葡萄糖激酶

葡萄糖在第六个碳位的磷酸化是糖酵解的第一步。该反应由称为己糖激酶的酶家族催化，I 型（ 142600 ）至 IV 型（葡萄糖激酶）。葡萄糖激酶（GCK；EC 2.7.1.1）是该家族结构和功能上独特的成员。葡糖激酶仅在哺乳动物肝脏和胰岛β细胞中表达。由于其独特的功能特性，该酶在葡萄糖代谢中起着重要的调节作用。肝脏和胰腺中的葡萄糖代谢率是酶活性的函数（Matsutani 等人，1992 年总结）。

▼ 克隆与表达

Tanizawa 等人使用大鼠胰岛葡萄糖激酶 cDNA 筛选人胰岛 cDNA 文库，然后筛选人肝脏 cDNA 文库和肝脏 RNA 的 RT-PCR（1991）克隆了 2 个 GCK 剪接变体，他们称之为 LGLK1 和 LGLK2。LGLK1 编码推导出的 464 个氨基酸的蛋白质，计算出的分子量为 52 kD。与 LGLK1 相比，LGLK2 编码一个推导的 466 个氨基酸的蛋白质，具有 16 个不同的 N 端氨基酸。LGLK2 与大鼠胰岛葡萄糖激酶具有 98% 的同一性。Northern印迹分析在肝脏总RNA中检测到一个2.8-kb的转录物。LGLK1 cDNA 的体外翻译通过 SDS-PAGE 得到表观分子量为 52 和 48 kD 的蛋白质。类似质量的蛋白质从 LGLK2 翻译而来。

▼ 基因结构

斯托菲尔等人（1992）确定 GCK 基因包含 12 个外显子。选择性启动子和选择性剪接编码不同大小的蛋白质。

▼ 测绘

松谷等人（1992）确定了位于 GCK 基因约 10 kb 3-prime 的复合二核苷酸重复区域，并使用寡核苷酸引物和 PCR 扩增来证明该重复区域产生的许多等位基因。与最常见的（Z）等位基因相比，可变数量的 CT 和 CA 重复代表总共 6 个等位基因，长度范围从 +10 到 -15 个核苷酸。两个等位基因 Z+10 和 Z-15 似乎是美国黑人独有的，而 Z+6 等位基因仅在研究的高加索人群中观察到。使用 PCR 分析，他们将人类葡萄糖激酶基因定位到一组啮齿动物/人类体细胞系中的 7 号染色体。CEPH 系谱中的遗传分析将二核苷酸重复元件和 GCK 置于 TCRG 之间的 7p（参见186970）和 RFLP 基因座 D7S57。

米什拉等人（1992）将 GCK 置于近端 D7S57 和远端 D7S65 之间。估计距离 D7S65 约 4.7 cM；发现 D7S65 距离 TCRG 约 3.4 cM，TCRG 位于 7p15-p14（Mishra et al.（1992）在他们的图 2 中给出了 TCRG 的位置为 7p15。）

▼ 基因功能

伯恩等人（1994）研究了来自已知 GCK 突变家族的 4 名男性和 2 名女性的胰腺 β 细胞功能，以及 6 名年龄、体重和性别配对的对照。与 6 名对照相比，发现所有具有 GCK 突变的 GCK 受试者的空腹和餐后血糖水平升高。估计胰岛素分泌率（ISR）。该结果支持 GCK 在确定体内葡萄糖/ISR 剂量反应关系中的关键作用，并确定了发生在具有 GCK 突变的受试者中的 β 细胞反应性的改变。

海姆伯格等人（1996）报道了葡萄糖激酶在大鼠产生胰高血糖素的胰岛 α 细胞中的表达，这些细胞受葡萄糖的负调控。纯化的大鼠 α 细胞表达葡萄糖激酶 mRNA 和蛋白质，具有与 β 细胞亚型相同的转录长度、核苷酸序列和免疫反应性。葡萄糖激酶活性占 α 细胞提取物中葡萄糖磷酸化的 50% 以上，以及完整细胞中葡萄糖利用率的 90% 以上。产生胰高血糖素的肿瘤还含有葡萄糖激酶 mRNA、蛋白质和酶活性。数据表明，葡萄糖激酶可作为胰腺α细胞中的代谢葡萄糖传感器，因此介导细胞外葡萄糖直接调节胰高血糖素释放的机制。由于 α 细胞不表达 GLUT2（138160），海姆伯格等人（1996）提出葡萄糖传感不一定需要 GLUT2 和葡萄糖激酶的共表达。

