胶质瘤易感性 1

神经胶质瘤可作为 Li-Fraumeni 综合征 1（LFS1; 151623 ） 的一部分发展，这是一种由染色体 17p13 上的 TP53 基因（ 191170 ） 突变引起的癌症易感综合征。

▼ 说明

胶质瘤是源自胶质细胞的中枢神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤和室管膜下瘤。即使在同一肿瘤内，神经胶质细胞也可以表现出不同程度的分化（Kyritsis 等人总结，2010 年）。

室管膜瘤是罕见的脑和脊髓神经胶质瘤（ Yokota et al., 2003 ）。

室管膜下瘤是一种不常见的肿瘤，据信起源于双潜能室管膜下细胞，该细胞通常分化为室管膜细胞或星形胶质细胞。Scheinker（1945）将它们描述为一个独特的实体。它们往往生长缓慢、无创，并且位于心室系统、透明隔、脑导水管或近端脊髓中（Ryken 等人总结，1994 年）。

已知胶质瘤与其他几种明确定义的遗传性肿瘤综合征有关，例如错配修复癌症综合征（见276300）、黑色素瘤-星形细胞瘤综合征（155755）、神经纤维瘤病 1（NF1；162200）和 NF2（101000），以及结节性硬化症（TSC1; 191100 ）。然而，在没有这些肿瘤综合征的情况下，可能会出现家族性胶质瘤聚集。

胶质瘤易感性的遗传异质性

其他神经胶质瘤易感性包括 GLM2（ 613028 ），由染色体 10q23 上 PTEN 基因（ 601728 ） 的变异引起；GLM3（613029 ），由染色体 13q13 上 BRCA2 基因（ 600185 ） 的变异引起；GLM4（ 607248 ），定位于染色体 15q23-q26.3；GLM5（ 613030 ），定位到染色体 9p21；GLM6（ 613031 ），定位于染色体 20q13；GLM7（ 613032 ），定位于染色体 8q24；GLM8（ 613033 ），定位到染色体 5p15；和 GLM9，由染色体 7q31 上POT1 基因（ 606478 ） 的变异引起。

以下基因或基因座的体细胞突变、破坏或拷贝数变异也可能导致神经胶质瘤的形成：ERBB（EGFR; 131550 ）、ERBB2（ 164870 ）、LGI1（ 604619 ）、GAS41（ 602116 ）、GLI（ 165220 ） , DMBT1（ 601969 ）, IDH1（ 147700 ）, IDH2（ 147650 ）, BRAF（ 164757 ）, PARK2（ 602544 ）, TP53（ 191170 ）, RB1（ 614041 ）, PIK3CA（ 171834 ）, 10p13, 10p13,.3.

▼ 遗传

King 和 Eisinger（1966）描述了父亲和女儿额叶的多形性胶质瘤，分别在 50 岁和 34 岁时出现症状。Armstrong 和 Hanson（1969）描述了 3 个在成年期死于脑胶质瘤的同胞。在一项关于同胞儿童时期癌症死亡率的研究中，Miller（1971）发现 8 对患有脑肿瘤的非双胞胎同胞，而预期为 0.9。另有 8 个家庭与预期的 0.9 个家庭相比，其中 1 个孩子死于脑瘤，另一个死于骨或肌肉癌。Thuwe 等人（1979）在一个孤立的瑞典沿海岛屿上观察到 6 例脑胶质瘤和可能的第七例。受影响的人是堂兄弟，都是不同的兄弟姐妹。父母血缘关系的一个例子，缺乏亲子遗传，以及人口的长期隔离表明隐性遗传。在这个岛屿社区的进一步研究中，Thuwe（1984）报告了 4 例密切相关的脑肿瘤病例。发现 30 名脑瘤先证者比对照组更经常是近亲结婚的产物，并且更高的比例可以追溯到生活在 1600 年代的共同祖先。得出的结论是遗传因素起作用，尽管单个主要基因似乎不太可能。

Schianchi 和 Kraus-Ruppert（1980）描述了受影响的父亲和儿子，表明常染色体显性遗传。

在以色列的一个高度近交的阿拉伯家庭中，Chemke 等人（1985）在 2 个兄弟姐妹中观察到 5 例多形性胶质母细胞瘤。奇怪的是，所有人都是男性，而且肿瘤位于大脑的右侧。呈现的年龄范围为 4 至 11 岁。“星形细胞瘤 3 型”是组织学诊断。

勒布朗等人（1986）描述了父亲和儿子分别在 26 岁和 37 岁时为混合性少突胶质细胞-星形胶质细胞瘤进行了手术。Heuch 和 Blom（1986）报道了 2 个兄弟（分别为 65 岁和 68 岁）以及他们的姑姑（81 岁）患有多形性胶质母细胞瘤。父亲在 40 岁之前死于肺结核。观察到真正的多中心起源，符合遗传基础在 3 例中的 1 例。

克拉伦巴赫等人（1979）描述了在同卵双胞胎中同时发生第四脑室室管膜下瘤，他们都在 22 岁时出现症状。河南等人（1987）在 11 个同胞中的 3 个中描述了室管膜下瘤。瑞肯等人（1994）报道了一对父子发生第四脑室室管膜下瘤。

Tijssen（1987）提到了在 Leyden 保存的家族性脑肿瘤的国际登记册。维雷格等人（1987）对报告的伴有或不伴有其他畸形的家族性胶质瘤病例进行了广泛的审查。他们报告了一个家庭，其中几代人都有一个或另一个异常：父亲和儿子患有神经胶质瘤；另一个男人和他的女儿患有结肠息肉；一些成员存在身材矮小和外生骨疣形式的骨骼异常。穆尼奥斯等人（1988）描述了一个没有白眼病或脑肿瘤病史的兄弟姐妹，他们发展为具有室管膜和脉络膜分化的恶性肿瘤。女孩在 28 个月时出现后颅窝肿瘤，男孩在 15 个月时出现左侧大脑半球肿瘤。杜海姆等人（1989）报道了 2 名 2 岁和 5 岁同胞的组织学相同的多形性胶质母细胞瘤，其症状同时出现。

基于对多发性胶质瘤患者家庭的分离分析，提出了常染色体隐性遗传和多因素孟德尔模型（Malmer等人，2001 年；de Andrade 等人，2001 年）。

Blumenthal 和 Cannon-Albright（2008）回顾了犹他州原发性脑肿瘤患者人口数据库，包括 744 例星形细胞瘤和 658 例胶质母细胞瘤发现星形细胞瘤和胶质母细胞瘤患者作为一组（相对风险（RR）为 3.29）和星形细胞瘤（RR 为 3.82）和胶质母细胞瘤（RR 为 2.29）分别考虑的患者的一级亲属显着过多。在二级亲属中，只有星形细胞瘤的 RR 为 1.91（p = 0.03）。使用家谱熟悉指数（GIF） 分析数据显示，星形细胞瘤和胶质母细胞瘤作为一个组和星形细胞瘤亚组显着过度相关，但对于胶质母细胞瘤亚组则没有。结果表明，对星形细胞瘤风险有很强的遗传贡献，对胶质母细胞瘤风险有名义贡献。

▼ 诊断

玛丽等人（2001）发现 OLIG2（ 606386 ） 表达在肿瘤性少突胶质细胞中上调，但在肿瘤性星形胶质细胞或其他脑肿瘤细胞中没有上调，并建议将其用作诊断少突胶质细胞肿瘤的特异性标志物。

产前诊断

Geraghty 等人 报告的通过超声确定的产前诊断案例（1989）说明了胎儿多形性胶质母细胞瘤的发生。

▼ 发病机制

冯戴姆林等人（1995）提出了人类神经胶质瘤发病机制的简化模型。回顾他们和其他人的工作，他们提出了 3 条不同的途径。第一条导致毛细胞星形细胞瘤（WHO I 级）的途径是由染色体 17q 的杂合性缺失引起的，可能是 NF1（ 613113 ） 基因中的突变暴露。第二个途径从 17p 的 LOH 开始，揭示 p53（ 191170 ） 中的突变并导致星形细胞瘤（WHO II 级）。在 13q、19q 和 9p 处进一步 LOH，揭示 RB1 中的突变（ 614041）、p16 和 p15，在第二条途径上提供了进一步的步骤，导致 III 级星形细胞瘤。第二条通路的最后一步，即 10 号染色体上的 LOH 以及可能的其他染色体，最终导致 1 型多形性胶质母细胞瘤（WHO IV 级）。第三条孤立途径从 10 号和 9p 号染色体的 LOH 开始，随后是 EGFR（ 131550 ）、CDK4（ 123829 ）、MDM2（ 164785 ） 和 SAS（ 181035 ） 的基因扩增，最终导致 2 型多形性胶质母细胞瘤（WHO IV 级） ）。

