伴有阵发性运动障碍或癫痫发作的智力发育障碍

有证据表明伴有阵发性运动障碍或癫痫发作的智力发育障碍（IDDPADS）是由染色体 11q13 上的 PDE2A 基因（ 602658 ）基因的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有阵发性运动障碍或癫痫发作的智力发育障碍（IDDPADS）是一种常染色体隐性遗传的复杂神经系统疾病，其特征是全球发育迟缓，智力发育受损和语言迟缓。此外，大多数患者在出生后的最初几个月或几年内会出现阵发性多动性运动障碍，表现为突然跌倒或向后推进、眼睛或头部偏斜、肢体张力障碍，随后出现舞蹈症和运动障碍。这些发作对抗惊厥药物具有抗药性。脑电图可能显示发作间期异常，但通常与癫痫不一致。然而，一些患者也可能出现癫痫发作或仅出现没有运动障碍的癫痫发作（Doummar 等人的总结，2020 年）。

▼ 临床特征

萨尔皮特罗等人（2018）报道了一名 12 岁男孩，其父母可能来自特内里费岛加那利岛的远亲，在 2 岁左右出现运动障碍。他还患有语言迟缓和协调问题的全球发育迟缓，后来表现出学习成绩差和中度智力残疾。在 2 岁时，他出现了一种复杂的发作性运动障碍，每天发生数次，通常由压力引发。发作开始于颈部伸展、向后跌倒和肌张力障碍肢体姿势，随后是舞蹈动作、面部表情、眨眼和口语动作。5 岁时的视频脑电图证实并与发作性运动相关，其中大部分发生在清醒时，但没有明确的发作模式。脑电图显示组织不良的背景活动和不同步的发作间期放电更常见于睡眠期间。患者被诊断为局灶性癫痫，但抗癫痫药物无效。脑成像正常。在 9 岁时，他出现了一种缓慢进展的运动障碍，伴有基线慢性舞蹈动作、肌张力障碍姿势和波动性运动障碍。深部脑神经刺激导致运动障碍的一些临床改善。

杜马尔等人（2020）报告了来自 2 个无关家庭的 3 名患者，他们患有复杂且多变的神经系统疾病。两个同胞（患者 1 和 2）由近亲摩洛哥父母所生，在出生后的头几个月出现异常运动。两名患者的胎儿超声检查均显示肝内门体静脉分流；1个需要治疗，另一个自然消退。较大的同胞在 7 个月大时出现强直性肢体收缩和在醒来或入睡时眼睛向上偏移；这与精神运动性回归有关。尽管用氨己烯酸治疗暂时解决了神经系统异常并且她学会了走路，但她在 17 个月时出现了阵发性舞蹈失调性运动障碍。这些事件的特点是向后推进、转头、张开嘴、四肢伸展、每天发生的舞蹈症和肌张力障碍可能发生在睡眠期间，并且大部分是自发的，尽管可能由运动或声音触发。诊断为阵发性运动障碍，但治疗无效。脑电图显示发作间期无症状的θ波和阵发性伪影；不能排除癫痫。9 岁时，她出现躯干肌张力减退、无法行走、四肢永久性舞蹈动作、手部姿势肌张力障碍、中度智力障碍、言语不佳和喂养困难。15 个月大的年轻同胞在 3 至 4 个月大时出现了类似的发作性运动。发作期脑电图显示癫痫痉挛和右额癫痫发作；发作间期脑电图显示慢波和多灶性棘波。他在 5 个月大时出现癫痫持续状态。其他特征包括躯干张力减退，无法坐下，中度智力障碍。未观察到运动障碍。两名患者的脑成像均正常。第三名患者是一名 26 岁的男性，他在 3 岁时出现整体发育迟缓。在 7 岁时，他出现了一种阵发性肌张力障碍运动障碍，伴有躯干轴向前屈、头部和眼睛偏斜以及面部鬼脸，随后出现肢体受累的舞蹈手足徐动期。这些事件每天发生 30 到 50 次，可能由压力或刺激触发，但不是突然的运动。脑电图显示发作间期多尖峰，但没有发作期异常。抗惊厥药无效，脑成像正常。这种疾病持续存在，他成年后继续发作。两名患者的脑成像均正常。第三名患者是一名 26 岁的男性，他在 3 岁时出现整体发育迟缓。在 7 岁时，他出现了一种阵发性肌张力障碍运动障碍，伴有躯干轴向前屈、头部和眼睛偏斜以及面部鬼脸，随后出现肢体受累的舞蹈手足徐动期。这些事件每天发生 30 到 50 次，可能由压力或刺激触发，但不是突然的运动。脑电图显示发作间期多尖峰，但没有发作期异常。抗惊厥药无效，脑成像正常。这种疾病持续存在，他成年后继续发作。两名患者的脑成像均正常。第三名患者是一名 26 岁的男性，他在 3 岁时出现整体发育迟缓。在 7 岁时，他出现了一种阵发性肌张力障碍运动障碍，伴有躯干轴向前屈、头部和眼睛偏斜以及面部鬼脸，随后出现肢体受累的舞蹈手足徐动期。这些事件每天发生 30 到 50 次，可能由压力或刺激触发，但不是突然的运动。脑电图显示发作间期多尖峰，但没有发作期异常。抗惊厥药无效，脑成像正常。这种疾病持续存在，他成年后继续发作。他出现了一种阵发性肌张力障碍运动障碍，躯干轴向前倾，头部和眼睛偏斜，面部鬼脸，随后出现肢体受累的舞蹈手足徐动期。这些事件每天发生 30 到 50 次，可能由压力或刺激触发，但不是突然的运动。脑电图显示发作间期多尖峰，但没有发作期异常。抗惊厥药无效，脑成像正常。这种疾病持续存在，他成年后继续发作。他出现了一种阵发性肌张力障碍运动障碍，躯干轴向前倾，头部和眼睛偏斜，面部鬼脸，随后出现肢体受累的舞蹈手足徐动期。这些事件每天发生 30 到 50 次，可能由压力或刺激触发，但不是突然的运动。脑电图显示发作间期多尖峰，但没有发作期异常。抗惊厥药无效，脑成像正常。这种疾病持续存在，他成年后继续发作。但无发作期异常。抗惊厥药无效，脑成像正常。这种疾病持续存在，他成年后继续发作。但无发作期异常。抗惊厥药无效，脑成像正常。这种疾病持续存在，他成年后继续发作。

