核受体亚家族 3，C 组，成员 1

人糖皮质激素受体属于核受体的类固醇/甲状腺/视黄酸超家族，并作为配体依赖性转录因子发挥作用，正向或负向调节糖皮质激素反应基因的表达（Charmandari 总结，2011）。

▼ 克隆与表达

与其他类固醇激素一样，糖皮质激素通过与特定的细胞质受体复合来发挥其细胞作用，该受体又易位至细胞核并与染色质上的特定位点结合。糖皮质激素受体（GCCR） 是第一个被分离和详细研究的转录因子（ Muller 和 Renkawitz, 1991 ）。糖皮质激素受体对基因表达至关重要。它是一种 94-kD 多肽，根据一个模型，它被认为具有不同的类固醇结合域和 DNA 结合域。温伯格等人（1985）使用表达克隆技术选择人糖皮质激素受体 cDNA。温伯格等人（ 1985 , 1987） 指出，他们克隆的糖皮质激素受体与癌基因 erb-A 家族有关（见190120和190160）。erb 癌基因家族的克隆成员与糖皮质激素受体的 DNA 结合结构域有很强的相关性。GRL 的一个短区域与果蝇的某些同源蛋白同源。

霍伦伯格等人（1985）鉴定了编码人类糖皮质激素受体的 cDNA。这些 DNA 预测了 777（GR-α） 和 742（GR-β） 氨基酸的 2 种蛋白质形式，它们的羧基末端不同。这些蛋白质含有一个富含半胱氨酸/赖氨酸/精氨酸的区域，该区域可以定义 DNA 结合结构域。

卡尔斯泰特-杜克等人（1987）分析了大鼠肝脏 GCR 蛋白的结构域结构。由独特的胰蛋白酶切割定义的类固醇结合结构域对应于残基 518 区域中具有结构域边界的 C 末端蛋白。由具有糜蛋白酶切割位点的区域定义的 DNA 结合结构域紧邻其边界在残基410-414区域的类固醇结合结构域。

里弗斯等人（1999）描述了 GR-γ，一种 GCCR 的新变体，其中，由于选择性剪接，3 个碱基从分隔外显子 3 和 4 的内含子中保留下来。这 3 个碱基编码了一个额外的氨基酸（精氨酸）。受体的 DNA 结合结构域。在该位点插入精氨酸已被证明可将 GR 的转录激活降低至 GR-α 的 48%（Ray 等人，1996）。来自不同组织的 cDNA 分析表明，GR-γ 以相对较高的水平广泛表达（占总 GR 的 3.8% 至 8.7%）。

▼ 基因功能

奥克利等人（1996）检查了 GR-β 的表达、生化特性和生理功能。他们发现 GR-β 信息具有广泛的组织分布。奥克利等人（1996）证明 GR-β 主要存在于转染细胞的细胞核中，与激素处理无关。奥克利等人（1996）表明显性负活性发生在具有内源性 GR-α 受体的细胞中。此外，他们证明了对简单启动子 pGRE2CAT 的 GR-α 活性的抑制，表明这种抑制是糖皮质激素反应启动子的普遍现象，而糖皮质激素反应元件（GRE） 介导的转录实际上受到抑制。

在通过可变剪接产生的糖皮质激素受体的 α 和 β 同种型中，GR-α 是一种配体激活的转录因子，在激素结合状态下，通过与特定的糖皮质激素反应元件结合来调节糖皮质激素反应基因的表达（GRE） DNA 序列。相比之下，GR-β 不结合糖皮质激素并且在转录上无活性。班贝格等人（1995）证明GR-β能够以浓度依赖性方式抑制激素激活的GR-α对糖皮质激素反应性报告基因的影响。抑制作用似乎是由于对 GRE 目标位点的竞争。由于 RT-PCR 分析显示 GR-β mRNA 在多个人体组织中表达，因此 GR-β 可能是一种生理和病理生理学相关的糖皮质激素作用的内源性抑制剂，并可能参与确定组织对糖皮质激素的敏感性。

Roux 等人（1996）发现 NR3C1 的配体结合结构域的 C 末端部分异亮氨酸 747 突变为苏氨酸会改变配体对反式激活的特异性。虽然皮质醇或皮质酮等天然糖皮质激素完全失活，但地塞米松等合成类固醇有效地刺激了 I747T 突变体 NR3C1 介导的反式激活。皮质醇不能激活 I747T 的基础是从核受体配体结合结构域的规范 3 维结构预测的，因为异亮氨酸 747 直接位于有助于配体结合袋的残基附近。

使用寡核苷酸定向诱变，Lind 等人（1996）发现残基 736 被丝氨酸（cys736 到 ser）和苏氨酸（cys736 到 thr）功能性取代。cys736-to-ser 蛋白对反式激活试验中测试的所有激素的敏感性降低，激素结合亲和力降低。对于 cys736-to-thr 蛋白，还观察到反式激活测定中对激素的敏感性和激素结合亲和力之间的对应关系。作者得出结论，非常保守的 cys736 替代物，包括丝氨酸和苏氨酸，对区分不同糖皮质激素类固醇激素的激素结合产生不同的影响。

钻石等人（2000）表明，在不同的细胞类型中，糖皮质激素可以上调或下调源自雄激素受体（AR; 313700 ） 或亨廷顿蛋白（HTT; 613004 ）的扩增聚谷氨酰胺多肽的聚集和核定位。） 通过特定的基因表达调控。野生型糖皮质激素受体以及 C 末端缺失衍生物抑制了这些多肽的聚集和核定位，而 DNA 结合域和 GCR 的 N 末端内的突变消除了这种活性。令人惊讶的是，GCR N 总站内转录调控域的缺失显着增加了扩增的聚谷氨酰胺蛋白的聚集和核定位。因此，扩增的聚谷氨酰胺蛋白的聚集和核定位是受调节的细胞过程，可以通过充分表征的转录调节因子 GCR 进行调节。这些发现提出了研究多谷氨酰胺扩张疾病的分子发病机制和选择性神经元变性的方法。