Velho 等人基于对 7 名具有正常糖基化血红蛋白的葡萄糖激酶缺乏受试者和 12 名对照受试者进行的研究，在一天摄入 3 份等热量混合膳食时使用（13）C 核磁光谱法（1996）观察到的结果表明，除了改变 β 细胞功能外，肝糖原代谢异常在年轻 2 型成年发病糖尿病患者的低血糖发病机制中起重要作用（MODY2; 125851）。两组的平均空腹肝糖原含量相似，并且在餐后均呈全天连续增加。然而，缺乏葡萄糖激酶的受试者每餐后肝糖原含量的净增量比对照组低 30% 至 60%。葡萄糖激酶缺乏的受试者在饭后减少了肝糖原的净积累和相对增强的肝糖异生。

丹尼尔等人（2003）进行了蛋白质组学分析，以评估 BAD（ 603167 ）是否可能参与线粒体生理学。在肝线粒体中，BAD 与蛋白激酶 A（参见176911）和蛋白磷酸酶-1（PP1；参见176875）催化单元、作为 A 激酶锚定蛋白的WAVE1（ 605035 ）和葡糖激酶一起存在于功能性全酶复合物中。使用来自缺陷缺陷小鼠肝细胞的线粒体，Danial 等人（2003）证明 BAD 是组装复合物所必需的，缺乏这种复合物会导致基于线粒体的葡糖激酶活性降低和响应葡萄糖的线粒体呼吸减弱。葡萄糖剥夺导致 BAD 去磷酸化和 BAD 依赖性细胞死亡。此外，Danial 等人（2003）证明 BAD 的磷酸化状态有助于调节葡萄糖激酶活性。BAD 缺陷或携带非磷酸化 BAD（3SA）突变体（ Datta et al., 2002 ）的小鼠表现出异常的葡萄糖稳态，包括葡萄糖耐量的严重缺陷。丹尼尔等人（2003）得出的结论是，蛋白质组学、遗传学和生理学的这种组合表明 BAD 在整合葡萄糖代谢和细胞凋亡途径中发挥了意想不到的作用。

Hofmeister-Brix 等人使用酵母 2-杂交试验和其他蛋白质相互作用试验（2013）发现 Midn（ 606700 ）通过其泛素样结构域与大鼠和小鼠胰腺 β 细胞和细胞系中的葡萄糖激酶结合。当葡萄糖激酶主要以其无活性的超开对开构象存在时，结合在低葡萄糖浓度下最强。荧光标记的 Midn 的过表达抑制了葡萄糖激酶活性，降低了葡萄糖激酶对葡萄糖的亲和力，并减少了葡萄糖诱导的大鼠胰腺 MIN6 细胞中的胰岛素分泌。

Kim 等人使用小鼠模型和大鼠 INS-1 胰腺 β 细胞系（2014 年）发现慢性乙醇消耗诱导激活转录因子 3（ATF3；603148），然后抑制 Gck 转录活性。Atf3 直接与 Gck 启动子中推定的 ATF/CREB 位点结合。Atf3 还抵消了 Pdx1（ 600733 ）对 Gck 转录活性的积极影响。

▼ 分子遗传学

年轻的成熟期糖尿病，2 型

Froguel 等人在 16 个法国青年成年发病型糖尿病家庭（MODY2; 125851 ）中（1992）发现该疾病与 GCK 相关。有统计学上显着的遗传异质性证据，估计 16 个家族中有 45% 到 95% 与葡萄糖激酶有联系。由于葡萄糖激酶是血糖稳态的关键酶，结果表明存在致病联系。Vionnet 等人的示范确立了这种关系（1992） GCK 基因中的无义突变（ 138079.0001 ）。

Velho 等人（1992）研究了来自 4 个 GCK 连锁 MODY 家族的 9 名患者的胰腺 β 细胞分泌功能。他们发现，在高血糖葡萄糖钳夹期间，β细胞对持续葡萄糖刺激的分泌反应显着降低。这一发现与发病年龄较晚的非胰岛素依赖型糖尿病或与 GCK 无关的 MODY 不同。与伴随的血糖水平相比，患者的空腹血浆胰岛素和 C 肽水平过低。此外，在高胰岛素正常血糖钳夹期间，正常血糖时的内源性胰岛素分泌在患者中受到抑制，而在对照组中则没有。Velho 等人（1992）将这些结果解释为表明突变 GCK 通过提高诱导胰岛素分泌的循环葡萄糖水平阈值导致慢性高血糖症。这是与一种 NIDDM 相关的原发性胰腺分泌缺陷的首次证明。

