兰女性中（1999 年），Lavery 等人（2008）鉴定了 H6PD 基因外显子 5 中 620_621ins29 突变的复合杂合性（ 138090.0001）和外显子 4 中的 960G-A 转换。后一种突变产生强的供体剪接位点共有序列，对患者的 cDNA 进行的 RT-PCR 表明使用了激活的供体剪接位点，导致 54 个核苷酸截短的 mRNA , 损失 18 个氨基酸。还观察到额外的保留内含子 4 的 mRNA 产物，这意味着变体突变剪接。在 120 条对照染色体中均未发现任何突变，并且在 HEK293 细胞中的功能分析表明，29 bp 插入和 960G-A 突变均完全丧失功能。

.0004 可的松还原酶缺乏症 1
H6PD、GLY359ASP
在一名患有可的松还原酶缺乏症（CORTRD1; 604931 ）的印度-亚洲女性中，先前由Draper 等人研究过（2003），拉弗里等人（2008）确定了 H6PD 基因外显子 5 中 1076G-A 转换的纯合性，导致高度保守残基处的 gly359 到 asp（G359D）取代。在 120 条对照染色体中未发现该突变，对 HEK293 细胞中该突变的功能分析表明功能完全丧失。在 HSD11B1 基因（ 600713 ）中未检测到突变或序列变异。

.0005 可的松还原酶缺乏症 1
H6PD、TYR316TER
Draper 等人先前研究了一名患有可的松还原酶缺乏症（CORTRD1; 604931 ）的波兰裔男孩（2003），拉弗里等人（2008）确定了 H6PD 基因外显子 4 中 948C-G 颠换的纯合性，导致 tyr316 到 ter（Y316X）取代，预计将蛋白质截短 575 个氨基酸。在 120 条对照染色体中未发现该突变，对 HEK293 细胞中突变的功能分析表明功能完全丧失。在 HSD11B1 基因（ 600713 ）中未检测到突变或序列变异。

.0006 可的松还原酶缺乏症 1
H6PD，1-BP DEL，325C
在患有可的松还原酶缺乏症（CORTRD1; 604931 ）的女性中，最初由Biason-Lauber 等人报道（2000），拉弗里等人（2008）鉴定了 H6PD 基因外显子 2 中 1 bp 缺失（325delC）的纯合性，导致移码导致过早终止密码子和蛋白质被 781 个氨基酸（Arg109AfsTer3）截断。在 120 条对照染色体中未发现该突变，对 HEK293 细胞中 325delC 突变体的功能分析显示功能完全丧失。