韦尔奇和戴蒙德（2001）使用野生型 GR 和突变形式的 GR（GR-δ-109-317） 来研究在不同细胞环境中扩增的聚谷氨酰胺 AR 蛋白。作者发现野生型 GR 在 NIH 3T3 细胞和培养的神经元中促进了 AR 蛋白的可溶形式并阻止了核聚集。相比之下，GR-δ-108-317 降低了聚谷氨酰胺蛋白的溶解度，并导致非神经元细胞中核聚集体的形成。核聚集体比细胞质聚集体更快地募集热休克蛋白 hsp72，并且与细胞活力降低有关。有限的蛋白水解和化学交联表明，扩增的 AR 蛋白的独特可溶形式可能是这些不同生物活性的基础。

韦伯斯特等人（2003）报道了 2 种包含炭疽芽孢杆菌致死因子的蛋白质，选择性和特异性地抑制糖皮质激素受体和其他核激素受体，包括孕酮受体（PGR；607311 ）。这似乎是第一份关于干扰核激素受体功能的细菌产品的报道。它提供了一种以前未表征的解释，说明这些药物如何促进细菌感染的发病机制，并可能对开发新的治疗方法和预防炭疽的毒性作用产生影响。

糖皮质激素反应单元很复杂，通常位于相对于基因转录起始位点较远的位点。在他们的评论中，Schoneveld 等人（2004）讨论了 GCCR 与其他转录因子的相互作用以及利用几种 GRE 来调节基因表达。他们还讨论了可能影响糖皮质激素反应单元活性的其他因素，例如高级染色质结构和核组织。

Revest 等人（2005）发现小鼠海马中应激相关的糖皮质激素受体信号传导的影响是由 MAPK 通路和 Egr1（ 128990 ） 介导的。

哈根多夫等人（2005）研究了慢性皮质醇增多症、慢性皮质醇减少症或急性相对皮质醇减少症是否会影响单核白细胞中 GCCR 剪接变体的表达水平。他们发现 3 种 GCCR 剪接变体的表达水平之间以及 mRNA 水平与每个细胞的受体数量之间存在显着相关性。作者得出结论，库欣综合征伴随着 GCCR 亲和力的可逆下降，可能与 GCCR-β 表达增加有关，这可能是糖皮质激素过量的一种代偿机制。在慢性皮质醇减少症中，GCCR 状态的适应性变化似乎发生在糖皮质激素受体数量的水平上。

麦基恩等人（2008）将 FKBPL（617076） 鉴定为GR-HSP90（参见140571 ） 蛋白复合物中的一种免疫丝蛋白，并表明它介导了复合物与动力蛋白马达蛋白 dynamitin（DCTN2; 607376 ） 的相互作用）。在表达 GR 的 DU145 人前列腺癌细胞中，通过小干扰 RNA 敲低 FKBPL 会扰乱 GR 复合物沿微管从细胞质到细胞核的易位，以响应 GR 配体地塞米松。DU145 细胞中 FKBPL 的过表达增加了 GR 蛋白含量和报告基因对地塞米松的反式激活，但 FKBPL 对 GR 转录活性的影响是细胞系依赖性的。在不表达高水平 GR 的 L132 细胞中，FKBPL 过表达降低了 GR 转录活性，而 FKBPL 的敲低增加了 GR 转录活性。

Meijsing 等人使用结构、生化和基于细胞的分析（2009 年）表明，糖皮质激素受体结合序列的差异只有一个碱基对，对糖皮质激素受体的构象和调节活性有不同的影响。梅辛等人（2009）提出 DNA 是糖皮质激素受体的序列特异性变构配体，可调节受体对特定靶基因的活性。

拉米亚等人（2011）表明 2 个昼夜调节因子，cryptochrome-1（CRY1; 601933 ） 和 cryptochrome-2（CRY2; 603732），以配体依赖性方式与糖皮质激素受体相互作用，并全面改变小鼠胚胎成纤维细胞对糖皮质激素的转录反应：隐花色素缺乏会大大降低基因抑制，并使地塞米松诱导的基因数量增加约一倍，这表明隐花色素广泛地反对糖皮质激素受体的激活并促进镇压。在小鼠中，Cry1 和/或 2 的遗传缺失导致葡萄糖耐受不良和循环皮质酮的持续高水平，这表明下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制减少以及肝脏中糖皮质激素反式激活增加。在基因组上，Cry1 和 Cry2 与磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 1（PCK1; 614168 ） 中的糖皮质激素反应元件相关联） 以激素依赖性方式启动子，地塞米松诱导的 Pck1 基因转录在隐花色素缺乏的肝脏中显着增加。拉米亚等人（2011）得出结论，他们的结果揭示了一种特定的机制，隐花色素通过该机制将时钟和受体靶基因的活性与支持正常代谢稳态的复杂基因组回路结合起来。

马丁等人（2012）发现 CREBRF（ 617109 ） 在转染的 HeLa 细胞中抑制 GR 转录活性并促进 GR 蛋白降解。共聚焦显微镜显示 CREBRF 与 GR 阻遏物 RIP140（NRIP1; 602490 ） 在核病灶中的共定位。马丁等人（2012）提出 LRF 可能与 RIP140 一起抑制 GR 转录活性并加速 GR 蛋白周转。对 Crebrf -/- 小鼠的其他研究表明，CREBRF 在分娩和产后期间通过抑制糖皮质激素应激信号传导，在减弱下丘脑-垂体-肾上腺轴方面发挥关键作用。

张等人（2013）证明 RNA 结合蛋白 ZFP36L2（ 612053） 是红系爆发单元（BFU-E） 祖细胞中 GR 受体的转录靶标，是 BFU-E 自我更新所必需的。ZFP36L2 通常在 BFU-E 阶段的红细胞分化过程中下调，但其表达由所有测试的刺激 BFU-E 自我更新的 GR 激动剂维持，并且 GR 与 ZFP36L2 的几个潜在增强子区域结合。在培养的 BFU-E 细胞中敲除 ZFP36L2 不会影响细胞分裂的速率，但会破坏糖皮质激素诱导的 BFU-E 自我更新，并且在移植的红系祖细胞中敲除 ZFP36L2 会阻止红系祖细胞的扩增，这些祖细胞通常在通过以下方法诱导贫血后观察到苯肼处理。ZFP36L2 优先结合在终末红系分化过程中被诱导或维持在高表达水平的 mRNA，并负调节它们的表达水平。因此，ZFP36L2 作为分子开关的一部分发挥作用，促进 BFU-E 自我更新，并随后增加产生的红细胞集落形成单位（CFU-E） 祖细胞和红细胞的总数。

