具有纤连蛋白沉积物的肾小球病 1

伴有纤连蛋白沉积的肾小球病（GFND）是一种遗传异质性常染色体显性遗传疾病，临床特征为蛋白尿、镜下血尿和高血压，可在 20 岁至 50 岁时导致终末期肾功能衰竭。病理学检查显示肾小球增大，伴有系膜和内皮下纤维沉积，对纤连蛋白（FN1; 135600 ）表现出强烈的免疫反应性（ Castelletti et al., 2008 ）。

伴有纤连蛋白沉积的肾小球病的遗传异质性

GFND1 基因座对应到染色体 1q32。另见 GFND2（ 601894 ），它是由染色体 2q35 上的 FN1 基因（135600）突变引起的。

▼ 临床特征

塔特尔等人（1987）描述了一位父亲和 4 个儿子患有不寻常的小叶肾小球病。电子显微镜检查显示无定形电子致密材料的广泛系膜和内皮下沉积物。这位 64 岁的父亲（有 10 个孩子）有无症状的蛋白尿。他拒绝进行肾活检。他的 4 个 20 多岁和 30 多岁的儿子患有高血压、蛋白尿和血尿。一名患者在 18 岁时出现进行性肾功能衰竭，需要进行肾移植，另一名患者正在考虑进行肾移植。

阿布特等人（1991）描述了一个类似的家庭。先证者是一名白人男性，在 14 岁的夏令营体检中发现有 2+ 蛋白尿。后来出现水肿和高血压。这位母亲在 19 岁第一次怀孕时被诊断出患有蛋白尿和高血压。在她 26 岁的第三次怀孕期间，她遭受了严重的脑血管意外，导致她死亡。尸检显示被认为是膜增生性肾小球肾炎。母亲的两个兄弟（先证者的舅舅）有高血压、蛋白尿和脑血管意外，其中1人死于35岁。外祖父48岁脑血管意外突然去世。在这些病例中，肾小球病的特征是明显的小叶加重，而系膜细胞结构仅适度增加。超微结构研究显示无定形颗粒状内皮下物质扩张毛细血管环和系膜区域。这种材料解释了明显的小叶加重。

布尔金等人（1980）报道了一个亲属，其中 2 个兄弟和一个姐妹患有蛋白尿和微量血尿。一位母亲的男性堂兄也受到影响。肾病在 29、31、32 和 42 岁时首次被诊断出来。3 名患者的肾活检和第四名患者的尸检标本显示相同的肾小球病变，其特征是电子显微镜下可见的内皮下、跨膜和系膜纤维结构沉积。其他特征包括 2 名患者的高血压和肾病综合征，以及 1 名患者的耳硬化症。3 名受影响同胞的母亲在 34 岁时死于肾功能衰竭，另一名兄弟据报道有轻度蛋白尿和微量血尿。没有观察到血清学异常，也没有异常原纤维全身沉积的证据。

斯特罗姆等人（1995）重新检查了Burgin 等人报道的家族中的肾脏组织学发现（1980 年）。在系膜和内皮下间隙有均匀的 PAS 阳性沉积物，对纤连蛋白表现出强烈的免疫反应性。2 个标本的电子显微镜显示在膜内和上皮下区域有直径为 14 至 16 nm 的原纤维汇合区域。这些原纤维沉积物与淀粉样蛋白不一致，并且没有证据表明免疫球蛋白沉积。

Gemperle 等人（1996）对Burgin 等人首次报道的 5 代家族的 157 名成员进行了 15 年的随访（1980）. 白蛋白尿出现在 30 岁和 40 ，并在 15 至 20 年期间缓慢进展为终末期肾病。相关特征包括广泛性远端肾小管酸中毒 IV 型、高血压和肾病综合征。后代中较年轻的个体经常出现无法解释的微量白蛋白尿，这可能表明早期肾小球疾病。电子显微镜显示肾小球沉积物由随机定向的原纤维组成，这些原纤维对纤连蛋白具有免疫反应性。一名受影响的男性和他未受影响的妹妹被发现患有肾细胞癌。该疾病在一次肾移植中复发，增加了存在可能是沉积的纤维状材料一部分的循环或可转移因子的可能性，或者，

佐藤等人（1998）报道了他们认为的首例亚洲病例，该病例是一名 23 岁的日本男性小叶肾小球病，其特征是系膜和内皮下扩张并伴有大量 PAS 阳性沉积物。电子显微镜显示具有均匀分布的大量细颗粒沉积物。免疫组织化学显示系膜和毛细血管袢中纤连蛋白以及 IgG 和纤维蛋白原染色呈阳性。家族史显示，患者的祖父、2 位阿姨和父亲身边的一个堂兄都出现了终末期肾功能衰竭。

▼ 测绘

在Burgin 等人报道的大家族中（1980）和Gemperle 等人（1996），沃尔默等人（1998）发现该疾病（GFND1）与染色体 1q32 相关（标记 D1S249 处的最大 2 点 lod 得分为 4.17，D1S2782 处的最大多点 lod 得分为 4.41）。单倍型分析描绘了 D1S2872 和 D1S2891 之间的 4.1-cM 候选区域。

▼ 遗传

在Burgin 等人报道的伴有纤连蛋白沉积的肾小球病家族中（1980），遗传模式是常染色体显性遗传。

▼ 分子遗传学

排除候选基因

通过在染色体 2q34 上使用跨越超过 56 cM 间隔的微卫星标记进行单倍型分析，Hildebrandt 等人（1996）将纤连蛋白、绒毛蛋白（VIL; 193040 ）和结蛋白（DES; 125660 ）基因排除在Burgin 等人报道的 GFND1 家族中（1980 年）。

在Burgin 等人报道的受影响的家庭成员中（1980），沃尔默等人（1998）排除了子宫珠蛋白基因的突变（UGB; 192020 ）。

通过克隆和分析 1q32 上的 GFND1 关键区域，Vollmer 等人（2000）排除了Burgin 等人报道的大家族患者中补体激活调节因子的基因突变（1980 年）。例如，在补体受体 2 基因（CR2；120650）、膜辅因子蛋白基因（MCP；120920）或衰变加速因子基因（DAF；125240）中未发现突变。

▼ 动物模型

Gemperle 等人的观察（1996 年）根据Zhang 等人的研究结果，肾移植复发引起了人们的兴趣（1997）子宫珠蛋白基因被破坏的小鼠发展为严重的纤连蛋白沉积性肾小球疾病。沉积物主要由多聚体纤连蛋白组成。通常防止纤连蛋白沉积的分子机制似乎涉及子宫珠蛋白与纤连蛋白的高亲和力结合以形成抵消纤连蛋白自聚集的异聚体，这是异常组织沉积所必需的。这些观察结果表明，涉及子宫珠蛋白的缺陷可能是某些伴有纤连蛋白沉积的家族性肾小球肾炎病例的基础。