博格勒等人（1995）回顾了 p53 基因在人类神经胶质瘤发生和发展中的作用。波拉克等人（2002）发现儿童期恶性胶质瘤中 p53 的过度表达与不良结果密切相关，与临床预后因素和组织学发现无关。

通过基因表达谱分析，Liang 等人（2005）发现与正常脑组织相比，来自 25 个不同的多形性胶质母细胞瘤标本的巨噬细胞活化、缺氧、细胞外基质重塑和细胞增殖相关基因显着上调。这些发现与巨噬细胞浸润、组织坏死、肿瘤脉管系统和肿瘤细胞增殖的组织学观察结果一致。基因表达模式与来自同一肿瘤的不同标本的关系总是比与任何其他肿瘤的更密切相关，这表明肿瘤之间存在分子异质性。免疫组织化学研究证实 FABP7 基因的表达增加（ 602965），已知参与在发育中的大脑中建立放射状神经胶质系统，并表明该表达与生存率降低有关，特别是在年轻患者中，在 2 个不相关的队列中，共 105 名患者。与对照细胞相比，在体外将 FABP7 转染到神经胶质瘤细胞中导致细胞迁移增加 5 倍，表明存在功能相关性。

鲍等人（2006）表明，癌症干细胞通过优先激活 DNA 损伤检查点反应和增加 DNA 修复能力来促进神经胶质瘤的放射抗性。表达 CD133 的肿瘤细胞比例（ 604365），神经干细胞和脑癌干细胞的标志物，在胶质瘤放射后富集。在细胞培养和免疫功能低下小鼠的大脑中，与大多数缺乏 CD133 的肿瘤细胞相比，表达 CD133 的神经胶质瘤细胞在电离辐射下存活的比例更高。从人类胶质瘤异种移植物和原发性胶质母细胞瘤标本中分离出的表达 CD133 的肿瘤细胞优先激活 DNA 损伤检查点以响应辐射，并且比 CD133 阴性肿瘤细胞更有效地修复辐射诱导的 DNA 损伤。此外，鲍等人（2006）发现 CD133 阳性胶质瘤干细胞的放射抗性可以通过 CHK1（ 603078 ） 和 CHK2（ 604373 ） 的特异性抑制剂逆转） 检查点激酶。鲍等人（2006）得出结论，CD133 阳性肿瘤细胞代表了赋予胶质瘤放射抗性的细胞群，并且可能是放射后肿瘤复发的来源。靶向癌症干细胞中的 DNA 损伤检查点反应可能会克服这种放射抗性，并为恶性脑癌提供治疗模型。

Piccirillo 等人（2006）报道，骨形态发生蛋白（BMP），其中 BMP4（ 112262 ） 引发最强的作用，引发人类胶质母细胞瘤的干细胞样、肿瘤起始前体的显着减少。短暂的体外暴露于 BMP4 消除了移植的胶质母细胞瘤细胞建立脑内胶质母细胞瘤的能力。最重要的是，在脑内移植人胶质母细胞瘤细胞后，BMP4 的体内递送有效地阻止了 100% 小鼠的肿瘤生长和相关死亡率。Piccirillo 等人（2006）证明 BMP 激活其同源受体 BMPR 并触发 SMAD（参见601595） 从人胶质母细胞瘤分离的细胞中的信号级联。随后是增殖减少，神经分化标志物表达增加，对细胞活力没有影响。克隆形成能力、CD133 阳性群体的大小和胶质母细胞瘤细胞的生长动力学同时降低表明 BMP4 减少了胶质母细胞瘤的肿瘤起始细胞库。这些研究结果表明，控制正常脑干细胞活性的 BMP-BMPR 信号系统也可能作为胶质母细胞瘤的肿瘤起始干细胞样细胞的关键抑制调节剂。结果还确定 BMP4 是一种新型的、无细胞毒性的治疗效应物，可用于预防人类胶质母细胞瘤的生长和复发。

萨瓦斯坎等人（2008）发现人类原发性神经胶质瘤显示出由 SLC7A11 基因（ 607933 ） 编码的 XCT 表达增加，与正常脑组织相比，这与谷氨酸分泌增加有关。进一步的研究表明，胶质瘤通过 XCT 通道分泌谷氨酸，从而导致神经元细胞死亡。Xct 在胶质瘤大鼠中的遗传或药理学抑制消除了神经变性，减轻了病灶周围水肿并延长了生存期。这些发现表明 XCT 在胶质瘤诱导的神经变性和脑水肿中的关键作用，证实了水肿形成可能部分是肿瘤周围细胞死亡的结果的概念。

卡罗等人（2010 年）使用逆向工程和对胶质瘤特异性调控网络的公正询问，揭示了激活恶性胶质瘤中间充质基因表达的转录模块。两种转录因子，C/EBP-β（ 189965 ） 和 STAT3（ 102582 ），作为间充质转化的协同启动子和主要调节因子出现。C/EBP-β 和 STAT3 的异位共表达沿异常间充质谱系重编程神经干细胞，而神经胶质瘤细胞中这两种因子的消除导致间充质特征的崩溃和肿瘤侵袭性降低。在人类神经胶质瘤中，C/EBP-β 和 STAT3 的表达与间充质分化相关，并预测临床结果不佳。卡罗等人（2010）得出结论，小调节模块的激活对于启动和维持癌细胞中的异常表型状态是必要和充分的。

盛等人（2010）在小鼠神经胶质瘤细胞中使用全基因组 RNAi 筛选来识别转录因子 ATF5（ 606398 ） 的激活因子，该因子在神经胶质瘤细胞中高度表达。结果表明，FRS2（ 607743 ）、PAK1（ 602590 ） 和 CREB3L2（ 608834 ） 是调节 ATF5 表达的 RAS-MAPK 或 PI3K 激活通路的组成部分，并且该通路是恶性胶质瘤细胞活力所必需的。进一步的研究表明，ATF5 通过上调 MCL1（ 159552），一种抗凋亡因子。还发现 ATF5 途径可以促进其他人类癌细胞系的存活。对人类恶性胶质瘤样本的分析表明，ATF5 表达与疾病预后呈负相关。RAF 激酶抑制剂索拉非尼抑制了神经胶质瘤干细胞中 ATF5 的表达，并抑制了人类细胞培养和小鼠模型中恶性神经胶质瘤的生长。研究结果表明，ATF5 在恶性胶质瘤的发生中是必不可少的。

Ricci-Vitiani 等人（2010）显示胶质母细胞瘤中可变数量（20％至90％，平均60.7％）的内皮细胞携带与肿瘤细胞相同的基因组改变，表明很大一部分血管内皮具有肿瘤起源。血管内皮含有一组致瘤细胞，这些细胞在免疫功能低下的小鼠中产生高度血管化的间变性肿瘤，具有血管生成模拟区域。在内皮条件下体外培养胶质母细胞瘤干细胞产生具有内皮细胞表型和功能特征的后代。同样，在免疫功能低下的小鼠体内原位或皮下注射胶质母细胞瘤干细胞会产生肿瘤异种移植物，其血管主要由人内皮细胞组成。Ricci-Vitiani 等人（2010 年）得出结论，他们的发现描述了肿瘤血管发生的新机制，并可以解释癌症衍生的内皮样细胞在几种恶性肿瘤中的存在。