德鲁克等人（2013）发现 RSUME（RWDD3; 615875 ） 增强了 UBC9（UBE2I; 601661） 对 GCCR 的 sumoylation ，导致GCCR依赖基因的转录增强。RSUME 表达是由热应激诱导的，并且 RSUME 是 GCCR 靶基因的热应激依赖性激活所必需的。德鲁克等人（2013）指出，在其他情况下，GCCR 的 sumoylation 会抑制其转录活性。

皮质类固醇对由盐皮质激素和糖皮质激素受体（分别为 MR 和 GR）介导的心脏结构和功能具有特定的影响。醛固酮和皮质酮在大鼠心脏中合成。为了了解它们是否也可能在人类心血管系统中合成，Kayes-Wandover 和 White（2000）检查了类固醇生成酶基因以及 GR、MR 和 11-羟基类固醇脱氢酶（HSD11B2; 614232 ） 基因的表达，它保持了 MR 的特异性。人体样本来自左右心房、左右心室、主动脉、心尖、室间隔和房室结，以及整个成人和胎儿心脏。使用 RT-PCR，编码 CYP11A（ 118485 ）、CYP21（ 613815 ） 的 mRNA）、CYP11B1（ 610613 ）、GR、MR 和 HSD11B2 在除不表达 CYP11B1 的心室外的所有样本中均检测到。在主动脉和胎儿心脏中检测到CYP11B2（ 124080 ） mRNA，但在成人心脏的任何区域均未检测到，并且在任何心脏样本中均未检测到CYP17（ 609300 ）。类固醇生成酶基因表达水平通常为肾上腺中的 0.1%。作者得出结论，这些发现与皮质酮和脱氧皮质酮的自分泌或旁分泌作用一致，但与正常成人心脏中的皮质醇或醛固酮不同。

中性粒细胞对糖皮质激素的敏感性明显低于 T 淋巴细胞。Strickland 等人使用免疫荧光、蛋白质印迹和 RNA 斑点印迹分析（2001）表明 GR-α 和 GR-β 均在单核细胞和嗜中性粒细胞上表达，其中 GR-β 在嗜中性粒细胞上的表达略高于 GR-α。IL8（ 146930 ） 对嗜中性粒细胞的刺激导致嗜中性粒细胞中 GR-β 表达显着增加，但 GR-α 表达不明显增加。与人类嗜中性粒细胞不同，小鼠嗜中性粒细胞不表达 GR-β。当暴露于地塞米松时，将 GR-β 转染到小鼠中性粒细胞中导致细胞死亡率显着降低。斯特里克兰等人（2001）得出结论，在糖皮质激素治疗炎症期间，中性粒细胞中 GR-β 的高组成型和促炎细胞因子诱导的上调提高了它们的存活率。他们提出，这些知识可能有助于开发新的抗炎策略。

许多细胞类型的炎症反应由 NF-kappa-B（ 164011 ） 和糖皮质激素受体的相反作用协同调节。韦伯斯特等人（2001）报道了肿瘤坏死因子（TNF） 反应性 NF-kappa-B DNA 结合位点与 GCCR 启动子的 5-prime 的鉴定，导致 GR-α mRNA 增加 1.5 倍和 2.0 倍HeLaS3 细胞中 GR-β mRNA 的增加，其内源性表达两种糖皮质激素受体亚型。然而，TNF-α（ 191160） 治疗不成比例地增加了 GR-β 蛋白异构体的稳态水平超过 GR-α，使 GR-β 成为主要的内源性受体异构体。在用 TNF-α 或白细胞介素-1（IL1；见147760 ）处理人淋巴样细胞后观察到类似的结果。GR-β 蛋白表达的增加与糖皮质激素抗性的发展相关。

李等人（2015）证明 PPAR-α 激动剂激活过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPAR-α; 170998 ） 与 GR 协同促进 BFU-E 自我更新。随着时间的推移，这些激动剂大大增加了小鼠胎肝 BFU-E 和动员成人 CD34+ 外周血祖细胞培养物中成熟红细胞的产生，一种新的有效培养系统被用于产生正常去核网织红细胞的人类细胞。虽然 Ppara null 小鼠在正常和苯肼（PHZ） 诱导的应激性红细胞生成中与野生型小鼠没有血液学差异，但 PPAR-α 激动剂促进野生型而不是 Ppara-null 小鼠从 PHZ 诱导的急性溶血性贫血中恢复。李等人（2015）还发现 PPAR-α 减轻了慢性贫血小鼠模型中的贫血。最后，在对照和皮质类固醇处理的 BFU-E 细胞中，PPAR-α 与 GR 共同占据许多染色质位点。当被 PPAR-α 激动剂激活时，额外的 PPAR-α 被募集到 GR 相邻位点，并可能促进 GR 依赖性 BFU-E 自我更新。李等人（2015）得出结论，他们的结果表明 PPAR-α 在早期承诺的红系祖细胞的自我更新中具有新的功能。

奇诺等人（2012）表明人类 ZNF764（ 619524 ） 是 GR 转录活性所必需的，因为在 HeLa 细胞中敲除 ZNF764 显着降低了转录活性，而 ZNF764 过表达增强了转录活性。进一步分析表明，ZNF764 对 GR 转录活性的影响涉及辅激活因子 TIF1（见603406）。

通过绘制 HeLa 细胞中 ZNF764 和 GR 的基因组结合位点，Fadda 等人（2017）表明 ZNF764 和 GR 将基因组 DNA 结合得非常接近，并且远离附近基因的转录起始位点。ZNF764 的存在与否差异调节了 GR 与基因组 DNA 的结合以及 GR 对响应基因的转录活性。HeLa 细胞中的免疫沉淀分析表明，ZNF764 和 GR 通过 ZNF764 的 KRAB 结构域和 GR 的 C 末端配体结合结构域进行物理相互作用。通过与 GR 相互作用，ZNF764 通过将其作用导向某些生物途径来调节 GR 转录活性。

▼ 生化特征

布莱索等人（2002）报道了与地塞米松结合的人 GR 配体结合结构域（LBD；残基 521 至 777）的晶体结构和源自转录中间因子 2（TIF2；601993 ）的辅激活基序（第三个 LxxLL 基序）。尽管与其他类固醇受体结构相似，但 GR LBD 采用了令人惊讶的二聚体结构，包括形成分子间 β 折叠。功能研究表明二聚体界面对于 GR 介导的激活很重要。该结构还揭示了一个额外的电荷钳，它决定了共激活剂的结合选择性，以及一个独特的配体结合口袋，解释了它对内源性类固醇激素的选择性。

▼ 基因结构

尽管 GRL 基因以前曾被报道由 10 个外显子组成（Encio 和 Detera-Wadleigh，1991），但Oakley 等人（1996）提出以前被鉴定为外显子 9-α、内含子 J 和外显子 9-β 的 GRL 序列包含 1 个大约 4.1 kb 的大末端外显子（外显子 9），并且 GRL 基因被组织成 9 个而不是 10 个外显子.

