白质脑病，进行性，婴儿发病，伴有或不伴有耳聋

有证据表明婴儿发病的进行性白质脑病伴或不伴耳聋（LEPID）是由染色体 16q23 上的 KARS1 基因（ 601421 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

KARS1 基因的双等位基因突变也可导致先天性耳聋伴成人发病的进行性白质脑病（DEAPLE; 619196 ），这是一种具有重叠特征的类似疾病。

▼ 说明

伴有或不伴有耳聋的婴儿型进行性白质脑病（LEPID）是一种常染色体隐性遗传的复杂神经退行性疾病，在婴儿期或儿童早期出现症状。大多数患者出现感觉神经性耳聋或听力减退和整体发育迟缓。受影响的个体表现出间歇性退化，伴随着进行性运动恶化，导致痉挛性四肢瘫痪和无法行走，以及智力发育受损，言语不佳或缺失。其他更多可变特征可能包括小头畸形、癫痫发作、视力丧失、小红细胞性贫血和肝肿大或肝酶异常的整体生长不良。脑成像显示与进行性白质脑病一致的深部白质异常。大脑和脊髓通常都受累；经常观察到这些区域的钙化。实验室研究显示血清乳酸增加和线粒体呼吸链复合物缺乏，与全球线粒体功能障碍一致。经常发生早死（总结伊藤等人，2019 年）。

▼ 临床特征

Orcesi 等人（2011）报道了一名男婴，其父母与意大利无关，患有复杂的神经退行性疾病，导致 20 个月大时死亡。他在 3 个月大时被诊断出患有与耳声发射缺失相关的基于耳蜗的听力损失。5 个月时的脑成像显示脑室周围颅内钙化。在 12 个月大时，他出现了明显的发育迟缓，伴有严重的痉挛性四肢瘫痪、小头畸形和轻度视力障碍。实验室研究显示小细胞性贫血。当时的脑部 MRI 显示脑白质中的 T2 加权高信号也影响了内外囊、脑干和小脑。连续成像显示大脑白质、小脑、脑干和脊髓广泛和进行性钙化。在 17 个月大时，他出现了高渗性癫痫发作，随后表现出进一步的神经退行性变，伴有痉挛、缺乏自主运动和没有追踪的视觉固定。肌肉活检显示几个线粒体呼吸链复合物的活性轻度降低，表明存在线粒体缺陷，实验室研究显示小细胞性贫血。男孩在 20 个月大时死于心肺骤停。

麦克米兰等人（2015）报告了 2 名兄弟姐妹从婴儿期就明显患有复杂的神经系统疾病。两者都在生命的最初几周出现视力障碍、固视不良和眼球震颤。他们表现出头围逐渐下降，以及全球发育迟缓，步行轻度延迟、认知障碍和语言延迟。听力正常。在 2 至 4 岁之间，患者出现以行为停止和眼神空洞为特征的癫痫发作；癫痫发作可以通过药物控制。两名患者的脑成像均显示皮质下白质病变异常、皮质下白质体积减少和胼胝体变薄。

阿迪松等人（2018）报告了 2 名无关的意大利儿童（患者 B 和 C）患有进行性白质脑病伴脑干和脊髓钙化。患者 B 是一名 7 岁男孩，早期发育正常，直到大约 6 个月大时出现热性惊厥，此后出现精神运动性消退。在 3 岁 10 个月大时，他出现小头畸形、眼神交流和声音反应不佳、眼球震颤、无自发运动、痉挛性四肢轻瘫伴锥体外系体征和无语言的生长不良。详细检查显示视神经萎缩、视觉诱发电位缺失、严重的感觉神经性低听觉和肝肿大。脑电图显示多灶性异常和大脑活动组织不良，但未报告癫痫发作。患者 C 是一名 18 个月大的女孩，她在出生后的头几个月被发现有感音神经性听力障碍。在 12 个月大时，她出现小头畸形、痉挛性四肢瘫痪，自发运动差，视觉诱发电位略有延迟。脑电图显示背景组织较差，有异常尖峰。两名患者的连续成像显示累及皮层下区域、脑干、小脑和脊髓的白质异常。脑室周围白质、小脑和脊髓侧柱也有弥漫性脑萎缩和钙化。两名患者的实验室研究均显示低色素性小红细胞性贫血、肝酶升高以及血浆乳酸和丙酮酸升高。患者 C 的肝活检提示有结节性再生性增生的血管障碍。怀疑是线粒体疾病，但未进行肌肉活检。

Ruzzenente 等人（2018 年）报道了一名法国女孩，她在婴儿期出现发育迟缓和先天性感觉神经性耳聋。她有发育迟缓、运动紊乱、畸形特征、甲状腺功能减退和血清乳酸升高。脑成像显示深部白质高信号。她在 20 个月大时死于急性感染。患者的成纤维细胞表现出多种 OXPHOS 酶的缺乏，这与线粒体疾病一致。