王等人（2010）孤立证明，胶质母细胞瘤内的内皮细胞亚群具有与肿瘤细胞内相同的体细胞突变。此外，作者证明，干细胞样 CD133（ 604365 ） 阳性部分包括表达血管内皮钙粘蛋白（CD144） 的细胞亚群，这些细胞表现出能够成熟为内皮细胞的内皮祖细胞的特征。广泛的体外和体内谱系分析，包括单细胞克隆研究，进一步表明，CD133 阳性干细胞样细胞部分的亚群是多能的，能够沿着肿瘤和内皮谱系分化，可能通过中间的 CD133 阳性/ CD144 阳性祖细胞。王等人（2010）断言他们的发现得到了从癌症基因组图谱中选择的特定外显子的遗传研究、定量 FISH 和比较基因组杂交数据的支持，这些数据证明了 CD133 阳性肿瘤细胞、它们的内皮祖细胞衍生物和成熟内皮细胞中相同的基因组谱。暴露于临床抗血管生成剂贝伐单抗或γ-分泌酶抑制剂以及敲低小发夹 RNA（shRNA） 研究表明，阻断 VEGF（ 192240 ） 或沉默 VEGFR2（ 191306 ） 会抑制肿瘤内皮祖细胞成熟为内皮细胞，但不会抑制CD133 阳性细胞分化为内皮祖细胞，而 γ-分泌酶抑制或 NOTCH1（ 190198） 沉默阻止了向内皮祖细胞的转变。王等人（2010）得出结论，他们的数据为抗血管生成抑制剂失效的机制提供了新的视角。胶质母细胞瘤内推定的癌症干细胞的谱系可塑性和产生肿瘤血管化的能力是新发现，为了解胶质瘤的生物学和癌症干性的定义以及肿瘤新血管生成的机制提供了见解。

约翰逊等人（2010）确定了人类室管膜瘤的亚组，然后进行了基因组分析，发现了亚组特异性改变，包括以前与室管膜瘤无关的基因的扩增和纯合缺失。然后，他们使用跨物种基因组学来选择最有可能产生室管膜瘤亚群的细胞区室，并比较从不同区域分离的人类肿瘤和小鼠神经干细胞，特别是完整或缺失的 Cdkn2a（ 600160 ）/Cdkn2b（ 600431 ）轨迹。EPHB2扩增的人幕上室管膜瘤转录组（600997）） 和删除的 CDKN2A/CDKN2B 仅匹配胚胎脑 Cdkn2a/Cdkn2b -/- 小鼠神经元干细胞。激活 Cdkn2a/Cdkn2b -/- 小鼠神经元干细胞而非其他神经干细胞中的 Ephb2 信号传导产生了第一个室管膜瘤小鼠模型，该模型具有高渗透性并准确地模拟了人类幕上肿瘤 1 个亚组的组织学和转录组。亚组 D）。对匹配的小鼠和人类肿瘤的比较分析揭示了控制突触发生的基因的表达和拷贝数的选择性失调，指出该途径的破坏是该室管膜瘤亚组产生的关键事件。

辛格等人（2012）报告说，一小部分 GBM（3.1%；检查的 97 个肿瘤中的 3 个）具有致癌染色体易位，这些易位融合成纤维细胞生长因子受体（FGFR） 基因（FGFR1、136350或 FGFR3、134934 ） 转化为 TACC1（ 605301 ） 或 TACC3（ 605303 ） 的酸性卷曲螺旋（TACC） 编码域）， 分别。FGFR-TACC 融合蛋白在引入星形胶质细胞或在小鼠大脑中立体定向转导时显示出致癌活性。定位于有丝分裂纺锤体极的融合蛋白具有组成型激酶活性并诱导有丝分裂和染色体分离缺陷并引发非整倍性。抑制 FGFR 激酶可纠正非整倍性，口服 FGFR 抑制剂可延长患有颅内 FGFR3-TACC3 引发的神经胶质瘤的小鼠的生存期。辛格等人（2012）得出结论，FGFR-TACC 融合可能会识别出一部分 GBM 患者，这些患者将从靶向 FGFR 激酶抑制中受益。

施瓦岑特鲁伯等人（2012）对 48 个小儿胶质母细胞瘤样本的外显子组进行了测序。H3.3-ATRX（ 300032 ）-DAXX（ 603186 ） 染色质重塑途径中的体细胞突变在 44% 的肿瘤（48 个中的 21 个）中被发现。H3F3A 的复发性突变（ 601128），它编码不依赖于复制的组蛋白 3 变体 H3.3，在 31% 的肿瘤中观察到，并导致组蛋白尾（K27M、G34R/G34V） 内的 2 个关键位置的氨基酸取代参与关键的翻译后调控修改。ATRX 和 DAXX 中的突变，编码 H3.3 在中心异染色质和端粒处掺入所需的染色质重塑复合物的 2 个亚基，在 31% 的样本和 100% 的携带 G34R 或 G34V H3.3 突变的肿瘤中被鉴定. 体细胞 TP53（ 191170） 突变在所有病例的 54% 和 86% 的具有 H3F3A 和/或 ATRX 突变的样本中被发现。对一大群不同级别和组织学的胶质瘤（n = 784） 的筛查显示 H3F3A 突变是多形性胶质母细胞瘤特有的，并且在儿童和年轻人中非常普遍。此外，H3F3A/ATRX-DAXX/TP53 突变的存在与端粒的选择性延长和特定基因表达谱密切相关。施瓦岑特鲁伯等人（2012）指出，这是第一份强调人类调节组蛋白反复突变的报告，并得出结论，他们的数据表明染色质结构缺陷是儿童和年轻成人多形性胶质母细胞瘤发病机制的基础。

吴等人（2012）报道，在 78% 的弥漫性脑桥脑胶质瘤（DIPG） 和 22% 的非脑干胶质瘤中观察到 发生在 H3F3A 或 HIST1H3B（ 602819 ） 中的 K27M 突变。

刘易斯等人（2013）报道，在组蛋白 H3.3（H3F3A） 或 H3.1（HIST1H3B） 中含有 K27M 突变的人类 DIPG 显示出具有三甲基化赖氨酸 27（H3K27me3） 的 H3 总量显着降低，并且组蛋白 H3K27M 转基因足以在体外和体内减少 H3K27me3 的量。刘易斯等人（2013）发现 H3K27M 通过与 EZH2（ 601573 ） 亚基的相互作用抑制 Polycomb 抑制复合物 2（PRC2） 的酶活性。此外，在其他已知甲基化赖氨酸（H3K9 和 H3K36）处含有赖氨酸到蛋氨酸取代的转基因足以通过抑制 SET 域酶导致甲基化的特异性降低。刘易斯等人（2013）提出K-to-M替换可能代表一种改变各种病理中表观遗传状态的机制。

弥漫性内在小儿神经胶质瘤（DIPG） 是一种罕见的、高度侵袭性的脑干肿瘤。超过 70% 的 DIPG 在 H3F3A 基因中存在体细胞 K27M 突变，这种替代与预后不良和存活率降低有关。船托等人（2014）使用人类胚胎干细胞系统对这种肿瘤进行建模，并表明 H3.3K27M 表达与 p53 缺失和 PDGFRA 激活协同作用（ 173490）） 在源自人类胚胎干细胞的神经祖细胞中，导致肿瘤转化。全基因组分析表明转化的前体重置为发育上更原始的干蜂窝状态，有证据表明几个主调节基因上的组蛋白标记发生了重大修改。药物筛选试验确定了一种靶向蛋白 menin（ 613733 ） 的化合物作为体外和小鼠体内肿瘤细胞生长的抑制剂。

金等人（2015）确定了丝氨酸和甘氨酸代谢在胶质瘤缺血区脑癌细胞存活中的关键作用。在人类多形性胶质母细胞瘤中，SHMT2（ 138450 ） 和 GLDC（ 238300 ） 在坏死灶周围的假栅栏细胞中高度表达。金等人（2015）发现 SHMT2 活性限制了 PKM2（ 179050 ） 的活性并减少了氧气消耗，从而引发了一种代谢状态，从而为血管化不良的肿瘤区域中的细胞提供了巨大的生存优势。GLDC 抑制会损害具有高 SHMT2 水平的细胞，因为未被 GLDC 代谢的过量甘氨酸可以转化为有毒分子氨基丙酮和甲基乙二醛。金等人（2015）得出结论，癌细胞适应肿瘤环境所需的 SHMT2 也使这些细胞对甘氨酸裂解系统抑制敏感。

弗拉瓦汉等人（2016）表明人类 IDH1（ 147700 ） 和 IDH2（ 147650 ） 突变神经胶质瘤在黏连蛋白（见606462 ） 和 CTCF（ 604167 ） 结合位点表现出高甲基化，损害了这种对甲基化敏感的绝缘体蛋白的结合。CTCF 结合减少与拓扑结构域之间的绝缘损失和异常基因激活有关。弗拉瓦汉等人（2016）特别证明了在结构域边界处 CTCF 的缺失允许组成型增强子与受体酪氨酸激酶基因 PDGFRA（一种突出的神经胶质瘤癌基因）异常相互作用。用去甲基化剂处理 IDH 突变胶质瘤球可部分恢复绝缘体功能并下调 PDGFRA。相反，CRISPR 介导的 IDH 野生型胶质瘤中 CTCF 基序的破坏上调了 PDGFRA 并增加了增殖。