Froguel 等人（1993）在 32 个 MODY 家族中的 18 个中检测到 16 个 GCK 基因突变。Matschinsky（1990）的工作对葡萄糖激酶突变可能导致糖尿病的方式进行了解释，他提出了葡萄糖激酶充当 β 细胞葡萄糖传感器的概念。根据这一概念，葡萄糖代谢率和胰岛素分泌率密切相关，两者均由血浆葡萄糖浓度决定。在 β 细胞和肝细胞中，葡萄糖代谢速率由葡萄糖磷酸化速率决定，葡萄糖磷酸化由葡萄糖激酶催化。β 细胞和肝细胞还含有葡萄糖转运蛋白 2（GLUT2；138160），一种不依赖胰岛素的细胞蛋白，可介导葡萄糖进入细胞的转运。GLUT2 转移葡萄糖的能力非常高，促进细胞外和细胞内葡萄糖之间的快速平衡。因此，实际上，细胞外葡萄糖浓度是由葡糖激酶感知的。

Randle（1993）综述了 II 型 MODY 的葡萄糖激酶和候选基因。马钦斯基等人（1993）还回顾了葡萄糖激酶作为胰腺 β 细胞葡萄糖传感器和“糖尿病基因”。他们将在 MODY 家族中发现的 GCK 基因中的 16 个单独突变制成表格。

约翰森等人（2005）检查了临床诊断为 MODY 的丹麦患者中 3 种常见 MODY 基因 HNF4A（ 600281 ）、GCK 和 TCF1（ 142410 ）中突变的发生率和性质，并确定了有和没有 HNF4A 突变的先证者的代谢差异， GCK 和 TCF1。他们在 38 个 MODY 家族中发现了 29 个不同的突变。其中15个突变是新的。这些变异在家族中与糖尿病分离，并且在 100 条正常的丹麦染色体中没有发现任何变异。他们的研究结果表明 MODY1（ 125850 ）的相对流行率为 3%（2 个家族中的 2 个不同突变）、MODY2 的 10%（8 个中的 7 个）和 MODY3 的 36%（ 600496）（28 人中有 21 人）在临床诊断为 MODY 的丹麦亲属中。在基线检查中没有观察到生化和人体测量的显着差异。49% 的家族在 3 个检测到的 MODY 基因中携带突变。

维茨等人（2006）在 124 名患有 MODY 的比利时先证者中的 33 名（26.6%）中鉴定了 19 种不同的 GCK 突变，包括 11 种新突变（参见，例如，138079.0014 ）。

平特洛娃等人（2007 年）筛选了 92 名符合经典 MODY 标准的捷克先证者的 GCK 基因，并在 27 名（29%）患者中发现了 15 种不同的错义突变；在 50 名无关的健康捷克人中没有发现这些突变。平特洛娃等人（2007 年）得出结论，GCK 突变是捷克人群中 MODY 的常见原因。

在一个临床特征与先前报道的 MODY2 家族相似的中国大陆家族中，Shen 等人（2011）分析了 GCK 基因并确定了一个杂合错义突变（E339K; 138079.0016 ），该突变与疾病分离，在 200 名对照中未发现。功能分析表明，该突变使酶动力学失活，严重损害了 GCK 蛋白的稳定性。

在 GCK 基因突变中观察到的可变表型包括妊娠糖尿病。这一事实促使Stoffel 等人（1993）对一组患有妊娠糖尿病的女性进行筛查，这些女性的一级亲属也患有糖尿病，以检测 GCK 突变的存在。在 40 名受试者中，他们确定了 2 名具有杂合突变（ 138079.0007 - 138070.0008 ），表明患病率约为 5%。从这个结果推断，在美国人中葡萄糖激酶缺陷型 MODY 的患病率可能约为 2,500 分之一。

响应母体血糖的胎儿胰岛素分泌在胎儿生长中起关键作用，成人胰岛素分泌是葡萄糖耐量的主要决定因素。哈特斯利等人（1998）假设由葡萄糖激酶基因的杂合突变引起的胰腺对葡萄糖的感知缺陷除了会导致出生后的高血糖症外，还会降低胎儿的生长和出生体重。在 58 名后代中，其中一位父母有葡萄糖激酶突变，胎儿遗传的葡萄糖激酶突变导致出生体重平均减少 533 克（P = 0.002）。在葡萄糖激酶突变存在不一致的 21 对同胞中，有 19 对具有突变的孩子出生体重较低，平均差异为 521 g（P = 0.0002）。葡萄糖激酶突变导致的产妇高血糖导致出生体重平均增加 601 克（P = 0.001）。母体和胎儿葡萄糖激酶突变对出生体重的影响是相加的。哈特斯利等人（1998）提出出生体重的这些变化反映了胎儿胰岛素分泌的变化，这些变化直接受胎儿基因型影响，并通过母体高血糖间接受母体基因型影响。

