青光眼 1，开角，E

有证据表明这种称为 GLC1E 的成人发病原发性开角型青光眼（POAG） 是由染色体 10p13 上OPTN 基因（ 602432 ） 的杂合突变引起的。

▼ 说明

Quigley（1993）回顾了成人发病的原发性开角型青光眼，它结合了视盘（视神经乳头）的特殊异常外观和视觉敏感性的缓慢进行性丧失。许多青光眼患者的眼压高于正常范围，尽管这不能被视为疾病定义的一部分，因为有些患者的眼压正常。视盘的变化，无论是遗传的还是后天的，都会导致这种疾病的发展，从而导致神经纤维层萎缩增加导致视力丧失。奎格利等人（1994）指出 POAG 应作为一种多因素疾病进行审查。

原发性开角型青光眼的遗传异质性

其他形式的原发性开角型青光眼包括 GLC1A（ 137750 ），由染色体 1q24 上的 MYOC 基因（ 601652 ） 突变引起；染色体2cen-q13上的GLC1B（ 606689 ）；染色体3q21-q24上的GLC1C（601682 ）；GLC1D（ 602429 ） 在染色体 8q23 上；GLC1F（603383），由染色体7q36上的ASB10基因突变引起；GLC1G（ 609887 ），由染色体 5q22 上的 WDR36 基因（ 609669 ） 突变引起；GLC1H（ 611276 ） 在染色体 2p16-p15 上；GLC1I（ 609745 ） 在染色体 15q11-q13 上；GLC1J（ 608695 ） 在染色体 9q22 上；GLC1K（ 608696） 在染色体 20p12 上；染色体 3p22-p21 上的GLC1L（见137750 ）；GLC1M（ 610535 ） 在染色体 5q22 上；染色体 15q22-q24 上的GLC1N（ 611274 ）；GLC1O（ 613100 ），由染色体 19q13 上的 NTF4 基因（ 162662 ） 突变引起；GLC1P（ 177700 ），由染色体 12q24 上约 300-kb 的重复引起，很可能涉及 TBK1 基因（ 604834 ）。

由染色体 9q34 上的 LMX1B 基因（ 602575 ）突变引起的指甲-髌骨综合征（NPS; 161200 ）具有开角型青光眼作为多效性特征。

其他形式的青光眼

有关先天性青光眼遗传异质性的一般描述和讨论，请参阅 GLC3A（ 231300 ）。

有关正常眼压青光眼（NTG） 或正常眼压青光眼（NPG）（POAG 的一种亚型）的讨论，请参见606657。

有关原发性闭角型青光眼的讨论，请参见618880。

▼ 临床特征

塔尼托等人（2004）描述了使用氦氖激光作为光源的指趾化激光裂隙灯在检测青光眼患者后极视网膜厚度减少中的应用。在早期和中期 POAG 中发现后极视网膜厚度减少。中央凹周围视网膜厚度的减少与视野丧失相关。

在北京眼科研究中对 4,319 名受试者进行的一项研究中，这些受试者分为几个近视亚组，Xu 等人（2007 年）发现，近视屈光不正超过 -6 屈光度的显着至高度近视与青光眼性视神经病变的高患病率有关。

▼ 生化特征

Armaly（1966）使用地塞米松的局部应用得出结论，根据眼压的反应，受试者可分为 3 类——高、中和低。他将这 3 种表型解释为对应于 2 等位基因系统的 3 种基因型。

Southren 等人（1985）提供了原发性开角型青光眼皮质醇代谢改变的证据。发现了 2 种酶的变化：皮质醇 δ-4-还原酶增加了 100 倍以上，3-氧化还原酶活性降低了 4 倍或更多。前一种活性的增加似乎是酶合成增加的结果。在正常哺乳动物组织中，皮质醇通过 δ-4-还原酶代谢为二氢皮质醇，然后通过 3-氧化还原酶代谢为四氢皮质醇，而二氢皮质醇没有显着积累。在 POAG 的情况下，在前房角处的人小梁网（TM） 中积累的中间体 5-β-二氢皮质醇增强了糖皮质激素在提高兔眼压方面的作用。

杨等人（2001）分析了 T 细胞亚群和细胞因子 IL2（ 147680 ） 和可溶性 IL2 受体（参见例如147730） 在正常压力性青光眼和原发性开角型青光眼患者的外周血中，并将它们与年龄匹配的对照组中的值进行比较。他们发现 NPG 患者中 CD8+/HLA-DR+ 淋巴细胞的频率增加，而 NPG 和 POAG 患者中 CD3+/CD8+ 淋巴细胞的频率增加。CD5+ 淋巴细胞仅在 POAG 患者中较高。NPG 和 POAG 患者中可溶性 IL2R 的平均浓度高于对照组，尽管患者和对照组的 IL2 浓度相似。此外，在 NPG 和 POAG 患者中，T 淋巴细胞对非特异性试剂植物血凝素的反应性显着降低。作者得出结论，免疫系统可能在一些患者的青光眼性视神经病变的发生或进展中起重要作用。