胶质母细胞瘤中最常见的 EGFR 激活突变是外显子 2 到 7 的缺失，这会产生组成型活性 EGFR，称为 EGFRvIII，诱导 STAT3 磷酸化以驱动肿瘤发生。Jahani-Asl 等人使用 RNA 测序分析、蛋白质印迹分析以及缺失和敲低实验（2016）发现 OSMR（ 601743） 与对照相比，在表达 EGFRvIII 的人脑肿瘤干细胞（BTSC） 和小鼠星形胶质细胞中以 STAT3 依赖性方式高表达。染色质免疫沉淀和测序表明STAT3占据了OSMR基因的启动子。OSMR-、STAT3-和EGFRvIII-依赖性靶基因之间存在显着重叠。免疫组织化学分析表明，OSMR 和 EGFRvIII 在细胞膜上形成了一个辅助受体复合物，并且相互作用不需要 gp130（IL6ST; 600694 ） 和野生型 EGFR。OSM（ 165095） 信号传导诱导 EGFR 的磷酸化和活化，导致 EGFR-OSMR 相互作用。OSMR 的敲低抑制了 BTSCs 和星形胶质细胞的增殖。此外，在注射了表达 EgfrvIII 的星形胶质细胞或 BTSCs 的 SCID 小鼠中，Osmr 的敲低抑制了肿瘤的生长。Jahani-Asl 等人（2016）得出结论，OSMR 是一种细胞表面受体，它定义了 EGFRvIII 和 STAT3 在胶质母细胞瘤发病机制中的前馈机制。

毛细胞星形细胞瘤

琼斯等人（2013 年）描述了 96 个毛细胞星形细胞瘤的全基因组测序，以及 73 个样本的匹配 RNA 测序，由国际癌症基因组联盟 PeDBrain 肿瘤项目进行。琼斯等人（2013）在非小脑肿瘤中发现了 FGFR1 和 PTPN11（ 176876 ） 和新型 NTRK2（ 600456 ） 融合基因的复发性激活突变。还观察到了新的 BRAF（ 164757 ） 激活变化。MAPK 通路改变影响了所有分析的肿瘤，没有发现其他显着突变，表明毛细胞星形细胞瘤主要是一种单通路疾病。值得注意的是，琼斯等人（2013）在 H3F3A 的一个子集中发现了相同的 FGFR1 突变（601128 ）-突变的小儿胶质母细胞瘤，NF1 基因有额外的改变（ 613113 ）。

▼ 细胞遗传学

Gilchrist 和 Savard（1989）描述了 2 个姐妹和一个母亲的男性堂兄弟室管膜瘤的家族性发生。对 1 个姐妹的肿瘤进行核型分析，结果显示 22 号染色体缺失的嵌合体。

细胞遗传学研究表明，大约 30% 的室管膜瘤具有 22 单体（Griffin 等人，1992；Ransom 等人，1992；Sainati 等人，1992）。

横田等人（2003）报道了一个非神经纤维瘤病 II 型（ 101000 ） 日本家庭，其中 4 名同胞中有 2 名患有颈脊髓室管膜瘤，4 名同胞中有 1 名患有神经鞘瘤。2 名患者的杂合性缺失（LOH） 研究显示，在 22q11.2-qter 存在常见的等位基因缺失。研究结果表明，在 22 号染色体上存在与家族性室管膜肿瘤的肿瘤发生相关的肿瘤抑制基因。NF2 基因（ 607379 ） 对应到染色体 22q12。

▼ 分子遗传学

基里西斯等人（1994）在 19 名多灶性神经胶质瘤患者中的 6 名中发现了 TP53 基因的种系突变（参见例如191170.0042），这些患者都有癌症家族史。此外，在 19 名具有癌症家族史的单灶性胶质瘤患者中，有 3 名发现了种系 TP53 突变。在一名患有单灶性神经胶质瘤和另一种恶性肿瘤的患者或 12 名患有单灶性神经胶质瘤且没有第二次恶性肿瘤或癌症家族史的对照患者中未检测到突变。有突变的患者比同一组的其他患者更年轻。基里西斯等人（1994）得出的结论是，胚系 TP53 突变在多灶性胶质瘤、胶质瘤和另一种原发性恶性肿瘤以及与癌症家族史相关的胶质瘤患者中很常见，特别是如果这些因素结合在一起。

陈等人（1995）在 22 个成人胶质瘤组织标本中的 8 个中发现了 TP53 基因的体细胞突变，在这 8 个患者中的 2 个中发现了种系突变。两名具有种系突变的患者在 31 岁之前都患上了多形性胶质母细胞瘤，而胶质瘤患者的中位年龄超过 50 岁。没有这些患者的家族史。在儿童或良性脑膜瘤中发生的 16 例神经胶质瘤中未发现 TP53 突变。研究结果表明，TP53 种系突变可能会识别出一部分易于发展为高级星形胶质细胞肿瘤的年轻人。

在一个家庭中，有几个人患有多形性胶质母细胞瘤，并且其他家庭成员患有多种癌症类型，包括一些符合 Li-Fraumeni 综合征（ 151623 ） 的癌症，Tachibana 等人（2000）鉴定了 p53 基因中的种系突变（R248Q; 191170.0010 ）。作者得出结论，p53 的点突变可能是导致一些明显的家族性胶质瘤病例的原因。

修饰基因

在 254 名多形性胶质母细胞瘤患者中，El Hallani 等人（2009）发现 TP53 基因（ 191170.0005 ） 中的 pro72 等位基因与发病年龄较早之间存在关联。pro/pro 基因型存在于 20.6% 的 45 岁之前发病的患者中，而 6.5% 的 45 岁之后发病的患者（p = 0.002）和 5.9% 的 238 名对照者（p = 0.001）。这一发现在另外一个由 29 名患者组成的队列中得到证实。该变体对患者的总体生存没有任何影响。对 73 例肿瘤 DNA 的分析表明，前等位基因与较高的体细胞 TP53 突变率之间存在关联。

体细胞突变

为了确定多形性胶质母细胞瘤（GBM） 的遗传改变，Parsons 等人（2008）对 20,661 个蛋白质编码基因进行了测序，使用高密度寡核苷酸阵列确定了扩增和缺失的存在，并使用下一代测序技术对 22 个人类肿瘤样本进行了基因表达分析。这种全面的分析导致发现了在 GBM 中未知的多种基因。最值得注意的是，帕森斯等人（2008）发现异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1; 147700 ） 的活性位点经常发生突变） 在 12% 的 GBM 患者中。IDH1 突变发生在大部分年轻患者和大多数继发性 GBM 患者中，并与总生存期增加有关。帕森斯等人（2008 年）得出结论，他们的研究证明了无偏基因组分析在人脑癌表征中的价值，并确定了一种潜在有用的基因改变，用于 GBM 的分类和靶向治疗。帕森斯等人（2008）发现 79 名野生型 IDH1 患者的死亡风险比为 3.7（95% 置信区间，2.1 至 6.5；p 小于 0.001），而 11 名突变 IDH1 患者死亡风险比。IDH1突变患者的中位生存期为3.8年，而IDH1野生型患者的中位生存期为1.1年。帕森斯等人（2008）发现，大多数分析的肿瘤在编码 TP53（ 191170 ） 、RB1（ 614041 ） 和 PI3K（参见171834 ） 途径 中的每一个的组分的基因中都有改变。