邓格等人（1998）证明了胰岛素 VNTR（可变数量串联重复）“基因座”，特别是 VNTR III 基因型与出生时较大的大小之间的关联。McCarthy（1998）讨论了这些观察与最初由Neel（1962）提出并由Neel 等人更新的“节俭基因型”假设的重要性（1998 年）。

永久性新生儿糖尿病 1

Njolstad 等人（2001）描述了 2 名完全缺乏葡萄糖激酶导致新生儿永久性糖尿病的患者（PNDM1; 606176 ）。一名患者为 M210K 突变纯合子（ 138079.0010 ）；另一个是纯合的 T228M 突变（ 138079.0003 ）。两名患者均表现出完全没有基础胰岛素释放。

高胰岛素性低血糖

在桑顿等人研究的“家庭 3”中（1998），其中受影响的成员患有高胰岛素性低血糖症（见 HHF3, 602485），Glaser 等人（1998）确定了 GCK 基因中激活突变（ 138079.0009 ）的杂合性。

Christesen 等人对一名 14 岁肥胖男孩进行了二氮嗪治疗，该男孩有新生儿低血糖病史，他正在经历与癫痫发作和无意识相关的低血糖发作（2002）确定了 GCK 基因（ 138079.0012 ）中激活突变的杂合性。男孩的体重正常的母亲患有无症状的空腹低血糖症，携带相同的突变。克里斯特森等人（2002 年）注意到具有相同突变的母亲和儿子之间临床表现的显着差异，并回顾了Glaser 等人报道的家庭中的类似情况（1998），其中先证者肥胖且严重高胰岛素血症，而携带相同突变的姐姐体重正常，胰岛素水平相对较低，临床症状较轻。

Cuesta-Munoz 等人在一名出生时患有严重高胰岛素性低血糖症的芬兰妇女中，患有严重的智力低下并在 29 岁时死于低血糖症发作（2004）确定了 GCK 基因（ 138079.0013 ）中从头激活突变的杂合性。

卡西姆等人（2010）报道了一名因 GCK 基因（ 138079.0015 ）错义突变而患有严重新生儿低血糖症的年轻女孩，其中胰腺头部和尾部的平均胰岛细胞面积明显大于 5 名年龄匹配的对照以及 2 名年龄匹配的因 ABCC8 突变而出现弥漫性低血糖的患者（600509；见HHF1，256450）。注意到先前报道的 HHF3 患者，其中胰腺标本的定量组织学分析显示平均胰岛轮廓有类似的增加（Cuesta-Munoz 等人（2004 年）），Kassem 等人（2010）表明患有高胰岛素性低血糖症婴儿的组织学发现可能因疾病的遗传原因而异。

其他协会

罗等人（1995）评估了人类 7 号染色体上的 35 个微卫星标记基因座与 339 个受影响的同胞对家庭中的胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）的联系。对于 GCK 两侧的 2 个微卫星标记，检测到受影响的同胞对中亲本单倍型的共享增加。在这些标记基因座之一 GCK3 观察到等位基因优先传递给受影响的后代，表明标记和疾病易感基因座之间的连锁不平衡。这种联系和疾病关联的结合向Rowe 等人提出了建议（1995）葡萄糖激酶或附近的基因在 IDDM 易感性中起重要作用（ Rowe 等人（1995）使用名称 GCK1、GCK2 和 GCK3 表示 GCK 基因附近的 3 个适度多态性微卫星标记（Concannon，1995 年）。这些不是单独的葡萄糖激酶基因的符号；在 7p 上只有一个 GCK 基因，尽管作为替代的组织特异性启动子的结果，胰岛和肝脏特异性形式的氨基末端序列不同。）

斯通等人（1996）使用 SSCP 分析来确定 GCK 基因的 β 细胞启动子位置 -30 的 G 到 A 变体是否与受损的 β 细胞功能有关。这种变异在糖耐量受损的日裔美国男性中比在糖耐量正常的日裔美国男性中更常见。在口服葡萄糖耐量试验的前 30 分钟内，使用免疫反应性胰岛素的增量反应与葡萄糖的增量反应的比率来评估 β 细胞功能。他们得出结论，-30 启动子变异与中年日裔美国男性的 β 细胞功能降低有关，并且可能导致该人群中葡萄糖耐量异常的高风险。他们指出，在其他人群中也观察到了多态性。

马兹等人（2004）通过血管造影分析了 2,567 名患有冠状动脉疾病（CAD; 见 CHDS1, 607339 ）的患者中的 GCK -30G-A 变异体，发现胰腺 GCK 启动子的 A 等位基因增加了患 CAD 的风险。患有和不患有 II 型糖尿病的个体（OR 分别为 1.92 和 1.27）。A 等位基因也与 II 型糖尿病的患病率增加有关，尤其是在 CAD 患者中。