布雷斯林等人（2001）分离并表征了一种新的人类 GCCR 基因序列（GR 1Ap/e），该序列不同于先前鉴定的人类 GCCR 启动子和编码序列。2,056-bp GR 1Ap/e 序列大约位于人类 GCCR 编码序列上游 31 kb。该序列包含一个 1,075 bp 的新启动子和 981 bp 的非翻译外显子序列。可变剪接产生 3 种不同的含有 GR 1A 的转录本，1A1、1A2 和 1A3。含有外显子 1A1、1A2、1B 和 1C 的 GCCR 转录物在许多癌细胞系中以不同水平表达，而含有外显子 1A3 的 GR 转录物在血细胞癌细胞系中表达最多。糖皮质激素治疗导致 CEM-C7 T 淋巴细胞中含有外显子 1A3 的 GCCR 转录物上调，并导致 IM-9 B 淋巴瘤细胞中含有外显子 1A3 的转录物下调。在 +41/+269 序列中发现了许多基础启动子激活功能，其中包含 2 个脱氧核糖核酸酶 I 足迹（FP5 和 FP6）。FP5 是一种干扰素调节因子结合元件，它对基础转录率有显着贡献，但不被类固醇激活。FP6 类似于糖皮质激素反应元件，可以结合 GR-β。但它不会被类固醇激活。FP6 类似于糖皮质激素反应元件，可以结合 GR-β。但它不会被类固醇激活。FP6 类似于糖皮质激素反应元件，可以结合 GR-β。

▼ 测绘

格林等人（1984 年）和Gehring 等人（1985 年）通过研究人淋巴母细胞系（对糖皮质激素敏感并含有野生型特征的糖皮质激素受体）和小鼠淋巴瘤细胞系（对糖皮质激素的裂解具有抗性，因为一种表现出异常 DNA 结合的突变受体）。

温伯格等人（1985）使用 cDNA 克隆与一组体细胞杂交细胞相关，这些细胞具有涉及 5 号染色体的各种重排，将 GCCR 分配给 5q11-q13。然而，Francke 和 Foellmer（1989）通过原位杂交证明 GRL 基因位于 5q31-q32。新的分配与对应到同一区域的 DNA 标记的关联（Giuffra 等人，1988 年）以及人/小鼠比较映射数据一致。从家庭联系研究，Giuffra 等人（1988）同样得出结论，GRL 基因座位于 5 号染色体长臂的末端。

霍伦伯格等人（1985 年）通过对仅含有 5 号染色体的杂交细胞系进行 Southern 分析，证实糖皮质激素受体基因分配给 5 号染色体。此外，在人类总 DNA 中发现了 2 个片段（由 EcoRI 和 Hind III 形成），而不是在混合线。为了映射这些，Hollenberg 等人（1985）使用双激光荧光激活细胞分选仪和斑点印迹。这证实了 5 号染色体的归属，此外还显示了 16 号染色体上的 hGR 序列。16 号染色体的归属通过对含有人类 16 号染色体的小鼠红白血病细胞系的 DNA 进行 Southern 分析证实。作者得出结论，α 和 β 受体蛋白质可能由 5 号染色体上的单个基因编码并通过可变剪接产生。此外，他们得出结论，16 号染色体上的基因与糖皮质激素受体基因具有同源性，至少在核苷酸 570 和 1,640 之间。这可能是相关类固醇的受体基因、加工基因或假基因，或具有与 GRL 基因共享域的其他功能的基因。见138060。

通过与生物素化的 cDNA 探针进行原位杂交，Theriault 等人（1989）将 GRL 基因定位于染色体 5q31。通过与具有平衡相互易位（5;8）（q31;q13） 的个体的染色体杂交来确认分配。Huebner 等人使用染色体 5 连接的 DNA 探针研究保留部分染色体 5 的体细胞杂交体和来自 5q 获得性缺失患者的临床样本（1990）得出结论，GRL 基因与 CSF2（ 138960 ） 是端粒的，与 CSF1R（ 164770 ）/PDGFRB（ 173410 ） 是着丝粒的，靠近 ECGF（ 131220 ）。

▼ 分子遗传学

全身性糖皮质激素抵抗

在最初由Vingerhoeds 等人 报告的亲属的受影响成员中（1976）患有全身性糖皮质激素缺乏症（GCCR; 615962 ），Hurley 等人（1991）鉴定了 GCR 基因中的杂合错义突变（D641V; 138040.0001 ）。

在所有 3 名患有糖皮质激素抵抗的荷兰亲属中，Karl 等人（1993）确定了 GCR 基因中 4 bp 缺失的杂合性（ 138040.0002 ）。

Bray 和 Cotton（2003）报道，NR3C1 基因中共有 15 个错义突变、3 个无义突变、3 个移码突变、1 个剪接位点和 2 个可变剪接突变与糖皮质激素抗性相关。还报道了 16 种多态性。

史蒂文斯等人（2004）使用单倍型分析和低剂量地塞米松抑制试验测试了 NR3C1 基因在介导糖皮质激素敏感性中的潜在参与。在来自英国的 216 名高加索人中确定了 GCCR 基因的连锁不平衡，其中 116 名进行了 0.25 毫克过夜地塞米松抑制试验。在 GCCR 基因中观察到非常强的连锁不平衡，只有 4 个单倍型占观察到的单倍型的 95%。单倍型模式挖掘和线性回归分析孤立确定了跨内含子 B 的 3 标记单倍型与低地塞米松后皮质醇显着相关（P = 0.03）。这种单倍型的携带发生在 41% 的地塞米松后皮质醇水平较低的个体中，而在其他四分位数组合中这一比例为 23%。