癌症基因组图谱研究网络（2008 年）报告了对 206 个胶质母细胞瘤中 DNA 拷贝数、基因表达和 DNA 甲基化异常以及 206 个胶质母细胞瘤中 91 个的核苷酸序列改变的中期综合分析。作者发现 p53 本身在 35% 的肿瘤中显示出突变或纯合缺失，并且在 87% 的肿瘤中存在改变的 p53 信号传导，如 49% 的肿瘤中 CDKN2A（ 600160 ） 的纯合缺失或突变、MDM2 的扩增所证明的那样（ 164785 ） 占 14%，MDM4（ 602704 ） 放大占 7%。作者还观察到，88% 的胶质母细胞瘤的 RTK/RAS/PI3K 信号通路发生了改变。表皮生长因子受体（ 131550） 突变或扩增占 45%，PDGFRA（ 173490 ） 扩增占 13%，MET（ 164860 ） 扩增占 4%（ERBB2（ 164870 ） 突变的报告率为 8%；在勘误表中，该小组指出 ERBB2 中报告的体细胞突变实际上是 DNA 扩增的产物，并未在未扩增的 DNA 中得到验证。）此外，还发现了 NF1（ 613113 ）由于 NF1 基因的突变或纯合缺失存在于 18% 的肿瘤中，因此成为胶质母细胞瘤中的重要基因。PI3K 复合体中的体细胞突变经常被发现。特别是在 PIK3R1 基因中发现了新的体细胞突变（171833） 导致 PIK3R1 和 PIK3CA（ 171834 ） 之间重要的 C2-iSH2 相互作用中断。RB 信号通路被发现在 78% 的胶质母细胞瘤中发生了改变，RB 本身在 11% 的肿瘤中发生了突变。值得注意的是，癌症基因组图谱研究网络（2008）发现了 MGMT（ 156569） 治疗的胶质母细胞瘤中错配修复缺陷导致的启动子甲基化和超突变体表型。MGMT 的甲基化状态可预测对替莫唑胺的敏感性，替莫唑胺是一种用于治疗胶质母细胞瘤患者的烷化剂。在错配修复途径也有突变的患者中，烷化剂治疗与非 CpG 位点的特征性 CG 和 AT 颠换相关，这增加了最初对烷化剂治疗有反应的患者可能不仅会发展治疗抗性，但也是错配修复缺陷的超突变体表型。

布雷德尔等人（2011）分析了 790 个人类胶质母细胞瘤的缺失、突变或 NFKBIA（ 164008 ） 和 EGFR 的表达。他们进一步研究了 NFKBIA 在肿瘤细胞培养中的抑癌活性，并将分子结果与 570 名受影响个体的胶质母细胞瘤结果进行了比较。布雷德尔等人（2011）发现 NFKBIA 在胶质母细胞瘤中经常被删除但没有突变；大多数缺失发生在该疾病的非经典亚型中。NFKBIA 的缺失和 EGFR 的扩增显示出一种相互排斥的模式。NFKBIA 表达的恢复减弱了恶性表型，并增加了从具有 NFKBIA 缺失的肿瘤中培养的细胞对化疗的易感性；它还降低了具有 EGFR 扩增的细胞的活力，但不降低具有正常 NFKBIA 和 EGFR 基因剂量的细胞的活力。NFKBIA 的缺失和低表达与不良结果相关。患有 NFKBIA 缺失的肿瘤患者的结果与携带 EGFR 扩增的肿瘤患者的结果相似。布雷德尔等人（2011）提出了一个基于 NFKBIA 和 O（6）-甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶（ 156569 ） 的表达的 2 基因模型与疾病的临床病程密切相关，并得出结论认为 NFKBIA 缺失的影响是类似于 EGFR 扩增在胶质母细胞瘤发病机制中的作用，并且与相对较短的生存期相关。

弗拉蒂尼等人（2013）描述了一个计算平台，该平台集成了拷贝数变异和体细胞突变的分析，并揭示了胶质母细胞瘤中框内基因融合的前景。作者在 LZTR1（ 600574 ） 中发现了杂合性缺失的突变，该突变编码了一个含有 CUL3（ 603136 ） 的 E3 连接酶复合物的接头。突变和缺失会破坏 LZTR1 的功能，从而抑制保留干细胞特征的胶质瘤球体的自我更新和生长。CTNND2（ 604275 ） 中的功能丧失突变以神经特异性基因为目标，并与神经胶质瘤细胞沿极具侵袭性的间充质表型转化有关。弗拉蒂尼等人（2013）还报道了将 EGFR 的编码序列融合到几个伙伴的复发易位，其中 EGFR/SEPT14（ 612140 ） 是人类胶质母细胞瘤中最常见的功能基因融合。EGFR/SEPT14 融合激活 STAT3（ 102582 ） 信号并赋予有丝分裂原孤立性和对 EGFR 抑制的敏感性。

IDH1 和 IDH2 的突变

严等人（2009）确定了445 个 CNS 肿瘤和 494 个非 CNS 肿瘤中 IDH1（ 147700 ） 基因和相关 IDH2（ 147650 ） 基因的序列。由正常和突变 IDH1 和 IDH2 基因产生的蛋白质的酶活性在用这些基因转染的培养的神经胶质瘤细胞中测定。严等人（2009）确定了影响 IDH1 氨基酸 132 的突变（见147700.0001） 在超过 70% 的世界卫生组织（WHO） II 级和 III 级星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤以及从这些低级别病变发展而来的胶质母细胞瘤中。IDH1 没有突变的肿瘤通常具有影响 IDH2 基因的类似氨基酸（R172） 的突变。具有 IDH1 或 IDH2 突变的肿瘤具有独特的遗传和临床特征，具有此类肿瘤的患者比具有野生型 IDH 基因的患者具有更好的结果。4 个测试的 IDH1 和 IDH2 突变中的每一个都降低了编码蛋白质的酶活性。严等人（2009）得出结论，由 IDH1 和 IDH2 编码的 NADP（+） 依赖性异柠檬酸脱氢酶的突变发生在大多数几种类型的恶性神经胶质瘤中。

德卡利等人（2009 年）发现 IDH1 突变更常见于患有胶质瘤的成年患者（38%；404 名中的 155 名）与患有胶质瘤的儿童（5%；73 名中的 4 名）相比。在 73 名胶质瘤患儿中未发现 IDH2 突变。成人的 IDH1 突变与较低的肿瘤分级、增加的存活率和年轻化显着相关。携带 IDH1 突变的肿瘤儿童比突变阴性肿瘤的儿童年龄大。研究结果表明，儿童和成人胶质瘤在生物学上有所不同。

Dubbink 等人在一项对 49 例进行性星形细胞瘤的回顾性研究中，其中 42 例（86%）在 IDH1 基因中有体细胞突变（2009）发现 IDH1 突变的存在与患者生存期增加显着相关（中位生存期，48 个月 vs 98 个月），但不影响替莫唑胺治疗的结果。

布拉尔滕等人（2011）发现，与野生型相比，在已建立的神经胶质瘤细胞系中过表达 IDH1-R132H（ 147700.0001 ） 会导致增殖减少和更多的接触依赖性细胞迁移。与野生型注射相比，在小鼠中脑内注射 IDH1-R132H 导致 1 只小鼠的存活率增加，甚至没有肿瘤。细胞增殖减少与由 R132H 变体蛋白产生的 D-2-羟基戊二酸的积累有关。增殖减少与细胞凋亡增加无关，但与 AKT1（ 164730 ） 活性降低有关。研究结果表明，R132H 在体外和体内显着降低已建立的神经胶质瘤细胞系的侵袭性。布拉尔滕等人（2011）指出，这些发现显然是矛盾的，因为人们认为 IDH1 突变的存在有助于肿瘤发生；作者认为 IDH1 突变可能与肿瘤发生有关，而不是与肿瘤进展有关。IDH1 突变肿瘤通常是低级别的并且通常生长缓慢。

7号染色体

在一系列人类胶质母细胞瘤细胞系中，Henn 等人（1986）发现最显着和一致的染色体发现是染色体 7 的拷贝数增加。在所有细胞系中，ERBB 特异性 mRNA（EGFR; 131550 ） 增加到甚至高于预期的水平。存在 7 号染色体。在良性星形细胞瘤中未发现这些变化。此前，Downward 等人（1984）提出证据表明，致癌基因 ERBB 可能来自编码 EGFR 的基因。

比格纳等人（1988）确定在大约 50% 的恶性神经胶质瘤中发现了双微小染色体，表明存在基因扩增。大多数具有双微小染色体的肿瘤包含 5 个扩增基因中的 1 个，最常见的是 7 号染色体上的 EGFR 基因。观察到 40% 的恶性神经胶质瘤中 EGFR 基因被扩增，Wong 等人（1992）描述了5个恶性神经胶质瘤的重排。在一项研究中，他们发现受体的大部分胞质外结构域缺失。其他 4 个肿瘤具有该基因的内部缺失。