伊藤等人（2019）报告了来自 5 个不相关的日本家庭的 7 名儿童，年龄从 2 岁到 12 岁不等，他们患有早发性进行性白质脑病。五人在 2 至 12 岁之间死亡。Yoshimura 等人之前曾报道过其中三名患者，包括 2 名同胞和一名无关男孩（1997）和Kuki 等人（2011）. 他们有先天性耳聋、肌张力减退、全球发育迟缓、行走延迟或无法行走、智力发育受损、语言障碍或失语、眼球震颤和顽固性癫痫发作。大多数有与感染相关的发作性消退，有时伴有偏瘫、四肢瘫痪或肌张力障碍。一些人出现贫血，2 名同胞出现肾小管酸中毒伴肾功能衰竭。脑成像显示白质和脊髓有异常信号，以及脑和脊髓钙化。实验室研究显示血清乳酸和丙酮酸增加。几名患者的神经病理学检查显示髓鞘形成缺陷、神经胶质增生和钙化影响大脑白质和皮质脊髓束。

巴尔加斯等人（2020）报告了一名 6 岁男孩，其父母与哥伦比亚血统无关，患有进行性早发性白质脑病。他在 6 个月大时出现全面发育迟缓和耳聋。在 12 个月时，他突然出现神经功能退化和与发热性疾病相关的技能丧失。还注意到他的视力恶化，固定不良。这种疾病是进行性的，他出现痉挛性四肢瘫痪、需要使用饲管的吞咽障碍，并且在 6 岁时出现局灶性癫痫发作。他不说话。脑成像显示胼胝体压部、深部白质区和小脑的进行性皮质萎缩和 T2 加权信号异常。巴尔加斯等人（2020）建议将白质损伤归类为原发性白质营养不良。

▼ 遗传

McMillan 等人报道的家族中 LEPID 的遗传模式（2015）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

McMillan 等人的 2 个同胞，父母无关，患有 LEPID（2015）鉴定了 KARS1 基因中的复合杂合错义（R438W，601421.0005和 E525K，601421.0006）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但作者指出，这两种突变都发生在催化结构域的高度保守区域。

Kohda 等人在一名患有线粒体复合物 I 和 IV 缺陷的男婴（患者 459）中（2016）鉴定了 KARS1 基因中的复合杂合错义突变：c.1343T-A 颠换（NM_005548），导致 val448-to-asp（V448D）替换，以及 c.953T-C 转换，导致 ile318-to- thr（I318T）替换。这些突变是通过对 142 名儿童期发病的线粒体呼吸链复合体缺陷的无关患者进行高通量外显子组测序发现的，这些突变与家族中的疾病分离。cDNA 互补分析显示线粒体 KARS，但不是胞质形式，成功地挽救了酶缺陷和复合物 I 和 IV 的组装。患者的临床细节有限，但注意到他有发育迟缓、癫痫发作、眼球震颤、乳酸性酸中毒和肥厚性心肌病，提示 LEPID。

在 3 名无关的 LEPID 患者中，Ardissone 等人（2018）鉴定了 KARS1 基因中的纯合或复合杂合错义突变（参见，例如，601421.0007）。通过全外显子组或下一代测序发现的突变通过 Sanger 测序得到证实，并证明与至少 1 个家族的疾病分离。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。Orcesi 等人报告了其中一名患者（患者 A）（2011），他在 DARS2 基因（ 610956 ）中发现了 2 个顺式内含子变体，其在类似疾病中发生突变（LBSL; 611105 ）；Orcesi 等人（2011）无法确定这一发现是否是表型的原因。

在患有 LEPID 的法国女孩中，Ruzzenente 等人（2018）鉴定了 KARS1 基因中的复合杂合突变（P228L、601421.0009和 c.1438delC、601421.0010）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。对患者成纤维细胞的详细体外功能表达研究表明，细胞质翻译是完整的，但线粒体翻译特别减少。存在多个 OXPHOS 复合物的组装缺陷，这可以通过线粒体 KARS1 的表达来挽救，但不能通过细胞质 KARS1 的表达来挽救。Ruzzenente 等人（2018）得出结论，线粒体翻译的抑制是疾病机制的基础。

在来自 5 个无关的日本 LEPID 家庭的 7 名儿童中，Itoh 等人（2019）鉴定了 KARS1 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如601421.0012和601421.0013）。通过外显子组测序发现突变并通过Sanger测序确认；在可获得父母 DNA 的 2 个家庭中，孤立与常染色体隐性遗传一致。与对照组相比，患者组织（包括肝脏和大脑）中的 KARS1 表达水平降低，线粒体和细胞溶质异构体的酶活性均降低。Kars 耗尽的非洲爪蟾胚胎显示出头部和眼睛的发育缺陷，这可以通过野生型 KARS 来挽救，但不能通过在患者中发现的突变 KARS 变体来挽救。

在一个患有 LEPID 的哥伦比亚男孩中，Vargas 等人（2020）鉴定了 KARS1 基因中的复合杂合错义突变：R477H（ 601421.0007 ）和 A526V（A498V）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。两者在公共数据库中的出现频率都非常低。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。