范登阿克等人（2006）研究了以 GR-9-β 多态性rs6198为特征的 GCCR 单倍型对 GCCR反式激活和反式抑制的影响。53 名携带 GR-9-β 单倍型但没有 ER22/23EK（ 138040.0011 ） 的人在 BMI、腰臀比、脂肪谱和胰岛素敏感性或皮质醇对地塞米松的反应和 C 水平方面没有显着差异-反应蛋白，与 113 名非携带者相比。离体，GCCR 诱导的 GCCR 诱导的亮氨酸拉链 mRNA 通过反式激活的上调在 GR-9-β 纯合子中没有显着差异，而通过反式抑制的 IL2（ 147680 ） 表达的下调减少了。范登阿克等人（2006）得出结论，携带 GR-9-β 单倍型的人似乎具有降低的 GCCR 反式阻遏和正常的反式激活。

德里克等人（2006）研究了 GCCR 常见多态性（I180V） 在对心理社会压力源的神经内分泌反应和电解质调节中的作用。与非携带者相比，180V 等位基因携带者的唾液（p 小于 0.01）、血浆皮质醇（p 小于 0.01）和心率反应（p 小于 0.05）对 Trier 社会压力测试的反应高于非携带者（I180I）。与 180I 等位基因相比，180V 等位基因的体外测试显示使用皮质醇作为配体的功能轻度丧失。德里克等人（2006）得出结论，皮质醇和心率对社会心理压力源的反应在 180V 变体的携带者中得到增强。

促肾上腺皮质激素瘤

因为皮质醇抵抗可能是由 GRL 基因的遗传异常引起的，Huizenga 等人（1998）研究了促肾上腺皮质激素瘤对皮质醇的不敏感性是否也是由从头 GRL 突变引起的。除了 1 个沉默点突变外，他们没有发现 22 名库欣病患者的白细胞或促肾上腺皮质激素瘤中的 GRL 基因突变。在 22 名患者中，18 名至少 1 个多态性为杂合子，18 名患者中有 6 名肿瘤 DNA 杂合性缺失（LOH）。他们得出结论，GRL 位点的 LOH 是库欣病患者垂体腺瘤中相对常见的现象，这可以解释腺瘤细胞对皮质醇对 ACTH 分泌的抑制反馈作用的相对抗性。

▼ 动物模型

佩平等人（1992）开发了转基因小鼠，其中与糖皮质激素受体 mRNA 的 3 素非编码区互补的反义 RNA 导致糖皮质激素受体能力和功能降低，主要在神经元组织中。蒙考斯基等人（1995）证明转基因小鼠在应对压力时具有深刻的行为变化和升高的血浆促肾上腺皮质激素浓度。用吗氯贝胺（一种单胺氧化酶 A 型抑制剂（ 309850 ））治疗可逆转该小鼠模型中的行为缺陷。

由于糖皮质激素受体可以通过 DNA 结合依赖性和非依赖性机制影响转录，Reichardt 等人（1998）试图通过使用 Cre/loxP 系统的基因靶向将 arg458-to-thr 点突变引入糖皮质激素受体来分离这些作用模式。这种突变会损害二聚化，因此会损害 GRE 依赖性反式激活，而需要与其他转录因子交叉对话的功能，例如 AP-1 驱动基因的反式抑制，则保持完整。与 GR-/- 小鼠相比，这些称为 GR-dim 的突变体是可行的，揭示了糖皮质激素受体的 DNA 结合非依赖性活性的体内相关性。GR-dim/dim 小鼠失去了通过协同 DNA 结合反式激活基因转录的能力，但保留了皮质类固醇受体的抑制功能。此外，这些小鼠的肾上腺髓质的发育和功能并未受损。

糖皮质激素受体通过与 DNA 调节元件的相互作用直接控制靶基因的转录，并通过与其他转录因子的串扰间接控制靶基因的转录。为了响应各种刺激，包括压力，糖皮质激素协调代谢、内分泌、免疫和神经系统反应，并确保转录的充分分布。在大脑中，糖皮质激素受体被认为可以调节情绪行为、认知功能和成瘾状态。在没有功能性糖皮质激素受体的情况下无法研究这些方面，因为小鼠中 Grl1 基因的失活会导致出生时的致死性。因此，Tronche 等人（1999）使用 Cre/loxP 重组系统产生了该基因的组织特异性突变。这使他们能够在选定的组织中产生具有糖皮质激素受体功能丧失的存活成年小鼠。神经系统中糖皮质激素受体功能的丧失损害了下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节，导致糖皮质激素水平升高，导致症状与库欣综合征中观察到的症状相似。神经系统中糖皮质激素受体的条件诱变为糖皮质激素受体信号传导在情绪行为中的重要性提供了遗传证据，因为突变动物表现出对压力的行为反应受损并表现出减少的焦虑。

McNally 等人使用小鼠乳腺肿瘤病毒报告元件的串联阵列和一种用绿色荧光蛋白标记的糖皮质激素受体（2000）观察到受体靶向小鼠细胞中的反应元件。光漂白实验提供了直接证据表明激素占据受体在染色质和核质区室之间进行快速交换。因此，麦克纳利等人（2000）得出结论，调节蛋白与染色质中靶位点的相互作用是一个比人们认为的更动态的过程。

布鲁尔等人（2003）使用 Lck（ 153390 ） 启动子驱动的 Cre 重组酶介导的 Gccr 基因外显子 2 切除来产生仅在 T 细胞和胸腺中缺乏 Gccr 的健康小鼠，以避免围产期死亡并维持全身皮质酮反应。Gccr 对于 T 细胞发育是可有可无的，但对突变小鼠而非对照小鼠施用 T 细胞刺激物或超抗原会导致高死亡率，而地塞米松或抗 Ifng 无法挽救这种高死亡率（ 147570 ）。微阵列和核糖核酸酶保护分析表明， T 细胞中Ifng 的转录抑制需要内源性糖皮质激素，而不是 Tnf 或 Il2（ 147680 ）。抑制 Cox2（ 600262） 在不影响 Ifng 水平的情况下保护小鼠免于致死。组织学分析表明，突变小鼠中的 T 细胞刺激对胃肠道，特别是盲肠造成了显着损害，但对其他组织的损害很小或没有。布鲁尔等人（2003）得出结论，T 细胞中的 Gccr 功能对于多克隆 T 细胞激活期间的存活至关重要。此外，他们认为 Cox2 抑制可能有助于治疗中毒性休克综合征（见607395）、移植物抗宿主病（GVHD；见614395）或其他 T 细胞激活过程患者的糖皮质激素不足或耐药。