有关 GCK 基因变异与空腹血糖水平之间关联的讨论，请参见 FGQTL2（ 613219 ）。

▼ 基因型/表型相关性

Gloyn（2003）指出，鉴于葡萄糖激酶在调节胰岛素释放中的核心作用，GCK 基因的突变可导致高血糖和低血糖是可以理解的。GCK 中的杂合失活突变导致 MODY，其特征是轻度高血糖，这种情况在出生时就存在，但通常只能在以后的生活中检测到。纯合失活 GCK 突变导致更严重的表型，在出生时表现为永久性新生儿糖尿病。一些导致低血糖的杂合激活 GCK 突变已被报道为家族性高胰岛素血症的实例（见 HHF3, 602485）。格洛因（2003）列出了在 285 个家族中发现的 GCK 基因中的 195 个突变。没有常见的突变，突变分布在整个基因中。引起低血糖的突变位于蛋白质的离散区域中的各种外显子中，称为异向变构激活剂位点。MODY 2 型患者（由于 GCK 突变）很少需要药物治疗，大多数仅通过饮食进行治疗。在怀孕期间，一些具有 GCK 突变的女性接受胰岛素治疗，由于其在胎儿生长中的作用，如果她们没有 GCK 突变，可能会导致婴儿大于胎龄（Hattersley 等人，1998 年））。MODY2中微血管并发症很少见。这些患者不需要在糖尿病诊所进行随访，但应该每年检查一次 HbA1c。一些因 GCK 突变而导致高胰岛素血症的患者可能不需要药物干预，并且可以通过规律饮食来控制症状。由于 ABCC8 基因（ 600509 ）或 KCNJ11 基因（ 600937 ）突变导致的高胰岛素血症患者对用于抑制胰岛素分泌的钾通道开放剂二氮嗪反应不佳或完全无效。相反，由 GCK 突变引起的高胰岛素血症患者反应良好或耐受二氮嗪（Gloyn 等，2003）。

▼ 动物模型

Bali 等人使用小鼠胚胎干细胞中的同源重组来破坏葡萄糖激酶基因（1995）表明杂合小鼠表现出与 MODY 相似的表型。胰岛葡萄糖激酶活性降低导致空腹血糖水平轻度升高。高血糖钳夹研究显示葡萄糖耐量降低和肝脏葡萄糖代谢异常。这些发现证明了葡萄糖激酶在葡萄糖稳态中的关键作用，并与 MODY 疾病中的胰岛和肝脏有关。相泽等人（1996）对杂合GCK敲除小鼠的离体胰岛中的胰腺β细胞功能进行了详细研究。这些小鼠的β细胞表现出葡萄糖敏感性受损、对α-和β-葡萄糖端基异构体的辨别能力差，以及对ATP敏感的K+通道活性正常。小鼠在胰岛素治疗后表现出胰岛素释放受损和与年龄相关的葡萄糖耐量恶化。

了解胰岛的 β 细胞如何感知葡萄糖水平的变化对于了解如何维持葡萄糖稳态至关重要。格鲁佩等人（1995）指出，葡萄糖传感是通过增加葡萄糖的细胞内分解代谢速率而不是配体-受体相互作用来介导的。然而，很可能仍然需要葡萄糖分解代谢中的限速步骤来发挥葡萄糖传感器的作用。一个令人信服的案例可以证明葡萄糖激酶可以发挥这一作用，因为 GLK 的磷酸化似乎是 β 细胞中葡萄糖分解代谢的限速步骤。为了测试这种可能性并解决肝脏和 β 细胞 GLK 在维持葡萄糖水平中的相对作用，Grupe 等人（1995）产生了完全缺乏 GLK 的小鼠和仅在 β 细胞中表达 GLK 的转基因小鼠。在只有 1 个 GLK 等位基因的小鼠中，血糖水平升高，胰岛素分泌减少。GLK 缺陷小鼠在围产期死于严重的高血糖症。在肝脏中不表达的情况下，β细胞中的 GLK 表达足以生存。

格里姆斯比等人（2003）确定了一类抗糖尿病药物，它们作为非必需的混合型葡萄糖激酶激活剂，可增加葡萄糖的亲和力和葡萄糖激酶的最大速度。葡萄糖激酶激活剂增强了分离的啮齿动物胰岛的肝葡萄糖代谢和葡萄糖诱导的胰岛素分泌，这与葡萄糖激酶在两种细胞类型中的表达和功能一致。在 NIDDM 的几种啮齿动物模型中，葡萄糖激酶激活剂降低了血糖水平，改善了葡萄糖耐量试验的结果，并增加了肝脏葡萄糖摄取。