尽管 POAG 传统上与高眼压（IOP） 相关，但青光眼被认为是一种多因素疾病。费雷拉等人（2004）测量了 24 名 POAG 患者和 24 名对照者房水中的总反应性抗氧化潜能（TRAP） 和抗氧化酶的活性。作者发现超氧化物歧化酶（SOD; 147450 ） 活性、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX; 138320 ） 活性和 TRAP 可能是青光眼患者房水中有用的氧化应激标志物。

Gherghel 等人（2005）发现新诊断的 POAG 患者表现出低水平的循环谷胱甘肽，表明抗氧化防御系统普遍受损。

转化生长因子 β-2（TGFB2; 190220 ） 在 POAG 患者的房水中以升高的水平存在。研究表明，TGFB2 影响培养的小梁网细胞。戈坦卡等人（2004）发现 TGFB2 在灌注到培养的人类眼前节时会减少流出设施。此外，TGFB2 以与观察到的流出设施减少一致的方式影响小梁网的细胞外基质（ECM）。尽管这些灌注眼中累积的纤维状物质的分布与 POAG 中的不同，但这种差异可能是由于与活眼相比，培养的眼前节中小梁网细胞的生物力学环境发生了变化。总体而言，结果支持了这样的假设，即房水中 TGFB2 水平升高在 POAG 中高眼压的发病机制中起作用。

弗兰卡等人（2015）回顾了 ECM 在小梁网中的发展和功能以及 ECM 和 TGFB2 基因在青光眼中的参与。

薛等人（2007）发现来自青光眼供体的人类小梁网的钙化标记碱性磷酸酶（ALP） 活性水平显着高于其匹配的正常眼睛对应物。与青光眼相关的地塞米松（Dex） 和 TGFB2 显着诱导了 2 个小梁网原代细胞系中 ALP 活性的上调。通过 siRNA沉默钙化基质 Gla（MGP; 154870 ） 的抑制剂导致 ALP 活性增加了 197%。薛等人（2007）得出结论，青光眼小梁网中钙化标志物 ALP 的活性增加可能表明疾病发展过程中的潜在矿化过程。以活性 MGP 的存在为代表的钙化机制的抑制似乎在青光眼组织中受到损害。

沃丁格等人（2007 年）研究了改变骨形态发生蛋白信号对 POAG 眼压的影响。他们发现人类小梁网合成和分泌 BMP4（ 112262 ） 并表达 BMP 受体亚型 BMPR1（见 601299 ）和 BMPR2（ 600799 ）。TM 细胞通过磷酸化 SMAD 信号蛋白对外源 BMP4 作出反应（见601595）。用 TGFB2 处理的培养的人 TM 细胞显着增加了纤连蛋白（FN；135600 ） 水平，并且 BMP4 阻断了这种 FN 诱导。BMP 拮抗剂 Gremlin（GREM1; 603054 ） 的 mRNA 和蛋白质水平显着升高） 在青光眼 TM 细胞中。此外，Gremlin 存在于人类房水中。Gremlin 阻断了 BMP4 对 TGFB2 诱导 FN 的负面影响。将重组 Gremlin 添加到体外灌注培养的人眼眼前节的培养基中导致眼压升高的青光眼表型。沃丁格等人（2007）得出结论，这些结果与假设一致，即在 POAG 中，TM 细胞的 Gremlin 表达升高抑制了 TGFB2 的 BMP4 拮抗作用，并导致细胞外基质沉积增加和 IOP 升高。

王等人（2006）评估了内皮素 B 受体（EDNRB; 131244 ） 在人类青光眼视神经中的表达以及 EDNRB 和星形胶质细胞之间的空间关系。与年龄匹配的对照组相比，人类青光眼视神经中 EDNRB 免疫反应阳性的频率显着更高（9/16 vs 1/10）。EDNRB 与星形胶质细胞过程共定位，并且在青光眼眼中数量较多。王等人（2006 年）得出结论，患病视神经中 EDNRB 免疫反应性增加及其与星形胶质细胞的关联表明神经胶质内皮素系统可能参与神经元变性的病理机制。

波拉克等人（2007）研究了12 名 POAG 患者和年龄匹配的对照患者的眼部血流对全身一氧化氮合酶（NOS；参见163731 ） 抑制的反应。与对照组相比，POAG 患者在视神经乳头和脉络膜中表现出异常的血流反应，尽管全身血压有相当的增加。波拉克等人（2007）提出，NO 系统可能是青光眼治疗干预的一个有吸引力的目标。