Tronche 等人（2004）发现，由于 Stat5（ 601511 ） 依赖性生长激素信号传导受损，肝细胞中 Gccr 靶向破坏的小鼠体型显着减小。具有 DNA 结合缺陷但仍能够与 Stat5 相互作用的突变 Gccr 的小鼠显示出正常的体型和正常水平的 Stat5 依赖性转录。Tronche 等人（2004）得出结论，GCCR 在生长激素刺激下充当 STAT5 依赖性转录的共激活因子。

魏等人（2004）表明糖皮质激素受体调节情绪的范围和稳定性，情绪反应的特征。他们产生了专门在前脑中过度表达 Gccr 的转基因小鼠。与野生型相比，这些小鼠的焦虑样和抑郁样行为显着增加，对抗抑郁药也非常敏感，对可卡因的敏感性也增强。因此，在前脑中过度表达 Gccr 的小鼠在积极和消极情绪测试中的反应范围始终比正常范围更广。在特定的大脑区域，这种表型与情绪相关基因的表达增加相关：促肾上腺皮质激素释放激素（ 122560 ）、5-羟色胺受体 1A（ 109760 ）），以及血清素（ 182138 ）、去甲肾上腺素（ 163970 ） 和多巴胺（ 126455 ） 的转运蛋白。因此，前脑中的 Gccr 过度表达会导致更高的“情绪不稳定性”，继发于独特的分子调节模式。魏等人（2004）得出结论，GCCR 基因表达的自然变异有助于微调情绪稳定性或不稳定性，并可能在双相情感障碍中发挥作用（见125480）。

巴里克等人（2013）培育了沿多巴胺途径选择性失活编码糖皮质激素受体的基因的小鼠，并将它们暴露于反复的攻击中。多巴胺受体但不是多巴胺释放神经元中的糖皮质激素受体特异性促进社交厌恶以及多巴胺能神经化学和电生理神经适应。焦虑和恐惧的记忆没有受到影响。多巴胺释放神经元活性的急性抑制完全恢复了社交失败的野生型小鼠的社交互动。巴里克等人（2013）得出的结论是，他们的数据表明糖皮质激素受体依赖性神经元二分法用于调节情绪和社会行为，并清楚地表明糖皮质激素受体是压力弹性和多巴胺能张力之间的联系。

丹羽等人（2013）描述了糖皮质激素将青少年压力源与神经元中的表观遗传控制联系起来的潜在机制。在这种现象的小鼠模型中，轻微的隔离压力会影响多巴胺能神经元的中皮层投射，其中会引发酪氨酸羟化酶（ 191290 ） 基因的 DNA 高甲基化，但仅当与神经精神疾病的相关遗传风险相结合时。这些分子变化与该小鼠模型中发生的几种神经化学和行为缺陷有关，所有这些都被糖皮质激素受体拮抗剂阻断。丹羽等人（2013）得出结论，小鼠模型的生物学和表型类似于精神病性抑郁症。

▼ 等位基因变体（ 15个精选示例）：

.0001 糖皮质激素抗性，一般性
NR3C1、ASP641VAL
在最初由Vingerhoeds 等人报道的具有全身性糖皮质激素抵抗（GCCR; 615962 ）的亲属中（1976 年）并由 Chrousos 等人研究（ 1982 , 1983 ） 和Lipsett 等人（1985），赫尔利等人（1991）对 3 名受影响成员的糖皮质激素受体进行了测序。核苷酸 2054 处的变化预示着 641 位氨基酸处的天冬氨酸被缬氨酸取代。受严重影响的 propositus 是该突变的纯合子，而他受轻度影响的儿子和侄子是杂合子。点突变位于受体的类固醇结合域中。

.0002 糖皮质激素耐药性，一般性
NR3C1, 4-BP DEL
Karl 等人在 3 个患有糖皮质激素耐药性的荷兰亲属（GCCR; 615962 ）的同胞中（1993）发现 1 个 NR3C1 等位基因有一个 4 bp 的缺失，该缺失去除了影响外显子 6 的最后 2 个碱基和内含子 6 的前 2 个核苷酸的供体剪接位点。未检查其 DNA 的父亲和他的 3 个5名儿童受到影响。受影响的成员患有皮质醇增多症和大约一半的正常糖皮质激素受体。先证者是一个有高雄激素血症表现的女儿。此外，在先证者中，在她的 1 个受影响的兄弟中，在她未受影响的姐姐中，Karl 等人（1993）发现单核苷酸取代（1220A-G; asn363 到 ser; 138040.0007） 在 NR3C1 等位基因的外显子 2 中。转染研究表明氨基酸取代不会改变糖皮质激素受体的功能。这个家族中无效等位基因的存在显然是通过增加皮质醇产生来补偿的，而代价是同时发生的高雄激素血症。

.0003 糖皮质激素抗性，细胞
NR3C1、LEU753PHE
Ashraf 和 Thompson（1993）表明 2 个糖皮质激素抗性细胞系是 NR3C1 基因中 leu753-to-phe 突变的半合子。两者均来自该突变杂合的野生型细胞系；抗性细胞系失去了正常等位基因。

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.0007 糖皮质激素受体多态性
NR3C1、ASN363SER
科佩尔等人（1997）鉴定了位于核苷酸位置 1220（AAT 到 AGT）的多态性，导致 NR3C1 蛋白的密码子 363（N363S） 发生天冬酰胺到丝氨酸的变化。惠曾加等人（1998）研究了这种多态性是否与对糖皮质激素的敏感性改变有关。在一组 216 名老年人中，他们通过 PCR/SSCP 分析鉴定了 N363S 多态性的 13 个杂合子。因此，他们在 6.0% 的研究人群中发现了多态性。惠曾加等人（1998）得出结论，携带这种多态性的个体在临床上是健康的，但在皮质醇抑制和胰岛素反应方面对外源性糖皮质激素具有更高的敏感性。惠曾加等人（1998）推测终生暴露于突变的等位基因可能伴随着体重指数的增加和腰椎骨矿物质密度的降低，而对血压没有影响。