Inoue 等人使用 N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）诱变（2004）产生了糖尿病小鼠。作者筛选了 9,375 只动物，并确定了与高血糖症相关的葡萄糖激酶（Gk）基因中的 11 个突变。之前在人类 MODY2（ 125851 ）患者中发现了 4 个，之前在患有永久性新生儿糖尿病（PNDM; 606176 ）的患者中发现了 1 个。一些 Gk 突变系表现出葡萄糖反应性胰岛素分泌受损，并且这些突变对 Gk mRNA 水平和/或 GK 蛋白的稳定性有不同的影响。

寺内等人（2007）产生了 β 细胞特异性 Gck 单倍体不足的小鼠，并观察到在高脂肪饮食中，与野生型小鼠相比，Gck +/- 小鼠的 β 细胞复制减少，β 细胞增生不足，尽管存在相似程度的胰岛素抵抗。在高脂肪饮食中，与野生型胰岛相比，Gck +/- 小鼠胰岛显示出胰岛素受体底物 2（Irs2； 600797 ）表达降低。Irs2 在 Gck +/- 小鼠的 β 细胞中的过度表达通过增加 β 细胞质量来部分预防糖尿病。寺内等人（2007）表明 GCK 和 IRS2 对于高脂饮食诱导的胰岛素抵抗引起的 β 细胞增生至关重要。

▼ 等位基因变体（ 16 个示例）：

.0001 2 型青少年成年期糖尿病
GCK、GLU279TER
在Froguel 等人先前研究的具有 GCK 连锁 MODY（MODY2; 125851 ）的法国家族中外显子 7 的单链构象多态性（SSCP）分析过程中（1992），Vionnet 等人（1992）证明了密码子 279 中的 G-to-T 取代将 GAG（谷氨酸）变为 TAG，一种琥珀终止密码子。该家族中有一个患有非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）的个体与 GCK 没有关联；此外，她在密码子 279 中没有无义突变。因此，该亲属中有 2 种 NIDDM 形式。哈特斯利等人（1992）同样发现 MODY 与与 GCK 基因座相关的大卫星多态性的紧密联系；在 theta = 0.0 时峰值 lod = 4.60。在第二个 MODY 谱系中，他们排除了连锁；lod = -7.36，θ = 0.0。

.0002 2 型糖尿病
GCK, ARG186TER
在一个日本家庭中，Katagiri 等人（1992）发现迟发性非胰岛素依赖型糖尿病（ 125853 ）或葡萄糖耐量受损与葡萄糖激酶基因外显子 5 中的无义突变之间存在相关性：从 CGA 到密码子 186 的 C 到 T 转换改变（精氨酸）到 TGA（琥珀终止密码子）。预计该突变会缺失来自受影响等位基因的葡萄糖激酶的 60% 氨基酸残基。这个家庭是通过一名 59 岁的妇女发现的，她是筛查的第 23 名受试者。Froguel 和 Velho（1993）提出了日本家庭是否真的可能患有 MODY 的问题，因为根据他们在携带 GCK 突变的法国家庭的经验，高血糖症经常在很长一段时间内未被诊断出来。邱等人（1993）同样质疑日本家庭中的这种疾病是否应该被称为 NIDDM，并指出在葡萄糖激酶突变的年轻患者中，高血糖的程度非常轻微，以至于数值通常不超过肾阈值。因此，不能以无糖尿作为区分 MODY 与 NIDDM 的标准。佩尔穆特等人（1992）指出 GCK 基因的结构突变在美国黑人和高加索人 NIDDM 患者中非常罕见（不到 2%）。

.0003 2 型青少年成年期糖尿病
糖尿病，永久性新生儿，1，包括
GCK、THR228MET
年轻的成熟期糖尿病，2 型

斯托菲尔等人（1992）指出，在大约 80% 的法国家庭中，GCK 基因中的 DNA 多态性已被证明与 MODY（MODY2；125851 ）密切相关。他们在 MODY 家族中发现了另外 2 个外显子 7 的错义突变：thr228 到 met（T228M）和 gly261 到 arg（G261R; 138079.0004 ）。密码子 228 处的 TGC 至 TAC 变化和密码子 261 处的 CCC 至 TCC 变化是原因。Stoffel 等人使用计算机辅助建模和相关酵母己糖激酶 B 的晶体结构作为人类 β 细胞葡萄糖激酶的简单模型（1992）获得的数据向他们表明 thr228 的突变会影响对 ATP 的亲和力，而 gly261 的突变会改变葡萄糖的结合。葡萄糖激酶突变的鉴定是一种在肝脏和β细胞葡萄糖代谢中起重要作用的蛋白质，表明早发性非胰岛素依赖型糖尿病可能主要是碳水化合物代谢紊乱。

