线粒体内膜蛋白 MPV17

MPV17 基因编码一种线粒体内膜蛋白，该蛋白参与线粒体脱氧核苷酸稳态和 mtDNA 的维持（Baumann 等人的总结，2019 年）。

▼ 克隆与表达

Mpv17 小鼠品系在其基因组中携带转基因产生的逆转录病毒插入物（Weiher 等，1990）。整合阻止了 Mpv17 基因的表达，导致在整合的纯合子小鼠中发生肾小球硬化。在生理和组织学上，肾脏疾病的表型类似于人类肾小球硬化。小鼠在很小的时候就表现出肾病综合征。唐泽等人（1993）分离出代表人类 MPV17 基因的单一 RNA 种类的 cDNA 克隆。序列分析表明，在编码 176 个氨基酸和未知功能的蛋白质的区域中，与小鼠 Mpv17 基因有超过 90% 的同一性。

斯皮纳佐拉等人（2006）在人类胰腺、肾脏、肌肉、肝脏、肺、胎盘、大脑和心脏中检测到 MPV17 转录物。

▼ 基因结构

斯皮纳佐拉等人（2006）指出 MPV17 基因有 7 个外显子。

▼ 测绘

唐泽等人（1993）使用体细胞杂交分析和原位杂交将 MPV17 基因定位到染色体 2p23-p21。

通过对啮齿动物/小鼠体细胞杂交体的南方分析，Karasawa 等人（1993）证明 Mpv17 基因位于小鼠 5 号染色体上，从而在人类 2p 和小鼠 5 之间定义了一个新的同源区域。

▼ 基因功能

达拉博纳等人（2010）表明 MPV17 的酿酒酵母直系同源物 Sym1 的基因产物对于在高温和乙醇依赖等压力条件下维持氧化磷酸化（OXPHOS）、糖原储存、线粒体形态和线粒体 DNA（mtDNA）稳定性至关重要生长。作者鉴定并表征了多拷贝抑制基因和代谢抑制化合物。作者得出结论：（i）代谢障碍和 mtDNA 不稳定性是 Sym1 消融的孤立结果；（ii） Sym1 的消融导致糖原储存耗尽，可能是由于三羧酸（TCA）循环中间体到胞质溶胶的回补通量缺陷；

崔等人（2015）发现与对照组相比，siRNA 介导的小鼠运动神经元中 Mpv17 基因的敲低降低了细胞增殖和对抗活性氧（ROS）的活力。击倒还对线粒体完整性产生不利影响，这表现为 OXPHOS 水平降低。

阿朗佐等人（2018）发现与对照细胞相比，敲除 HeLa 细胞中的 MPV17 导致线粒体 FPGS（ 136510 ）降低 30%，线粒体叶酸水平降低 43%。与对照细胞相比，MPV17 敲低细胞中线粒体 DNA 中的尿嘧啶水平高出 3 倍。

▼ 分子遗传学

线粒体 DNA 耗竭综合征 6

Spinazzola 等人在 3 个线粒体 DNA 耗竭综合征 6（MTDPS6; 256810 ）家族中，表现为肝脏和大脑受累（2006）确定了染色体 2p23-p21 上的一个基因座，并使用新的整合基因组策略对该基因座上的基因进行优先排序。得分最高的候选基因之一是 MPV17 基因。他们发现了疾病分离的 MPV17 突变（137960.0001 - 137960.0004）在 3 个家族中，并证明与所谓的 MPV17 基因产物的过氧化物酶体定位相反，MPV17 是一种线粒体内膜蛋白，它的缺失或功能障碍会导致肝脑病患者的氧化磷酸化（OXPHOS）失败和 mtDNA 耗竭。形式的 MTDPS 以及 Mpv17 -/- 小鼠。

MTDPS6 也被称为纳瓦霍神经肝病（NNH），因为它被描述为在美国西南部的纳瓦霍人群中普遍存在的一种疾病。NNH 患者表现为肝脏疾病、严重的感觉和运动神经病变、角膜麻醉和瘢痕形成、脑白质脑病、发育迟缓以及伴有并发疾病的复发性代谢性酸中毒。NNH 患者与 mtDNA 耗竭综合征患者的临床、病理和生化特征相似，这表明 mtDNA 拷贝数的异常调节可能是 NNH 的主要缺陷。支持这一建议的是在 2 名 NNH 患者的肝活检中发现 mtDNA 缺失（Vu 等，2001）。来自西部纳瓦霍保留地的纳瓦霍人口的历史和人口数据都强烈表明，创始人效应是 NNH 的起源。在这种情况下，纯合子作图是鉴定致病基因的有力工具。卡拉迪马斯等人（2006）在 2 个 NNH 家族中进行了纯合子作图，发现了与染色体 2p24 连锁的建议。该基因座包括 MPV17 基因，已知该基因在发生突变时会导致肝脑形式的线粒体 DNA 耗竭。对来自 5 个家系的 6 名 NNH 患者的 MPV17 基因进行测序，发现纯合 arg50-to-gln 突变（137960.0001），以前曾在意大利南部一个患有肝脑 mtDNA 耗竭综合征的家庭中进行过描述。在 NNH 患者中鉴定出单个错义突变证实了该疾病是由创始人效应引起的观点，并扩展了与 MPV17 突变相关的表型谱。