多布森等人（2001）调查了居住在英国东北部的欧洲血统人群中 363S 等位基因与冠心病和糖尿病危险因素之间的关联。来自 135 名男性和 240 名女性的血液样本被鉴定为 363 个等位基因状态。363S 等位基因的总频率为 3.0%；23 个杂合子（7 男 16 女），但没有发现 363S 纯合子。这些数据显示 363S 等位基因与男性腰臀比增加显着相关，而女性则没有。该等位基因与血压、体重指数、血清胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇水平或葡萄糖耐量状态无关。作者得出结论，这种 GR 多态性可能导致男性向心性肥胖。

拉塞尔等人（2005 年）在功能测定中检测了 N363S 多态性在基因表达水平上对糖皮质激素敏感性的影响。N363S 多态性与糖皮质激素敏感性增加相关，导致体外和离体的反式激活能力显着增加。N363S 多态性似乎不影响糖皮质激素受体的反式抑制能力。

Syed 等人在生活在英国的 295 名南亚人中，其中 35% 为印度裔，42% 为巴基斯坦裔，19% 为孟加拉国裔（2004）检测到 0.3% 的 363S 等位基因（2 个杂合子受试者）的患病率。两名受试者的体重指数和中心性肥胖都有所提高。作者得出结论，鉴于其普遍性，N363S 多态性不太可能是居住在英国的南亚裔人肥胖和/或代谢异常特征的重要因素。

马伊尼克等人（2006）发现双侧肾上腺偶发瘤患者 N363S 变异的携带频率明显高于对照组（20.5 vs 7.8%，P < 0.05），但在单侧肾上腺偶发瘤患者中则没有（7.1 %） 或 2 型糖尿病患者（13.0%）。

Jewell 和 Cidlowski（2007）研究了 N363S 变体对 GCCR 功能的生物学相关性。报告基因系统和同源下调的功能测定揭示了野生型人类 GCCR 和 N363S 受体在瞬时和稳定表达细胞系中的微小差异。然而，通过人类基因微阵列分析对这两种受体的检查揭示了 N363S 的独特基因表达谱。Jewell 和 Cidlowski（2007）指出，一些受调控的基因支持 N363S 多态性在人类疾病中的潜在作用。

.0008 糖皮质激素抗性，一般性
NR3C1、ILE559ASN
卡尔等人（1996 年）报告了一名患有散发性全身性糖皮质激素抵抗的患者（GCCR；615962） 33 岁时出现不孕症和高血压。患者的临床和生化情况比 1 个 GCCR 等位基因活性丧失所预期的更为严重。在开始有效的地塞米松方案两年后，该患者出现了继发于分泌 ACTH 的垂体瘤的全面库欣综合征，血清皮质醇进一步增加了 8 倍。该患者在糖皮质激素受体基因的外显子 4 中存在杂合错义突变，导致非保守的 ile559 到 asn（I559N） 氨基酸取代。该等位基因的配体结合可忽略不计，转录极弱，并对野生型 GCCR 的反式激活活性产生反式显性负效应，导致杂合状态下严重的糖皮质激素抗性。Kino 等人，2001 年）。

为了进一步阐明 I559N 突变受体的反式优势机制及其临床表现，Kino 等人（2001）使用绿色荧光蛋白（GFP） 与野生型和 I559N 突变型糖皮质激素受体的 N 端融合检查了其在活细胞中的转移。嵌合突变蛋白产物主要定位于细胞质中，只有高剂量或长时间的糖皮质激素治疗才能触发完整的核输入，需要 180 分钟，而野生型构建体需要 12 分钟。此外，突变构建体抑制野生型的核输入，表明其对野生型受体的反式显性活性可能在核易位过程中发挥作用。

.0009 糖皮质激素耐药性，一般性
NR3C1, ILE747MET
沃特罗等人（2002 年）报告了一个具有家族性糖皮质激素抵抗的法国亲属（GCCR；615962），其中受影响的成员在 GCCR 基因的外显子 9-α 的核苷酸 2373 处具有杂合的 T-to-G 颠换，导致 ile747-to-met（I747M） 替换。该突变位于靠近螺旋 12 的配体结合域的 C 末端，它在激活功能（AF）-2 的形成中起关键作用，这是一个与 p160 共激活因子相互作用的子域。突变体 GCCR 对地塞米松的亲和力降低了约 2 倍，其对糖皮质激素反应性小鼠乳腺肿瘤病毒启动子的转录活性降低了 20 至 30 倍。此外，突变体 GCCR 作为野生型受体诱导的反式激活的显性失活抑制剂起作用。突变 GR 通过其完整的 AF-1 结构域与 p160 共激活因子结合，但未能通过其 AF-2 结构域这样做。p160 共激活因子的过表达恢复了转录活性并逆转了突变 GCCR 的负转显性活性。作者得出结论，突变受体具有无效的 AF-2 结构域，这导致与 p160 共激活因子的异常相互作用以及两者的明显核分布。

.0010 糖皮质激素抗性，非典型
NR3C1、VAL571ALA
门东卡等人（2002）报道了一名女性生殖器不明确的患者，她是次表亲的孩子，她从 5 岁开始就被视为 21-羟化酶缺乏症（ 201910 ） 病例。她的血浆促肾上腺皮质激素水平非常高，皮质醇、雄烯二酮和 17-羟基孕酮水平也很高。她的皮质醇和 17-羟孕酮水平不符合经典先天性肾上腺增生的诊断；此外，地塞米松给药后皮质醇没有得到适当的抑制。她的实验室评估表明诊断为糖皮质激素抵抗（GCCR；615962）。在患者中鉴定出 GR 基因外显子 5 中核苷酸 1844 处的纯合 T 到 C 取代，这导致受体配体结构域中氨基酸 571（V571A） 处的缬氨酸到丙氨酸取代。她的父母和姐姐是这种突变的杂合子。与野生型受体相比，ala571 等位基因的结合亲和力降低了 6 倍。门东卡等人（2002 年）得出的结论是，这是首例报道的由新的 GR 基因突变引起的女性假两性畸形病例，这种表型表明患有糖皮质激素抵抗综合征的女性可能发生产前和产后男性化。

