莱塞尔-克林坎普综合征

Lessel-Kreienkamp 综合征（ LESKRES ） 是由染色体 8q24 上的 AGO2 基因（606229） 的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#） 。

▼ 说明

Lessel-Kreienkamp 综合征（LESKRES） 是一种神经发育障碍，其特征是全球发育迟缓，伴有智力障碍以及从婴儿期或儿童早期就明显的言语和语言迟缓。这种疾病的严重程度是高度可变的：一些患者有轻度的行走延迟和轻度认知缺陷，而另一些则不能走动和不能说话。大多数有行为障碍。其他特征，包括癫痫发作、肌张力减退、步态异常、视觉缺陷、心脏缺陷和非特异性畸形面部特征也可能存在（Lessel 等人的总结，2020 年）。

▼ 临床特征

莱塞尔等人（2020）报道了 20 名患者，包括一对单卵双胞胎姐妹和一对受影响的母子二人组（患者 9 和 10），他们患有与 AGO2 基因杂合突变相关的神经发育障碍。通过基因研究确定的患者是通过 GeneMatcher 计划和国际合作努力确定的。所有人都患有全球发育迟缓，智力发育受损以及言语和语言迟缓。神经功能障碍的严重程度是异质的：一些患者有轻度智力障碍，并在 2 至 3 年之间获得孤立行走，而 4 名患者有严重的认知缺陷，无法说话或行走。在 3 名患者中测量的智商范围为 47 至 58。其他常见特征（见于约 50% 的患者）包括肌张力减退、新生儿喂养困难、胃食管反流、步态异常、各种骨骼异常，如髋关节发育不良、第五指弯曲、脊柱侧弯和行为问题，表现为自闭症特征、多动症或攻击性行为。8名患者（44%）有癫痫发作，6名（29%）有视力障碍，4名（19%）有近视或远视，5名（26%）有呼吸异常或睡眠呼吸暂停。一些患者有不同程度的心脏缺陷，如卵圆孔未闭、动脉导管未闭、肺动脉瓣狭窄和间隔缺损。在许多患者中观察到畸形的面部特征：这些包括颅骨畸形、前额凸起、内眦褶皱、深陷的眼睛、斜视、上斜的睑裂、耳螺旋缺陷、宽鼻梁、张开嘴和薄上唇和牙齿异常。然而，没有可识别的模式。一些患者的脑成像显示白质异常、胼胝体变薄或脑室扩大。

▼ 遗传

Lessel 等人报道的 1 个家系中 LESKRES 综合征的遗传模式（2020）与常染色体显性遗传一致。然而，在 LESKRES 患者中发现的大多数杂合突变是从头发生的。

▼ 分子遗传学

Lessel 等人在 20 名患有 Lessel-Kreienkamp 综合征的患者中，包括一对同卵双胞胎和一对受影响的母子（2020）鉴定了 AGO2 基因中的杂合突变（参见，例如，606229.0001 - 606229.0006）。第一位患者的突变是通过基于三基因组的全外显子组测序发现的；随后的患者是通过 GeneMatcher 数据库和国际合作收集已接受基因研究的患者来确定的。除了母子二人组的显性遗传外，所有的突变都是从头发生的。错义突变11个，框内缺失1个；另一名患者（病例 21）有一个 235.3-kb 杂合缺失，涉及 AGO2 和相邻基因。公共数据库中不存在任何突变。CRISPR 介导的 HEK293T 细胞中 AGO2 的敲低损害了 shRNA 介导的基因沉默，这可以通过野生型 AGO2 挽救，但不能完全通过突变型 AGO2 挽救。突变对某些被测量的 mRNA 有不同的影响，包括 SHANK3（606230 ）、DDX1（ 601257 ） 和 δ-catenin（CTNND1; 601045 ），表明对特定 mRNA 的靶向作用。没有证据表明显性负效应，表明突变最有可能导致功能丧失。其他功能研究表明，大多数突变体中 AGO2 C 末端丝氨酸簇的磷酸化减少，这与突变体 AGO2 蛋白在其靶 mRNA 上的靶标释放减少和停留时间延长相吻合。一些突变的表达（L192P，606229.0001；F182del，606229.0005；和 M364T，606229.0003） 在原代培养的大鼠海马细胞中显示，与对照组相比，它们与树突 P 体密度增加有关，再次表明突变 AGO2 从靶 mRNA 的解离延迟。分子动力学模拟表明，一种常见的机制可能涉及改变的 AGO2 展开功能。一个值得注意的例外是 G733R 突变体（ 606229.0006 ），它几乎在每次测定中都表现出功能丧失效应。最后，来自 2 名无关患者的成纤维细胞的转录组分析显示，与对照相比，参与有丝分裂和细胞周期调节的多个基因表达不同。作者得出的结论是，适当的人类神经系统发育易受基因表达模式及其调节的改变的影响，这是由 AGO2 介导的。