使用阵列 CGH，Pfister 等人（2008）发现 66 例低级别儿科星形细胞瘤中的 30 例（45%） 在 7q34 号染色体处包含跨越 BRAF（ 164757 ） 基因座等的体细胞拷贝数增加。这些变化与增加的 BRAF mRNA 相关，进一步的研究显示了 MAPK1（ 176948 ） 通路和下游靶标（例如 ERK1/2（参见例如176872）和 CCND1（ 168461 ））的激活证据。四个（6%） 肿瘤具有激活的 BRAF 体细胞突变（V600E; 164757.0001）。在 26 个成人肿瘤中，16 个（62%）的 BRAF 基因座的拷贝数增加。66 例儿科肿瘤的其他变化，包括染色体 5（66 中的 6 号）和 7 号（66 号中的 4 号）的大体细胞三体。最初的体外药理学研究表明，抑制 MAPK 途径是可能的。

于等人（2009）发现 70 例散发性毛细胞星形细胞瘤中有 42 例（60%） 有 BRAF 基因重排。另外两个没有重排的肿瘤携带 BRAF 突变。36 个具有 BRAF 重排的肿瘤中有 22 个具有相应的相邻 HIPK2 基因扩增（ 606868 ）。然而，36 个具有 BRAF 重排的肿瘤中有 14 个没有可检测到的 HIPK2 基因扩增。20 个肿瘤中有 6 个表现出 HIPK2 扩增而没有明显的 BRAF 重排或突变。70 个肿瘤中只有 12 个（17%）缺乏可检测的 BRAF 或 HIPK2 改变。于等人（2009）得出结论，BRAF 重排是散发性毛细胞星形细胞瘤中最常见的遗传改变。

10号染色体

比格纳等人（1988）得出结论，恶性神经胶质瘤中最常见的染色体变化是 7 号染色体的增加和 10 号染色体的丢失。10 号染色体的 1 个拷贝丢失是高级别神经胶质瘤的常见事件。已在大约 80% 的多形性胶质母细胞瘤中证实了第二个拷贝的至少某些部分的重排和丢失，特别是在 10q23-q26 区域中（Bigner 和 Vogelstein，1990）。

10 号染色体与Fujimoto 等人的多形性胶质母细胞瘤有关（1989 年），他们发现 13 名患者中有 10 名患者的肿瘤样本中存在体质杂合性缺失，在这些患者中筛选了配对的肿瘤和淋巴细胞 DNA 样本。在寻找 10 号染色体的亚显微缺失时，Fults 和 Pedone（1993）使用通过遗传连锁研究准确定位在 10 号染色体上的标记对 30 名患者进行了 RFLP 分析。30 名患者中有 15 名在一个或多个位点发现杂合性缺失（LOH）。在 7 个案例中，在每个信息位点都发现了 LOH。6 名患者的 LOH 局限于长臂的一部分；这 6 个缺失中最小的重叠区域两侧是标记 D10S12 近端和 D10S6 远端，一个 33.4-cM 区域在物理上对应到端粒附近，10q25.1-qter。

卡尔博姆等人（1993）通过检查每个染色体的至少一个基因座，分析了一组由 11 个低级别神经胶质瘤、9 个间变性神经胶质瘤和 29 个胶质母细胞瘤组成的神经胶质瘤的杂合性丢失。在胶质母细胞瘤中，等位基因丢失的频率最高，这表明在胶质瘤发展过程中会积累遗传改变。发现最常见的遗传改变涉及染色体 10 基因座的等位基因丢失，这些在所有胶质母细胞瘤和 3 个间变性肿瘤中都存在。删除映射分析显示 8 个胶质母细胞瘤和 2 个间变性肿瘤中 3 个不同区域的 10 号染色体部分丢失：1p 上的一个端粒区域和 10q 上的端粒和着丝粒位置。这些数据向Karlbom 等人提出（1993）存在多个10号染色体抑癌基因位点，其失活与胶质瘤的恶性进展有关。在对 20 个具有来自 10 号染色体的微卫星标记的神经胶质瘤的研究中，损失最多的基因座（69%） 是 D10S249 和 D10S558 以及包括 D10S594 的区域，连锁距离为 3 cM（ Kimmelman et al., 1996））。已知该区域在各种级别的肿瘤中被删除，包括低级别和高级别肿瘤。金梅尔曼等人（1996）提出染色体区域 10p15 涉及不同级别的人类神经胶质瘤，并且该区域可能含有在恶性表型的发展和进展中重要的基因。

参见 DMBT1 基因（ 601969 ），因此被指定为“在恶性脑肿瘤中缺失”，以讨论 10q25.3-q26.1 上的一个基因，该基因在髓母细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤肿瘤组织和脑肿瘤细胞中显示基因内纯合缺失线（Mollenhauer 等人，1997 年）。切尔诺瓦等人（1998）在 10q24 上分离出一个新基因，“富含亮氨酸的基因，glioma-inactivated-1”（LGI1; 604619 ），由于 at（10;19）（q24;q13） 平衡易位在一个胶质母细胞瘤细胞系。另见 10q23.31 上的 PTEN 基因（ 601728 ），其中Staal 等人（2002 年）在一名少突胶质细胞瘤患者中发现了一种突变（参见GLM2，613028）。

西本等（2001）通过微细胞介导的染色体转移（MMCT） 将端粒酶表达的阻遏物（ 608045 ） 对应到 10p15.1 上的 2.7-cM 区域到端粒酶阳性细胞系中。10号染色体缺失在恶性神经胶质瘤中很常见。这些数据促使Leuraud 等人（2003）研究高级别胶质瘤中 10p15.1 端粒酶再激活与 LOH 之间的特定关系。Leuraud 等人（2003）分析了一系列 51 个高级胶质瘤的 10 号染色体上的 LOH 和端粒酶活性。在单变量分析中，59% 的胶质瘤中发现 10p 的 LOH 和 61% 的 10q 的 LOH 与端粒酶活性相关。在多变量分析中，只有 LOH10p 与端粒酶活性保持统计学相关，表明位于 10p15.1 的端粒酶阻遏基因在高级别胶质瘤中失活。

染色体 17p

El-Azouzi 等人（1989）描述了在低级别和高级别恶性星形细胞瘤中 17 号染色体短臂上的标志物的组成性杂合性丧失，表明该区域可能包含与肿瘤发生的早期事件相关的肿瘤抑制基因。Chattopadhyay 等人（1997）确定了 17p13.3 的基因座，孤立于 p53（191170 ）基因座，作为胶质瘤肿瘤进展的遗传联系。金等人（2000 年）提供了进一步的证据，证明在 17p 处存在与 p53 不同的胶质瘤抑癌基因。

19 号和 1 号染色体

比格纳等人（1988 年）在 54 例恶性胶质瘤中的 12 例中发现了染色体异常。9p（见 GLM5, 613030 ） 和 19q 的结构异常增加至具有统计学意义的程度。

为了评估 19 号染色体等位基因的缺失是否在不同类型和等级的神经胶质瘤中很常见，von Deimling 等人（1992）对来自 116 名患者的 122 个神经胶质瘤中的多个 19 号染色体基因座进行了 Southern 印迹 RFLP 分析。在 29 个肿瘤中，19q 的组成性杂合性缺失；4个肿瘤部分缺失19q。结果被解释为表明在 19q 上存在神经胶质肿瘤抑制基因。

史密斯等人（2000）生成了染色体 19q13.3 的 150-kb 间隔的完整转录图谱，其中等位基因丢失是人类弥漫性神经胶质瘤的常见事件，并确定了 2 个新的转录本，命名为 GLTSCR1（ 605690 ） 和 GLTSCR2（ 605691 ）。在具有 19q 缺失的弥漫性神经胶质瘤中对该区域的转录本进行突变分析显示没有肿瘤特异性突变。

黄轩等人（2001 年）检查了 26 个少突胶质细胞瘤（10 个 WHO II 级和 16 个 WHO III 级）的分子谱，发现最常见的改变是 1p 和 19q 杂合性缺失。这两个改变密切相关，表明这两个基因座参与了相同的肿瘤发生途径。黄轩等人（2001）还发现 P16/CDKN2A 肿瘤抑制基因的纯合缺失、10 号染色体上的 LOH 和 EGFR 癌基因的扩增以比先前报道的更高的速率存在。在这 3 种改变和 1p/19q 上的 LOH 之间注意到统计学上显着的排除，这表明少突胶质细胞瘤至少有 2 个不同的遗传亚群。EGFR 扩增和 10q 上的 LOH 是较短无进展生存期（PFS） 的重要预测因子，表征了更具侵袭性的肿瘤形式，而 1p 上的 LOH 与较长的 PFS 相关。