.0011 糖皮质激素抵抗，轻度
NR3C1、198G-A 和 200G-A
科佩尔等人（1997）鉴定了由糖皮质激素受体基因中的 2 个连锁点突变组成的多态性。第一个突变，密码子 22 中的 G 到 A 转换，是沉默的，GAG 和 GAA 都编码谷氨酸（E）。第二个突变将密码子 23 从精氨酸（R） 变为赖氨酸（K）（AGG-AAG）。范罗苏姆等人（2002）发现这种多态性与对糖皮质激素的相对抗性有关（GCCR; 615962），并且在一项针对老年人的基于人群的研究中观察到，22/23EK（ER22/23EK） 多态性的携带者具有更好的胰岛素敏感性以及更低的总和低密度脂蛋白胆固醇水平。他们还发现 ER22/23EK 等位基因的频率在研究人群的老年人中更高，这表明了生存优势。在一个单独的 402 名荷兰老年男性群体中，van Rossum 等人（2004）发现，经过 4 年的随访，19.2% 的非携带者死亡，而 21 名 ER22/23EK 携带者均未死亡。ER22/23EK 携带者的血清 C 反应蛋白（ 123260 ） 水平也较低，这可能反映了心血管状况的改善。

范罗苏姆等人（2004）研究了 ER22/23EK 多态性与身体成分和肌肉力量差异的关系，研究对象为 13 至 36 岁的 350 名受试者。他们确定了 27 个（8%） 杂合 ER22/23EK 携带者。在 36 岁的男性中，他们发现 ER22/23EK 携带者更高、更瘦体重、更大的大腿围和更大的手臂和腿部肌肉力量。他们观察到体重指数或脂肪量没有差异。在女性中，ER22/23EK 携带者在 36 岁时腰围和臀围往往更小，但体重指数没有发现差异。作者得出的结论是，ER22/23EK 多态性与年轻时具有性别特异性、有益的身体成分以及男性更强的肌肉力量有关。

拉塞尔等人（2005 年）在功能测定的基因表达水平上检查了 ER22/23EK 多态性对糖皮质激素敏感性的影响。ER22/23EK 多态性在转染实验和该多态性携带者的外周血单核淋巴细胞中均显着降低了反式激活能力。ER22/23EK 多态性似乎不影响糖皮质激素受体的反式抑制能力。

芬肯等人（2007）测试了 R23K（ER22/23EK） 和 N363S（ 138040.0007） GCCR 基因的多态性，分别与对皮质醇的敏感性降低和增加有关，对线性生长和成年代谢特征的影响，在 249 名出生小于 32 周的男性和女性的队列中，从出生到 19 岁进行前瞻性随访年龄。存在于 24 名个体中的 23K 变体与较低的空腹胰岛素水平和较低的胰岛素抵抗指数稳态模型评估以及从 1 岁开始的较高身高有关。23K 变异的携带者在 3 个月和 1 岁之间表现出完全的追赶性增长，达到的身高与人口参考平均值相似，而非携带者的身高平均低于该平均值 0.5 个标准差。芬肯等人（2007）得出的结论是，23K 变体的携带者至少在一定程度上可以防止产后生长障碍和早产后的胰岛素抵抗。

.0012 糖皮质激素抗性，一般性
NR3C1、LEU773PRO
Charmandari 等人对一名长期存在疲劳、焦虑、雄激素过多症和高血压病史的 29 岁女性全身性糖皮质激素抵抗（GCCR; 615962 ） 进行研究（2005）在 GR-α 基因外显子 9 的核苷酸位置 2318 处发现杂合的 T 到 C 转换，导致受体配体结合域中氨基酸位置 773（L773P） 处的亮氨酸被脯氨酸取代。与野生型受体相比，突变体 L773P GR-α 的反式激活糖皮质激素诱导型小鼠乳腺肿瘤病毒启动子的能力降低了 2 倍，对野生型受体发挥显性负作用，降低了 2.6 倍在对配体的亲和力方面，显示出延迟的核转位（30 对 12 分钟），尽管它保留了与 DNA 结合的能力，但显示出与 GR 相互作用蛋白 1 共激活因子（NCOA2；601993 ）的异常相互作用） 体外。作者得出结论，GR-α 配体结合结构域的 C 末端通过改变这种复合转录因子的多种功能，在赋予反式激活活性方面很重要。

.0013 糖皮质激素抗性，一般性
NR3C1、ARG477HIS
在一名患有原发性皮质醇抵抗（GCCR; 615962 ）的 41 岁女性中， Ruiz 等人（2001）确定了 NR3C1 基因外显子 4 中 1430G-A 过渡的杂合性，导致受体 DNA 结合结构域中第二个锌指中的 arg477 到他（R477H） 取代。该突变体没有显示出反式激活能力。

Charmandari 等人（2006）研究了 DNA 和配体结合域中的 R477H 和 G779S（ 138040.0014 ） 突变分别影响糖皮质激素信号转导的机制，并得出结论，突变体通过影响糖皮质激素受体的不同功能而引起广泛的糖皮质激素耐药性，它跨越了 GR 信号系统的级联。

.0014 糖皮质激素耐药性，一般性
NR3C1、GLY679SER
在一名患有原发性皮质醇抵抗（GCCR; 615962 ）的 31 岁女性中， Ruiz 等人（2001）确定了 NR3C1 基因外显子 8 中 2035G-A 转换的杂合性，导致受体配体结合域中的 gly679-to-ser（G679S） 取代。与野生型相比，突变体显示出降低的反式激活能力。

参见138040.0013和Charmandari 等人（2006 年）。

.0015 糖皮质激素耐药性，一般性
NR3C1, PHE737LEU
Charmandari 等人在患有全身性糖皮质激素抵抗（GCCR; 615962 ）的男孩中（2007）鉴定了 GR-α 基因外显子 9 中的 2209T-C 转换，导致蛋白质配体结合域的螺旋 11 内发生 phe737 到亮氨酸（F737L） 取代。与野生型相比，突变受体表现出对配体的亲和力降低、核转位显着延迟和/或与 GR 相互作用蛋白 1 共激活因子（NCOA2; 601993 ） 的异常相互作用。Charmandari 等人（2007）得出结论，这些发现证实了受体的配体结合域的 C 末端在赋予反式激活活性方面的重要性。