Charcot-Marie-Tooth 神经病，2EE 型

在一名患有常染色体隐性遗传 Charcot-Marie-Tooth 神经病变 2EE 型（CMT2EE; 618400 ）的 21 岁巴基斯坦男性中， Blakely 等人（2012）在 MPV17 基因（P98L; 137960.0008 ）中发现了一个纯合错义突变。该突变是通过对 MPV17 基因的直接测序发现的，但来自家庭成员的 DNA 无法用于分析。未进行变体的功能研究。

在 2 名无关的韩国 CMT2EE 患者中，Choi 等人（2015）在 MPV17 基因（R41Q; 137960.0009 ）中发现了一个纯合错义突变。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与两个家族的疾病分离。与对照组相比，将 R41Q 突变转染到小鼠运动神经元中可抑制细胞增殖，导致几种 OXPHOS 蛋白减少，并诱导 mtDNA 耗竭。

鲍曼等人（2019）在 2 名波斯尼亚 CMT2EE 患者中发现了 MPV17 基因中的纯合 R41Q 突变。该突变是通过桑格测序发现的，并与家族中的疾病隔离。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。来自伊拉克北部宗教少数派“Jesidians”（Yazidis）的三名伊拉克兄弟在 MPV17 基因（ 137960.0010 ）中发现了纯合剪接位点突变。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。这些发现扩展了与双等位基因 MPV17 突变相关的表型。

▼ 动物模型

在 Mpv17 敲除小鼠模型中，Viscomi 等人（2009）在肝脏和骨骼肌中发现严重的 mtDNA 耗竭，而在大脑和肾脏中几乎没有检测到任何耗竭。小鼠胚胎成纤维细胞仅在几次培养传代后或在无血清培养基中显示 mtDNA 消耗。尽管 mtDNA 严重耗竭，但在 Mpv17 -/- 肝脏中仅观察到呼吸链酶活性中度下降和轻度细胞结构改变，但从未发生肝硬化或衰竭。肝脏中的 mtDNA 转录率显着增加，这可能有助于补偿严重的 mtDNA 消耗。这种现象与 Mterf 的特定下调有关（602318），mtDNA 转录的负调节剂。最相关的临床特征涉及皮肤、内耳和肾脏。Mpv17 -/- 小鼠的皮毛在成年早期变成灰色，18 个月或更大的小鼠出现局灶节段性肾小球硬化（FSGS）并伴有大量蛋白尿。还报道了伴随的耳蜗感觉上皮细胞退化。这些症状与显着缩短的寿命有关。与 FSGS 发病同时，在肾小球簇中可测量到最小的 mtDNA。维斯科米等人（2009）得出结论，Mpv17 通过高度组织特异性和可能的细胞型特异性机制控制 mtDNA 拷贝数。

▼ 等位基因变体（ 10 个精选示例）：

.0001 线粒体 DNA 耗竭综合征 6（肝脑型）
MPV17、ARG50GLN
Spinazzola 等人在意大利南部一个患有线粒体 DNA 耗竭综合征 6（MTDPS6; 256810 ）的家庭的受影响成员中，表现为肝脏和大脑受累（2006）发现 MPV17 基因外显子 2 中 149G-A 转变的纯合性，导致 arg50 到 gln（R50Q）取代。

卡拉迪马斯等人（2006）发现 R50Q 突变是 MTDPS6 的基础，也称为纳瓦霍神经肝病，因为它被描述为美国西南部纳瓦霍人群的一种创始人疾病。

.0002 线粒体 DNA 耗竭综合征 6（肝脑型）
MPV17、ASN166LYS
Spinazzola 等人在患有 mtDNA 耗竭综合征 6（MTDPS6; 256810 ）的近亲摩洛哥家族的受影响成员中，表现为肝脏和大脑受累（2006）确定了 MPV17 基因外显子 7 中 498C-A 颠换的纯合性，导致 asn166 到 lys（N166K）替换。