植木等人（1997）研究了 ANOVA 基因（ 601991 ）中肿瘤特异性改变的神经胶质瘤，他们从 19q13.3 的神经胶质瘤候选区域克隆了该基因。他们通过Southern印迹和SSCP分析发现神经胶质瘤中的ANOVA没有改变，这表明ANOVA不是染色体19q神经胶质瘤肿瘤抑制基因。

拉布西尔等人（2010 年）发现 764 个胶质瘤中有 315 个（41%）在 IDH1 基因中有体细胞突变。所有突变都位于残基 132，近 90% 的突变导致 arg132-to-his（R132H; 147700.0001） 替代。关于 1p/19q 状态，在具有真正 1p/19q 缺失的肿瘤组中发现了 118 个 IDH1 突变（128 个中的 118 个；92%）。相比之下，只有 32%（159 个中的 51 个）具有错误 1p/19q 特征的肿瘤具有 IDH1 突变。在 16 个（2.1%） 胶质瘤中发现了 IDH2 密码子 172 的突变，所有 10 个具有真正 1p/19q 特征且没有 IDH1 突变的肿瘤都包含 IDH2 突变。没有肿瘤在 IDH1 和 IDH2 中都有突变。有 IDH1 或 IDH2 突变的患者比没有这些突变的患者存活率更高，而有 IDH1 或 IDH2 突变且完全 1p/19q 共缺失的患者比单独突变的患者存活时间更长。研究结果表明，IDH1/IDH2 突变是具有完全 1p/19q 共缺失的神经胶质瘤的一个恒定特征，表明这些分子变化具有协同作用。

贝特戈达等人（2011）对 7 个少突胶质细胞瘤进行了外显子测序。在其他变化中，他们发现 6 例染色体 19q 上的 CIC 基因（612082）（果蝇基因 capicua 的同源物）发生体细胞突变，染色体 1p 上的 FUBP1（603444）基因在 2 例肿瘤中发生体细胞突变。对另外 27 个少突胶质细胞瘤的检查显示，分别有 12 个和 3 个具有 CIC 和 FUBP1 突变的肿瘤，预计其中 58% 会导致编码蛋白质的截断。贝特戈达等人（2011）得出结论，他们的结果表明这些基因在少突胶质细胞的生物学和病理学中发挥着关键作用。

染色体 14q

胡等人（2002）对 17 个原纤维星形细胞瘤和 21 个新生多形性胶质母细胞瘤进行了等位基因分析，并确定了 14q22.3-32.1 和 14q32.1-qter 上的 2 个常见缺失区域，表明存在 2 个推定的肿瘤抑制基因。

小儿后脑室管膜瘤

麦克等人（2014）对 47 个后脑室管膜瘤进行了全基因组和全外显子组测序，发现突变率极低，且显着复发的体细胞单核苷酸变异为零。这些预后不良的后脑室管膜瘤表现出 CpG 岛甲基化表型（CIMP）。由 CpG 甲基化驱动的转录沉默仅会聚在 polycomb 抑制复合物 2（PRC2；参见601674）的靶标上，该复合物通过组蛋白 3 lys27（H3K27）的三甲基化抑制分化基因的表达。CIMP 阳性后脑室管膜瘤对体外和体内靶向 DNA 或 H3K27 甲基化的临床药物都有反应。

11号染色体

帕克等人（2014）表明，超过三分之二的幕上室管膜瘤含有 RELA（ 164014 ）、经典 NFKB 信号传导的主要效应物（见164011 ） 和 C11ORF95（ 615699 ） 之间的致癌融合。在每种情况下，C11ORF95-RELA 融合是由涉及染色体 11q13.1 的染色体碎裂引起的。C11ORF95-RELA 融合蛋白自发转移到细胞核以激活 NFKB 靶基因，并迅速转化神经干细胞，即室管膜瘤的起源细胞，在小鼠体内形成这些肿瘤。帕克等人（2014）得出的结论是，他们的数据确定了人类癌症中 RELA 的高度复发性遗传改变，以及 C11ORF95-RELA 融合蛋白作为幕上室管膜瘤的潜在治疗靶点。

▼ 基因型/表型相关性

癌症基因组图谱研究网络（Cancer Genome Atlas Research Network, 2015）对来自成人的 293 个低级别神经胶质瘤进行了全基因组分析，包括外显子组序列、DNA 拷贝数、DNA 甲基化、mRNA 表达、microRNA 表达和靶向蛋白表达。这些数据被整合并测试与临床结果的相关性。来自 RNA、DNA 拷贝数和 DNA 甲基化平台的突变和数据的无监督聚类揭示了 IDH 更准确捕获的 3 种稳健、非重叠、具有预后意义的低级别胶质瘤亚型的一致分类（参见 IDH1, 147700），1p/ 19q 和 TP53（ 191170） 状态比按组织学分类。具有 IDH 突变和 1p/19q 共缺失的低级别胶质瘤患者具有最有利的临床结果。他们的胶质瘤在 CIC（ 612082 ）、FUBP1（ 603444 ）、NOTCH1（ 190198 ） 和 TERT（ 187270 ） 启动子中存在突变。几乎所有具有 IDH 突变且没有 1p/19q 共缺失的低级别胶质瘤都具有 TP53 突变（94%）和 ATRX 失活（300032）（86%）。大多数没有 IDH 突变的低级别胶质瘤的基因组异常和临床行为与原发性胶质母细胞瘤中发现的异常相似。癌症基因组图谱研究网络（2015 ）得出的结论是，来自多个平台的全基因组数据的整合描绘了与 IDH、1p/19q 和 TP53 状态比与组织学类别更一致的低级别胶质瘤的 3 个分子类别。具有 IDH 突变的低级别胶质瘤有 1p/19q 共缺失或携带 TP53 突变。大多数没有 IDH 突变的低级别胶质瘤在分子和临床上与胶质母细胞瘤相似。

埃克尔-帕索等人（2015）使用 3 种改变定义了 5 个神经胶质瘤分子组：TERT 启动子突变、IDH1 和 IDH2（ 147650 ） 基因突变，以及染色体臂 1p 和 19q 的缺失（1p/19q 共缺失）。作者将 1,087 个胶质瘤的每个标记物评分为阴性或阳性，并比较了 5 个主要分子组之间的获得性改变和患者特征。Eckel-Passow 等人使用 11,590 个控件（2015）评估了这些组与已知的神经胶质瘤种系变体之间的关联。在 615 例 II 或 III 级胶质瘤中，29% 有所有 3 种改变（即三阳性），5% 有 TERT 和 IDH 突变，45% 仅有 IDH 突变，7% 为三阴性，10% 仅有叔突变；5% 有其他组合。在 472 例 IV 级胶质瘤中，少于 1% 为三阳性，2% 有 TERT 和 IDH 突变，7% 仅有 IDH 突变，17% 为三阴性，74% 仅有 TERT 突变。仅有 IDH 突变的胶质瘤患者的平均诊断年龄最低（37 岁），而仅有 TERT 突变的胶质瘤患者的平均诊断年龄最高（59 岁）。在 II 级和 III 级胶质瘤患者中，只有 TERT 突变的患者存活率最低，50% 的存活率不到 2 年。最高的存活率是在 181 名具有三阳性突变的患者中，超过 70% 的患者在 10 年后仍然存活。在 31 名同时具有 TERT 和 IDH 突变的患者中，60% 的患者在 10 年后仍然存活。在只有 IDH1 突变的人中，50% 的人在 9 到 10 年后仍然活着。在三阴性患者中，50% 的生存率似乎在 4 至 6 年之间，在 6 年时小幅下降至约 45%；6年后，生存是持久的。这些组在发病年龄、总生存期以及与种系变异的关联方面存在差异，这意味着神经胶质瘤具有不同的发病机制。60% 的人在 10 年后仍然活着。在只有 IDH1 突变的人中，50% 的人在 9 到 10 年后仍然活着。在三阴性患者中，50% 的生存率似乎在 4 至 6 年之间，在 6 年时小幅下降至约 45%；6年后，生存是持久的。这些组在发病年龄、总生存期以及与种系变异的关联方面存在差异，这意味着神经胶质瘤具有不同的发病机制。60% 的人在 10 年后仍然活着。在只有 IDH1 突变的人中，50% 的人在 9 到 10 年后仍然活着。在三阴性患者中，50% 的生存率似乎在 4 至 6 年之间，在 6 年时小幅下降至约 45%；6年后，生存是持久的。这些组在发病年龄、总生存期以及与种系变异的关联方面存在差异，这意味着神经胶质瘤具有不同的发病机制。