巴勒等人（2008）研究了 2 种前列腺素类似物，拉坦前列素游离酸和前列腺素 E1（PGE1），对培养的人类眼前节流出设施的影响。他们研究了培养的眼前节以消除葡萄膜巩膜通路并能够直接评估小梁流出。组织学变化表明前列腺素具有直接的小梁网效应。

▼ 遗传

Armaly 等人对有和没有青光眼病例的家庭进行了研究（1968 年）得出的结论是眼压和流出设施是多因素决定的，开角型青光眼也可能是多因素的。施瓦茨等人（1972）在一项关于皮质类固醇对眼压影响的双胞胎研究中发现了低一致性，并得出结论认为遗传是多因素的。

成人发病的原发性开角型青光眼通常在 50 岁以后发病，并且可能作为一种复杂性状遗传，没有明显的分离模式。

克莱因等人（2004）调查了原发性开角型青光眼风险指标的家族聚集性和遗传性。眼压的遗传力估计值为 0.36，视杯直径为 0.55，视盘直径为 0.57，杯盘比为 0.48。视盘参数的相关性与不同程度的相对对中的基因共享量相一致。作者得出结论，开角型青光眼的风险指标在家庭中高度相关，并且这些模式与这些因素的遗传决定因素的假设一致。

休伊特等人（2007 年）在基于人群的双胞胎样本中进行了一项两阶段研究，以确定可见视神经乳头结构的主要可遗传成分，这些成分可能与青光眼等常见致盲疾病的病因有关。他们的结果表明，视盘和视杯的形状和大小更容易遗传，应该比血管特征更优先量化。

▼ 种群遗传学

库勒汉等人（1980）发现，与性别和年龄相匹配的白人相比，参与青光眼筛查项目的黑人平均眼压更高，椎间盘病变更频繁，新发现的青光眼病例也更多。在 3 年期间，黑人占宾夕法尼亚州 10 个县因慢性开角型青光眼住院的 23%，而不是预期的 6.3%。在因开角型青光眼住院的患者中，黑人比白人年轻。

▼ 测绘

萨法拉齐等人（1998）在一个典型的正常眼压性青光眼（ 606657 ）的英国大家庭的 10p15-p14 区域中发现了一个基因座，命名为 GLC1E 。在该谱系中进行基因分型的 42 名减数分裂中，39 名受试者（16 名受影响）继承了与其先前临床指定相符的单倍型，而其余 3 名被归类为未知。尽管使用 D10S1216 在 0.00 的重组分数下获得了 10 的最大 lod 分数，但其他 21 个标记提供了在 3.77 和 9.70 之间变化的显着值。当仅分析该家族的受影响减数分裂时，lod 分数仍然具有统计学意义，范围从 3.16（D10S527） 到 3.57（D10S506）。发现 OPTN 基因的突变是导致与 10p 染色体相关的 POAG 的原因。Rezaie 等人，2002 年）。

Nemesure 等人（2003）指出，通过主要在白种人家庭中进行的遗传连锁研究，已经确定了 6 个导致 POAG 易感性的命名位点。他们在西印度群岛巴巴多斯的非洲裔人群中评估了 POAG 的遗传成分，并发现了 POAG 基因座位于染色体 2q 和 10p 上的证据。

基因组扫描作图

威格斯等人（2000）使用包含 113 个受影响同胞对的初始谱系集和包含 69 个受影响同胞对的第二个谱系集进行了两阶段基因组扫描。在组合数据分析中，5 个区域（2、14、17p、17q 和 19）在微卫星标记和 POAG 之间产生了大于 2.0 的多点 lod 分数。使用 ASPEX 的多点分析也显示了对 2、14、17p、17q 和 19 号染色体的显着结果。

待确认的关联

伯顿等人（2011）对 590 名晚期 POAG 患者进行了全基因组关联研究，在另外 334 名晚期 OAG 患者、465 名轻度 POAG 患者和来自另一个青光眼队列的 93 例患者中进行了复制。他们发现与位于染色体 1q24.1 上 TMCO1 基因（ 614123 ）下游约 6.5 kb的 SNP（ rs4656461 ） 相关（组合 p = 6.00 x 10（-14）；优势比，1.51），以及与 SNP（ rs4977756 ） 在染色体 9p21 上的 CDKN2BAS 基因（ 613149 ） 中（组合 p = 1.35 x 10（-14）；优势比，1.39）。伯顿等人（2011）还证明了人类眼组织中两个基因座的基因在视网膜上的表达。