Velho 等人（1997 年）确定了与葡萄糖激酶相关的 MODY 家族的受影响成员的 T228M 突变。

糖尿病，永久性新生儿 1

在一个 8 岁的意大利血统女孩中，Njolstad 等人（2001）确定 GCK 基因中 T228M 突变的纯合性是新生儿发病糖尿病（PNDM1; 606176 ）的原因。这个孩子在出生时就表现出高血糖和明显的生长迟缓。她的父亲有葡萄糖耐量受损，她的母亲有空腹血糖受损。

.0004 2 型青少年成年期糖尿病
GCK、GLY261ARG
斯托菲尔等人（1992）鉴定了年轻成人糖尿病（MODY2; 125851 ）家族中 GCK 基因外显子 7 的错义突变：thr228 到 met（T228M; 138079.0003 ）和 gly261 到 arg（G261R）。密码子 228 处的 TGC 至 TAC 变化和密码子 261 处的 CCC 至 TCC 变化是原因。Stoffel 等人使用计算机辅助建模和相关酵母己糖激酶 B 的晶体结构作为人类 β 细胞葡萄糖激酶的简单模型（1992）获得的数据向他们表明 thr228 的突变会影响对 ATP 的亲和力，而 gly261 的突变会改变葡萄糖的结合。葡萄糖激酶突变的鉴定是一种在肝脏和β细胞葡萄糖代谢中起重要作用的蛋白质，表明早发性非胰岛素依赖型糖尿病可能主要是碳水化合物代谢紊乱。

.0005 2 型青少年成年期糖尿病
GCK、GLY299ARG
Stoffel 等人在 5 代中有许多 MODY（MODY2; 125851 ）病例的大型英国谱系中（1992）证明了 GCK 基因中的 G-to-C 颠换，将密码子 266 从甘氨酸转化为精氨酸。该突变还创建了一个 HhaI 位点，使他们能够为该突变构建快速 PCR 测试。将其应用于典型的迟发性 2 型糖尿病病例，他们在 50 名患者中的 1 名中发现了相同的突变。该患者遗传了该突变的所有 9 名亲属都患有 2 型糖尿病，尽管其他 6 名没有该突变的人也患有糖尿病。MODY 以前没有被考虑在这个家庭中。

.0006 2 型青少年成年期糖尿病
GCK、IVS4DS、15-BP DEL
孙等人（1993）分析了 MODY（MODY2; 125851 ）家族的 4 个高血糖成员中 GCK 基因外显子 4 的核苷酸序列及其侧翼内含子区域，发现一个 15 bp 的缺失，这去除了供体中 GT 的 T内含子 4 和以下 14 个碱基对的剪接位点。这种缺失导致了 2 个异常转录物：一个缺失了外显子 5，另一个激活了一个隐秘的剪接位点，导致外显子 4 的最后 8 个密码子被去除。这种内含子缺失似乎导致比葡萄糖不耐受更严重的形式之前报道的错义和无义突变。

.0007 2 型青少年成年期糖尿病
GCK、SER131PRO
斯托菲尔等人（1993）发现一名 31 岁的肥胖波多黎各妇女第一次怀孕时 GCK 基因中的 ser131 到 pro 突变的杂合性（MODY2; 125851 ）。据报道，她在 26 岁时血糖水平处于临界升高状态。Stoffel 等人（1993）显示携带 ser131-to-pro 突变的酶的酶学特性有缺陷。

.0008 2 型青少年成年期糖尿病
GCK、GLU265TER
斯托菲尔等人（1993）在第二次怀孕的一名患有妊娠糖尿病（MODY2; 125851 ）的瘦弱 32 岁高加索女性中发现了一个 glu265-to-ter 突变。据报道，她自 16 岁起空腹血糖水平升高。受试者的母亲和 2 个姐妹患有糖尿病，通过饮食或口服降糖药治疗。

.0009 高胰岛素性低血糖症，家族性，3
GCK、VAL455MET
在Thornton 等人先前研究的常染色体显性高胰岛素性低血糖症（ 602485 ）中，来自 3 代“家族 3”的 31 岁男性和他的 36 岁妹妹（1998），格拉泽等人（1998）鉴定了葡萄糖激酶基因中的 val455-to-met（V455M）突变。当在体外表达时，V455M 突变增加了葡萄糖激酶对葡萄糖的亲和力，导致在低葡萄糖浓度下的糖酵解速率更高，因此在任何血浆葡萄糖浓度下胰岛素分泌速率更高。这一发现证实了葡萄糖激酶作为β细胞中葡萄糖控制的胰岛素分泌的主要调节剂的重要性。在 37 个无血缘关系的高胰岛素血症白人家族中未发现这种突变，其中 6 个具有明显的常染色体显性遗传形式。