▼ 其他特点

卡特龙等人（2002）检测了 BAX（ 600040） 在 55 名多形性胶质母细胞瘤患者中。作者确定了一种新形式的 BAX，称为 BAX-psi，24% 的患者存在这种形式。BAX-psi 是 BAX 的 N 端截短形式，由 BAX 基因的外显子 1 部分缺失引起。BAX-psi 和野生型 BAX-α 由不同的 mRNA 编码，这两种mRNA都存在于正常组织中。胶质瘤表达 BAX-α 或 BAX-psi 蛋白，这是相应 mRNA 的排他性转录的明显结果。BAX-psi 蛋白优先定位于线粒体，是比 BAX-α 更强大的细胞凋亡诱导剂。BAX-psi 肿瘤在瑞士裸鼠中表现出较慢的增殖，并且该特征可以通过 BCL2（ 151430 ） 的共表达来规避。） 转基因，BAX 的功能性拮抗剂。BAX-psi 的表达与患者的较长生存期相关（BAX-α 患者为 18 个月对 10 个月）。作者假设 BAX 的 psi 变体有益地参与肿瘤进展。

埃斯特勒等人（2000）通过甲基化特异性 PCR 分析分析了肿瘤 DNA 中的 MGMT 启动子（ 156569 ），以确定 MGMT 启动子的甲基化是否与胶质瘤对烷化剂的反应有关。MGMT 启动子在来自 47 名患者中的 19 名（40%） 的神经胶质瘤中被甲基化。这一发现与肿瘤消退和延长总生存期和无病生存期有关。与年龄、分期、肿瘤分级或体能状态相比，它是一个孤立且更强的预后因素。作者得出结论，胶质瘤中 MGMT 启动子的甲基化是肿瘤对烷化剂反应性的有用预测因子。

在对新诊断的胶质母细胞瘤联合放疗和替莫唑胺的评估中，Hegi 等人（2004）发现肿瘤中 MGMT 启动子的甲基化与更长的生存期有关。斯图普等人（2005 年）表明，在新诊断的胶质母细胞瘤的放射治疗中添加替莫唑胺可带来具有临床意义和统计学意义的生存益处，并且额外的毒性最小。黑吉等人（2005）研究了新诊断的胶质母细胞瘤中 MGMT 启动子的甲基化，发现胶质母细胞瘤中具有甲基化 MGMT 启动子的患者受益于替莫唑胺，而没有甲基化 MGMT 启动子的患者则没有这种益处。

表皮生长因子受体（EGFR；131550）经常在胶质母细胞瘤中扩增、过表达或突变，但只有 10% 至 20% 的患者对 EGFR 激酶抑制剂有反应。在旨在证明反应的分子决定因素的研究中，Mellinghoff 等人（2005 年）回顾了 49 名接受 EGFR 激酶抑制剂治疗的复发性恶性胶质瘤患者的研究结果。9 名患者的肿瘤缩小至少 25%。26 名患者的治疗前组织可用于分子分析，其中 7 人有反应，其中 19 人在治疗期间快速进展。EGFR 或 Her2/neu 无突变（ 164870） 在肿瘤中检测到激酶结构域。胶质母细胞瘤经常表达 EGFRvIII，一种 EGFR 的组成型活性基因组缺失变体（Aldape 等人，2004；Frederick 等人，2000）。梅林霍夫等人（2005）发现 EGFRvIII 和 PTEN（ 601728 ） 的共表达与对 EGFR 激酶抑制剂的临床反应显着相关。此外，他们发现在体外，EGFRvIII 和 PTEN 的共表达使胶质母细胞瘤细胞对激酶抑制剂厄洛替尼敏感。

穆勒等人（2012）提出，当附带缺失的基因是功能冗余基因家族的成员时，癌症缺失中的乘客基因的纯合缺失可以暴露癌症特异性治疗漏洞。胶质母细胞瘤中 1p36 基因座中的糖酵解基因 enolase-1（ENO1; 172430 ） 缺失，ENO2（ 131360 ） 的表达可耐受。穆勒等人（2012）表明短发夹 RNA 介导的 ENO2 沉默选择性地抑制 ENO1 缺失的 GBM 细胞的生长、存活和致瘤潜力，并且相对于 ENO1 完整的 GBM 细胞或正常的星形胶质细胞。穆勒等人（2012）建议附带脆弱性原则应适用于其他编码功能冗余基本活动的乘客删除基因，并为包含此类基因组事件的癌症提供有效的治疗策略。

▼ 动物模型

荷兰等人（2000）以组织特异性方式将编码激活形式的 Ras（ 190070 ） 和 Akt（ 164730 ） 的基因转移到小鼠的星形胶质细胞和神经祖细胞。他们发现，尽管单独激活的 Ras 和 Akt 都不足以诱导多形性胶质母细胞瘤的形成，但激活的 Ras 和 Akt 的组合诱导了具有人类 GBM 组织学特征的高级别胶质瘤。这些肿瘤似乎是在基因转移到神经祖细胞后出现的，而不是在转移到分化的星形胶质细胞后出现的。在许多人类 GBM 中发现 RAS 活性增加，Holland 等人（2000）证明在大多数这些肿瘤中 AKT 活性增加，这意味着这两种途径的联合激活准确地模拟了这种疾病的生物学。

古特曼等人（2002）生成了一种转基因小鼠模型，该模型将激活的 Ras 分子靶向星形胶质细胞，在 3 到 4 个月内导致高级别星形细胞瘤发展。他们使用高密度寡核苷酸阵列对培养的野生型小鼠星形胶质细胞、非肿瘤性转基因星形胶质细胞和肿瘤性星形胶质细胞进行基因表达谱分析。作者确定了不同基因组的变化，包括与细胞粘附和细胞骨架介导的过程、星形胶质细胞特异性基因、生长调节相关的变化，特别是 GAP43（ 162060 ） 的表达降低，表明它调节星形胶质细胞的生长.

赖利等人（2000）研究了星形细胞瘤（NPcis） 突变小鼠模型，其中 Nf1（ 613113 ） 和 Trp53（ 191170 ） 基因都发生了突变，并且在 11 号染色体上紧密相连，以至于它们在遗传杂交中作为单一突变遗传。C57BL/6J（B6） 近交系背景上的小鼠自发地发展为星形细胞瘤，发展为胶质母细胞瘤。赖利等人（2004）提供的数据表明，129S4/SvJae 背景上 2 个基因的小鼠突变体对发展中的星形细胞瘤具有高度抗性。通过对 F1 后代的分析，他们证明星形细胞瘤的易感性与小鼠 11 号染色体有关，而导致易感性差异的修饰基因与 Nf1 和 Trp53 密切相关。此外，这种星形细胞瘤易感性的修饰物本身就是表观遗传修饰的。这些数据表明，表观遗传效应对癌症是否在突变ras信号和突变p53的背景下发展具有强烈影响。赖利等人（2004）提出，这种星形细胞瘤小鼠模型可用于识别具有复杂遗传模式的修饰表型，这些遗传模式在人类中是无法识别的。

郑等人（2008）表明伴随的中枢神经系统（CNS） 特异性缺失 p53 和 Pten（ 601728） 在小鼠 CNS 中产生具有显着临床、病理学和分子相似性的显着急性发作高级别恶性胶质瘤表型，与人类原发性胶质母细胞瘤相似。这一遗传观察提示了人类原发性胶质母细胞瘤中的 TP53 和 PTEN 突变分析，证明了意外频繁的 TP53 失活突变以及预期的 PTEN 突变。整合转录组学分析、计算机启动子分析和小鼠神经干细胞的功能研究证实，p53 和 Pten 的双重而非单一失活促进了具有高更新潜力的未分化状态，并推动了 Myc 蛋白水平及其相关特征的增加。功能研究证实，Myc 活性增加是 p53 和 Pten（p53-/-Pten-/-） 以及源自该模型的肿瘤神经球的神经干细胞的分化受损和增强更新双重无效的有效因素。Myc 还有助于维持 p53-/-Pten-/- 肿瘤神经球的强大致瘤潜力。这些小鼠模型研究，连同在人原发性胶质母细胞瘤中的证实性转录组学/启动子研究，验证了常见的肿瘤抑制突变谱在人原发性胶质母细胞瘤中的致病作用，并将 Myc 确立为 p53 和 Pten 在调节正常和恶性干/祖细胞分化、自我更新和致瘤潜能。