排除研究

在美国的 18 个 POAG 家庭中，Allingham 等人（1998）排除了 2cen-q13 作为引起 POAG 的突变位点。

▼ 诊断

开角型青光眼约占美国白人失明的 3% 和美国黑人失明的 7.9%（Quigley 和 Vitale，1997 年）。该疾病通过 3 项临床检查来诊断，以揭示特征性青光眼性视神经损伤、特征性视野丧失和眼压升高。正常或低眼压青光眼（ 606657 ） 是一种开角型青光眼，其中存在典型的视神经乳头青光眼杯突和视野丧失，但记录的眼压始终在小于 22 的统计正常范围内毫米汞柱。这种形式可能占原发性开角型青光眼的大约五分之一，尽管单次筛查测试可能会在超过一半的病例中记录正常眼压性青光眼。

▼ 分子遗传学

雷扎伊等人（2002）发现成人发病 POAG 患者的 OPTN 基因（ 602432.0001 - 602432.0005 ） 发生突变。他们发现 OPTN 突变占遗传性 POAG 患者的 17%，包括眼压正常的个体。

查拉萨尼等人（2007）探索了 optineurin 及其突变体的功能特征。E50K 突变（ 602432.0001 ） 获得了在视网膜神经节细胞中选择性诱导细胞死亡的能力。这种细胞死亡是由氧化应激介导的。查拉萨尼等人（2007）得出结论，这些发现提高了使用抗氧化剂来延迟或控制某些形式的青光眼的可能性。

排除研究

Nemesure 等人（2003 年）没有发现肌纤蛋白（MYOC；601652）或 optineurin 作为已知 POAG 发病率相对较高的非洲裔加勒比人群的致病基因的支持。

梁等人（2000）在 110 名中国原发性开角型青光眼患者中未发现 TISR/oculomedin 编码序列或近端启动子突变异常。

▼ 动物模型

开角型青光眼的特征是视网膜神经节细胞（RGC） 缺失、视盘杯突和视野缺损。在实验性灵长类动物模型中，眼内压（IOP） 升高是对视神经和 RGC 产生青光眼和青光眼样损伤的主要已知风险因素。哈沃思等人（1999）对 10 只恒河猴的每只眼睛的小梁网进行了氩激光治疗，以产生成功的实验性青光眼。随之而来的是眼压升高，随后是神经节细胞丢失和视野缺损。然而，其他因素可能与 IOP 相互作用以调节其对视神经的影响。视神经乳头中的血流障碍可能是这样一个因素。乔汉等人（2004）描述了对大鼠视神经进行慢性内皮素-1（ET1; 131240 ） 给药的模型，并评估了其对 RGC 和轴突存活的影响。ET1 导致视神经血流平均减少 68%。这导致 RGC 及其轴突的时间依赖性损失，而视盘形貌没有明显变化。

约翰逊等人（2007）研究了单侧持续眼压升高的青光眼大鼠模型中视神经乳头（ONH） 的全局基因表达变化。微阵列分析确定了超过 2,000 个显着调控的基因。对于这些基因中的 225 个，变化大于 2 倍。受影响最显着的基因类别是细胞增殖、免疫反应、溶酶体、细胞骨架、细胞外基质和核糖体。ONH 细胞数量增加 2.7 倍证实了青光眼模型细胞增殖。通过定量 PCR，骨膜素（ 608777 ）、胶原蛋白 VI（见120220 ） 和 TGFB1（ 190180 ） 水平的增加与眼压引起的损伤程度呈线性相关。用于细胞周期蛋白 D1（ 168461）、fibulin-2（ 135820 ）、tenascin C（ 187380 ）、TIMP1（ 305370 ） 和 aquaporin-4（ 600308 ），相关性显着非线性，显示出与局灶性损伤相关的最大变化。

博拉斯等人（2015）证明，通过在长表达重组病毒中传递突变的显性失活 RhoA 基因（scAAV2.dnRhoA） 来抑制小梁网 RhoA（ 165390 ） 通路，可降低大鼠夜间眼压升高。通过目测，感染scAAV2.dnRhoA的人小梁网细胞显示应力纤维形成减少。将 scAAV2.dnRhoA 单剂量注射到大鼠眼睛中可防止夜间周期中眼压升高至少 4 周。

▼ 历史

Sarfarazi（1997）回顾了有关青光眼分子遗传学的进展。在他们审查时，已经确定了原发性先天性青光眼的2 个基因位点 GLC3A（ 231300 ） 和 GLC3B（ 600975 ），并且在前者的细胞色素 p450 CYP1B1 基因（ 601771 ） 中发现了突变。GLC1A 基因座已被鉴定为青少年发病的原发性开角型青光眼，并鉴定了 MYOC（ 601652 ） 中的突变。此外，已通过连锁研究确定了 2 个基因座 GLC1B（ 606689 ） 和 GLC1C（ 601682 ） 用于迟发性慢性开角型青光眼。