.0010 糖尿病，永久性新生儿，1
包括 2 型青少年的成熟期糖尿病
GCK、MET210LYS
Njolstad 等人（2001）描述了一名挪威血统的女婴患有新生儿糖尿病（PNDM1; 606176 ），此后持续存在。父母是堂兄弟，都有葡萄糖不耐症。5 岁时，患者出现癫痫，可能是新生儿脑脓肿的后遗症。一位姐妹在 7 岁时患上了典型的 I 型糖尿病。母亲在 25 岁时被诊断出患有妊娠糖尿病。父亲患有通过饮食治疗的空腹血糖受损。在排除其他候选基因后，Njolstad 等人（2001）发现该孩子在 GCK 基因的第 6 外显子的第 629 位核苷酸处是纯合的 T-to-A 颠换（ATG-AAG），导致发生 met210-to-lys 突变（M210K）。她的父母和姐姐是该突变的杂合子，该突变与家庭其他成员的糖尿病或高血糖症共同存在。因此，在这个家族中，杂合子导致 GCK 相关的 MODY（MODY2; 125851 ），而纯合子导致新生儿发病的糖尿病。

.0011移至 138079.0003

.0012 高胰岛素性低血糖症，家族性，3
GCK、ALA456VAL
Christesen 等人对一名 14 岁的肥胖男孩进行了研究，该男孩有新生儿低血糖病史，使用二氮嗪治疗，他正在经历与癫痫发作和无意识相关的低血糖发作（见 HHF3, 602485）（2002）鉴定了 GCK 基因外显子 10 中 ala456 到 val（A456V）替换的杂合性。动力学分析表明这是一个激活突变。男孩的体重正常的母亲患有无症状的空腹低血糖，携带相同的突变；在他的血糖正常的兄弟和 80 名对照组中都没有发现这种突变。

.0013 高胰岛素性低血糖症，家族性，3
GCK、TYR214CYS
Cuesta-Munoz 等人对一名出生时患有严重高胰岛素性低血糖症的芬兰女性（ 602485 ）进行了研究，该女性患有严重的智力低下并且在 29 岁去世时仍患有低血糖症（2004）确定了 GCK 基因外显子 6 中从头 tyr214 到 cys（Y214C）替换的杂合性。虽然亲子关系得到确认，但在她的父母或她的 2 个健康姐妹身上都没有发现这种突变。动力学分析显示，该突变在所有描述的自然发生的活化 GCK 突变中具有最高的活性指数（比野生型高 130 倍）。Cuesta-Munoz 等人（2004）指出，这种表型比以前报道的患者严重得多（见138079.0009和138079.0012）。

.0014 2 型青少年成年期糖尿病
GCK, ALA378THR
在来自 5 个患有 MODY2（ 125851 ）的比利时家庭的受影响成员中， Vits 等人（2006）确定了 GCK 基因外显子 9 中的 1132G-A 转换，导致 ala378 到 thr（A378T）取代。所有先证者都来自比利时的西佛兰德省，表明存在创始人突变；这在 3 个家族中通过单倍型分析得到证实。

.0015 高胰岛素性低血糖症，家族性，3
GCK、VAL91LEU
卡西姆等人（2010）研究了一名因 GCK 基因中的 val91-to-leu（V91L）错义突变而患有严重新生儿低血糖症 3（602485）的年轻女孩。她的父亲也有类似的临床病程，但他的 DNA 和胰腺组织都无法用于研究。难治性胰腺大部切除术后定量组织学检查发现胰岛异常大，部分β细胞含有大核，胰头和胰尾的平均胰岛细胞面积明显大于5个年龄匹配的对照组和 2 名年龄匹配的 HHF1（ 256450 ）患者。

.0016 2 型青少年成年期糖尿病
GCK、GLU339LYS
在一个中国大陆家庭的 3 代以上的 5 名受累成员中，患有 2 型成年发病型青年糖尿病（MODY2；125851），Shen 等人（2011）鉴定了 GCK 基因外显子 8 中 GA 转换的杂合性，导致 glu339-to-lys（E339K）取代。在未受影响的家庭成员或 200 名对照中未发现该突变。细菌表达系统的SDS-PAGE分析表明，突变型GCK的蛋白质产量明显低于野生型；动力学分析表明，与野生型相比，E339K 突变体对葡萄糖和 ATP 的亲和力分别低 1.4 倍和 9.9 倍。突变型 GCK 还表现出热不稳定性，与野生型的 55 摄氏度相比，在 45 摄氏度时活性急剧下降；此外，野生型 GCK 在 55 摄氏度 30 分钟内保持 50% 的活性，而野生型在 30 分钟内失去 97% 的活性。