胰高血糖素样肽 1 受体

胰高血糖素样肽-1（GLP1）是一种源自胰高血糖素前体分子（GCG; 138030 ）的激素，由肠 L 细胞分泌。它是葡萄糖诱导的胰岛素分泌的最有效刺激剂，并且还抑制胃腺体的体内酸分泌。通过在 COS 细胞中瞬时表达大鼠胰岛 cDNA 文库，Thorens（1992）分离了 GLP1 受体（GLP1R）的 cDNA。转染到 COS 细胞中，受体以高亲和力结合 GLP1，并与腺苷酸环化酶的激活偶联。它不结合相关结构和类似功能的肽，如胰高血糖素（GCG；138030）、胃抑制多肽（GIP；137240）、血管活性肠肽（VIP；192320 ））或促胰液素（SCT; 182099 ）。该受体长 463 个氨基酸，包含 7 个跨膜结构域。仅与促胰液素（SCTR; 182098 ）、降钙素（CALCR; 114131 ）和甲状旁腺激素（PTHR; 168468 ）受体发现序列同源性，它们一起形成了新表征的 G 蛋白偶联受体家族。狄龙等人（1993）还克隆了对应于 GLP1R 基因的 cDNA。

▼ 生化特征

低温电子显微镜结构

张等人（2017）报道了肽激活的 GLP1R-Gs（见139320）复合物在近原子分辨率下的低温电子显微镜结构。该肽夹在受体的 N 端结构域和跨膜核心之间，并通过细胞外环进一步稳定。跨膜结构域的构象变化导致跨膜螺旋 6 中间的一个尖锐扭结，其将其细胞内一半向外旋转以容纳 Gs 的 Ras 样结构域的 α-5 螺旋。张等人（2017）得出结论，他们的结果为理解通过激素结合激活 B 类 GPCR 提供了一个结构框架。

梁等人（2018）描述了人类 GLP1 受体与 G 蛋白偏向肽 exendin-P5 和 G-α（s）异源三聚体复合的结构，通过冷冻电子显微镜在 3.3 埃的全局分辨率下测定。在细胞外表面，胞外环 3 和近端跨膜片段的组织在Zhang 等人报道的 exendin-P5 结合结构和 GLP1（ 138030 ）结合 GLP1 受体结构之间存在差异（2017）. 在细胞内表面，结构之间 G-α-s-α-5 螺旋接合的角度存在 6 度差异，该角度通过 G 蛋白异源三聚体遗传。此外，这些结构在 G-α（s）蛋白的构象重组的速率和程度方面存在差异。

晶体结构

贾扎耶里等人（2017）报道了与截短肽激动剂结合的全长 GLP1 受体的晶体结构。肽激动剂保留了α-螺旋构象，因为它位于受体结合袋的深处。跨膜螺旋的排列揭示了类似于在 A 类受体中观察到的活性构象的标志。

宋等人（2017）报道了人类 GLP-1R 跨膜结构域与 2 种不同的负变构调节剂 PF-06372222 和 NNC0640 复合的晶体结构，分辨率分别为 2.7 和 3.0 埃。这些结构揭示了负变构调节剂的共同结合口袋，存在于 GLP1R 和 GCGR（ 138033）并位于受体细胞内一半附近的螺旋 V-VII 外。该受体与限制螺旋 VI 细胞内尖端运动的化合物处于非活性构象，这种运动通常与 A 类 GPCR 中的激活机制有关。分子建模和诱变研究表明，激动剂阳性变构调节剂靶向相同的一般区域，但在螺旋 V 和 VI 之间的界面处的不同子口袋中，这可能有助于形成增强 G 蛋白偶联的细胞内结合位点。

▼ 测绘

斯托菲尔等人（1993）通过荧光原位杂交将 GLP1R 基因定位到染色体 6p21。克肖等人（1995）报道了小鼠 Glp1r 着丝粒与 17 号染色体近端主要组织相容性区域的遗传图谱。

▼ 基因功能

通过启动子分析和电泳迁移率变化分析，Wildhage 等人（1999）表明 GLP1R 启动子结合 SP1（ 189906 ）和 SP3（ 601804 ）。他们得出结论，GLP1R 基因的基础活性是由 2 个近端 SP1 结合位点介导的，而更远端的位点则充当阻遏物。

在等人期间（2003）指出 GLP1 和 GLP1R 在大脑中表达，包括海马体，并且 GLP1R 与涉及可塑性、记忆和学习的多个 G 蛋白信号转导通路耦合。Glp1r 纯合基因敲除小鼠表现出情境恐惧学习缺陷，这种缺陷在海马 Glp1r 基因转移后恢复。过表达 Glp1r 的大鼠表现出学习和记忆的改善。Glp1r 缺陷小鼠在海人酸盐给药后癫痫发作严重程度和神经元损伤也增加，在 Glp1r 海马基因转移后减少。研究结果表明 GLP1R 在学习和神经保护中的作用。

舒等人（2009）发现与 7 名健康对照相比，7名T2DM 患者（NIDDM; 125853 ）胰腺切片中的TCF7L2（ 602228 ）蛋白水平降低。GLP1R 和 GIPR（ 137241 ）的表达在人类 T2DM 胰岛以及用针对 TCF7L2（siTCF7L2）的 siRNA 处理的分离的人类胰岛中降低。由葡萄糖、GLP1 和 GIP 刺激的胰岛素分泌在 siTCF7L2 处理的分离的人胰岛中受损，而 KCl 或环磷酸腺苷（cAMP）则不受此影响。TCF7L2 的缺失导致 GLP1 和 GIP 刺激的 AKT（AKT1；164730）磷酸化以及 AKT 介导的 Foxo-1（FOXO1A；136533）磷酸化和核排斥降低。舒等人（2009）表明 β 细胞功能和存活可能通过 T2DM 中 TCF7L2 和 GLP1R/GIPR 表达和信号传导之间的相互作用来调节。