临床变异性

海达尔等人（2020）报告了一对姐妹，她们的父母是伊拉克血亲，患有神经发育障碍和儿童期癫痫发作。这些女孩分别为 14 岁和 10 ，早期发育正常，但随后出现发育迟缓和退化。他们在 18 个月大时会走路，有严重的言语迟缓和学习困难。一名有明显的行为异常，包括不恰当的大笑和尖叫、磨牙症、多动、攻击性和失眠。两人分别在 10 岁和 4 岁时出现癫痫发作，部分由药物控制。两人都没有运动障碍、舞蹈症或运动障碍，但都有手部刻板印象，1 人有共济失调。轻度畸形特征包括小头畸形和突出的鼻子。一位姐妹的脑成像显示脑室扩张，而另一个有正常的脑成像。两者都完全依赖日常生活活动。在进行基因分析之前，这些女孩被临床诊断为非典型 Rett 综合征（见312750）。

▼ 遗传

Salpietro 等人报道的家族中 IDDPADS 的遗传模式（2018）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在一个 12 岁的男孩中，Salpietro 等人出生于特内里费岛加那利岛的可能远亲父母，患有 IDDPADS（2018）在 PDE2A 基因中发现了一个纯合错义突变（D480G; 602658.0001）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。它已针对公共数据库进行过滤，但在内部外显子组数据库中未找到。体外功能表达研究表明，与对照相比，突变导致 cGMP 和 cAMP 水解显着降低，这与功能丧失效应一致，可能导致细胞内信号分子 cAMP 和 cGMP 增加。作者指出，其他运动障碍/舞蹈病运动障碍与参与 cAMP 或 cGMP 代谢的基因突变有关，这表明存在共同的发病机制（例如，参见 PDE10A、610652）。对另外 62 名患有类似疾病的患者进行的基因筛查未发现任何 PDE2A 突变，这表明它可能是该疾病的罕见原因。

Doummar 等人在来自 2 个不相关家庭的 3 名 IDDPADS 患者中（2020）鉴定了 PDE2A 基因中的纯合或复合杂合突变（ 602658.0002 - 602658.0004 ）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。公共数据库中没有任何内容，包括 gnomAD。未进行变体的功能研究，但预计所有变体都会导致功能丧失。患者成纤维细胞表现出异常和杂乱无章的线粒体网络，表明线粒体裂变和融合机制之间存在不平衡。

在 2 名受影响的姐妹中，她们的父母是伊拉克近亲，患有 IDDPADS，Haidar 等人（2020）鉴定了 PDE2A 基因（ 602658.0005 ）中的纯合剪接位点突变。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。它不存在于公共数据库中。突变发生在共享纯合性区域。除了确认剪接缺陷外，没有进行变体的功能研究。