.0003 线粒体 DNA 耗竭综合征 6（肝脑型）
MPV17、ARG50TRP
Spinazzola 等人在患有 mtDNA 耗竭综合征 6（MTDPS6; 256810 ）的儿童中，表现为肝脏和大脑受累（2006）发现 MPV17 基因中 2 个突变的复合杂合性：MPV17 基因外显子 2 中的 148C-T 转换，导致 arg50 到 trp（R50W）取代，以及 26-bp 缺失（116-141del ; 137960.0004）。

.0004 线粒体 DNA 耗竭综合征 6（肝脑型）
MPV17、26-BP DEL、NT116
讨论在患有 mtDNA 耗竭综合征 6（MTDPS6; 256810 ）的患者中以复合杂合状态发现的 MPV17 基因（116-141del）中的 26-bp 缺失，Spinazzola 等人（2006），见137960.0003。

.0005 线粒体 DNA 耗竭综合征 6（肝脑型）
MPV17、TRP120TER
Spinazzola 等人的 2 名姐妹，由近亲伊拉克父母所生，患有线粒体 DNA 耗竭综合征 6（MTDPS6; 256810 ），表现为肝脏和大脑受累（2008）鉴定了 MPV17 基因外显子 5 中的纯合 359G-A 转换，导致 trp120 到 ter（W120X）替换。两人分别在 11 个月和 5 个月时死于快速进展的肝功能衰竭。

.0006 线粒体 DNA 耗竭综合征 6（肝脑型）
MPV17、GLY24TRP
在患有线粒体 DNA 耗竭综合征 6（MTDPS6; 256810 ）的女婴中，Spinazzola 等人（2008）确定了 MPV17 基因中 2 个突变的复合杂合性：G-to-T 颠换导致第一个跨膜结构域中的 gly24-to-trp（G24W）取代，以及包含内含子 7 和部分的 1.5-kb 缺失外显子 8（ 137960.0007 ）。她在出现神经系统症状后 9 个月死于肝功能衰竭。

.0007 线粒体 DNA 耗竭综合征 6（肝脑型）
MPV17，1.5 KB 删除
讨论在患有线粒体 DNA 耗竭综合征 6（MTDPS6; 256810 ）的患者中以复合杂合状态发现的 MPV17 基因中的 1.5-kb 缺失，由Spinazzola 等人撰写（2008），见137960.0006。

.0008 CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，轴突，2EE 型
MPV17、PRO98LEU
在一名患有常染色体隐性遗传 Charcot-Marie-Tooth 神经病变 2EE 型（CMT2EE; 618400 ）的 21 岁巴基斯坦男性中， Blakely 等人（2012 年）在 MPV17 基因中鉴定出纯合 c.2898C-T 转换（c.2898C-T，NM_002437.4），导致在高度保守的残基处发生 pro98 到 leu（P98L）取代。该突变是通过对 MPV17 和其他 2 个与肝脑受累的线粒体 DNA 维持障碍有关的基因进行直接测序而发现的。来自家庭成员的 DNA 无法用于分析。未进行变体的功能研究。

.0009 CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，轴突，2EE 型
MPV17、ARG41GLN
在 2 例不相关的韩国常染色体隐性遗传 Charcot-Marie-Tooth 神经病变 2EE 型（CMT2EE；618400）患者中，Choi 等人（2015）鉴定了 MPV17 基因中的纯合 c.122G-A 转换，导致高度保守残基处的 arg41 到 gln（R41Q）取代。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与两个家族的疾病分离。在 dbSNP（build 142）或 1000 Genomes Project 数据库中未发现该突变，但在 Exome Sequencing Project（0.00008）和 ExAC（0.00002471）数据库中发现频率较低。与对照组相比，将 R41Q 突变转染到小鼠运动神经元中可抑制细胞增殖，导致几种 OXPHOS 蛋白减少，并诱导 mtDNA 耗竭。

鲍曼等人（2019）在 2 名波斯尼亚 CMT2EE 患者中发现了 MPV17 基因中的纯合 R41Q 突变。该突变是通过桑格测序发现的，并与家族中的疾病隔离。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0010 CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，轴突，2EE 型
MPV17、IVS5AS、TG、-9
Baumann 等人在伊拉克北部宗教少数派“Jesidians”（Yazidis）的 3 名兄弟中患有常染色体隐性遗传 Charcot-Marie-Tooth 神经病变 2EE 型（CMT2EE; 618400 ）（2019）在 MPV17 基因（c.376-9T-G）的内含子 5 中发现了纯合 T 到 G 颠换，导致剪接缺陷。对患者细胞的 RT-PCR 分析表明，该突变导致大多数 mRNA 中外显子 6 的跳跃，导致 11 个残基（Asp126_Tyr136del）的框内缺失。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。它在 gnomAD 数据库中的发现频率较低。